PLoS ONE: [18F] FDG PET-inden to uger efter Erlotinib Terapi kan forudsige respons i ikke-småcellet lungekræft Patienter

Abstrakt

Formål

Formålet med denne prospektive undersøgelse var at vurdere, om [

18F] FDG-PET /CT, udført inden for to uger efter erlotinib terapi kan forudsige tumor respons defineret ved RECIST 1.1 kriterierne efter 8 ugers behandling af patienter med inoperabel (stadie IIIA til IV) ikke-småcellet lungekræft patienter.

patienter og metoder

Tre [

18F ] FDG-PET /CT-scanninger blev erhvervet i 12 patienter før (5 ± 4 dage) og efter 9 ± 3 dage (tidlig PET) og 60 ± 6 dage (sent PET) af erlotinib behandling. Konventionel evaluering, herunder mindst brystet CT (baseline versus efter 8 ugers behandling), blev udført i henhold til RECIST 1.1 kriterier. Ændring i [

18F] FDG-optagelse blev sammenlignet med konventionel respons, progressionsfri overlevelse (PFS), og samlet overlevelse (OS).

Resultater

Ved at bruge ROC analyse Areal under kurven for forudsigelse af metabolisk ikke-progressiv sygdom (MNP) ved begyndelsen PET var 0,86 (95% CI, 0,62 til 1,1; P = 0,04) ved en afskæringsværdi på 21,6% reduktion i maksimal Standardiseret Optagelse pris (SUVmax) . Denne korrekt klassificeret 11/12 patienter (7 med ægte progressiv sygdom, 4 med ægte ikke-progressiv sygdom, en med falsk progressiv sygdom). Ikke-progressiv sygdom efter 8 ugers behandling i henhold til RECIST 1.1 kriterier var signifikant hyppigere hos patienter klassificeret MNP (P = 0,01, Fishers eksakte test). MNP patienter viste forlænget PFS (HR = 0,27; 95% CI, 0,04-0,59; P 0,01) og OS (HR = 0,34; 95% CI, 0,06-0,84; P = 0,03). Sent PET analyse forudsat overensstemmende resultater.

Konklusion

morfologiske respons, kan PFS og OS overlevelse i ikke-små patienter celle lungekræft forudsiges ved [

18F] FDG-PET /CT scan inden for 2 uger efter start erlotinib terapi

Henvisning:. Hachemi M, Couturier O, Vervueren L, Fosse P, Lacœuille F, Urban T, et al. (2014) [

18F] FDG PET-inden to uger efter Erlotinib Terapi kan forudsige respons i ikke-småcellet lungekræft Patienter. PLoS ONE 9 (2): e87629. doi: 10,1371 /journal.pone.0087629

Redaktør: Pankaj K. Singh, University of Nebraska Medical Center, USA

Modtaget: September 29, 2013; Accepteret: December 26, 2013; Publiceret: 5 feb 2014

Copyright: © 2014 Hachemi et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Lungekræft er den hyppigste årsag til kræft-relaterede død i både [1] Europa og USA. [2] de mest almindelige former for lungekræft er ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) histologiske undertyper. Systemisk kemoterapi har bidraget til en betydelig forbedring i NSCLC terapi, men fremskridt synes at være stagnerende. [3], [4] I det seneste årti, et bedre kendskab til cellulære veje har muliggjort udviklingen af ​​nye behandlingsformer baseret på NSCLC-kørsel genetiske abnormiteter. Målrettede behandlinger er blevet udviklet til at blokere patologiske cellulære veje, der er involveret i cancer celleoverlevelse, proliferation og metastase. Epidermal vækstfaktor receptor (EGFR) overudtrykkes i NSCLC [5] og er blevet grundigt undersøgt som et potentielt terapeutisk mål. To EGF receptor blokkere, gefitinib og erlotinib, har vist sig at være effektiv i forreste linje behandling af patienter med inoperabel NSCLC huser EGFR-aktiverende mutationer. [6], [7] Erlotinib er også godkendt efter svigt af tidligere kemoterapi og vedligeholdelse terapi. [8], [9]

i klinisk praksis er evaluering af tumorrespons baseret på ændringer i tumorstørrelse, i henhold til kriterier foreslået af WHO [10] eller RECIST kriterier. [11] [12] Denne morfologiske vurdering kan føre til underestimering af effekten af ​​cytostatiske terapeutiske midler, såsom erlotinib der stabiliserer sygdommen hos ikke-muterede patienter, hvorimod konventionelle cytotoksiske lægemidler inducerer krympning af tumor dimensioner i tilfælde af tumorrespons. NSCLC tumorstørrelse evaluering kan også være vanskelig på grund atelektase af normalt lungevæv. De største begrænsninger for morfologiske billeddiagnostiske metoder er deres manglende evne til at vurdere respons på behandling på et tidligt tidspunkt, og deres manglende evne til at identificere kræft i restudfyldningers efter behandling.

Hos patienter med NSCLC, [

18F] FDG- PET er blevet anerkendt som en passende iscenesættelse værktøjet [13], [14] og flere undersøgelser tyder også på, at den standardiserede optagelse værdi (SUV) har en prognostisk værdi i NSCLC. [15], [16] værdien af ​​SUV til vurdering af tumor respons på målrettet terapi undersøges i øjeblikket. Vi har designet en forundersøgelse for at vurdere tumor respons i NSCLC patienter er berettiget til erlotinib terapi. Formålet med denne prospektive undersøgelse var at bestemme, om [

18F] FDG-PET /CT, udført adskillige dage efter start erlotinib terapi, kunne forudsige tumor respons defineret ved RECIST 1.1 kriterierne og [

18F] FDG-PET /CT efter 8 ugers behandling.

Materialer og metoder

patienter

tolv på hinanden følgende egnede patienter med stadie IIIA til IV NSCLC (7 adenocarcinomer, 3 store celle carcinomer, 2 pladecellekræft celle karcinomer), hos hvem erlotinib behandling var angivet, blev undersøgt ved Angers Universitetshospital, Frankrig. Screening for EGF-receptor-mutationer blev udført (patientkarakteristika er vist i tabel 1). Kriterier var: histologisk eller cytologisk bevist NSCLC; inoperabel stadium III /IV sygdom eller tilbagevendende sygdom efter operationen; alder over 18 år; målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1 kriterier; Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status mellem 0 til 2; tilstrækkelig knoglemarvsfunktion, leverfunktion og nyrefunktion. Patienterne blev ikke medtaget, hvis de havde tidligere lungesygdomme såsom interstitiel pneumonitis eller lungefibrose identificeret ved brystet computertomografi (CT) scanning eller diabetes mellitus, der kunne artefakt PET billeddannelse. Den forventede levealder var forudsagt til at være længere end 12 uger. Erlotinib blev indgivet oralt i en dosis på 150 mg /dag på tom mave indtil klinisk sygdomsprogression, uacceptabel toksicitet eller patient afslag. Den medicinske etiske udvalg af CHU Angers godkendte forsøgsprotokollen. Alle patienter gav informeret skriftligt samtykke før inklusion i henhold til lokale medicinske komité bestemmelser og i overensstemmelse med de retningslinjer, som World Medical Association Helsinki Deklarationen.

arbejdsplanen (studiedesign)

[

18F] FDG PET /CT scanning

Tre [

18F] FDG PET /CT-scanninger blev planlagt:. PET1 før behandlingen påbegyndes, PET2 inden for 2 uger efter behandlingen påbegyndes og en tredje [

18F] FDG PET /CT-scanning (PET3) 8 uger efter start erlotinib behandling.

PET /CT-undersøgelser blev opnået i 2D-tilstand fra toppunktet til midten af ​​lårene (5 minutter af emission scanning pr seng position med et gennemsnit på 7 seng positioner på 15 cm intervaller) (Discovery-ST, GE Healthcare, Frankrig). Patienterne blev instrueret i at faste i mindst 6 timer før scanning.

ubeskyttede CT-scanning blev udført fra kraniet basen til den øverste lår. CT parametre var 120 kVp, 100 mAs, 0,8 sekund rotation, 3,27 mm skive collimation, og Pitch 1.5.

CT-data blev anvendt til dæmpning korrektion, og PET-billeder blev rekonstrueret af klinisk standard 2D-iterativ algoritme (bestilt delmængde forventning maksimering med 4 gentagelser og 16 delmængder; zoome 100%; billede matrix størrelse:. 128 × 128, og Gauss post-udjævning af 5 mm i fuld bredde ved halv maksimum)

Ingen korrektioner for delvis volumen effekt blev muskelmassen eller blodsukkerniveauet anvendt.

Konventionel evaluering.

Konventionel iscenesættelse og opfølgning blev udført i henhold til standarder for pleje. [11], [12] Konventionel evaluering omfattet mindst klinisk undersøgelse plus CT-scanning udført før (CT1, 7 ± 6 dage) og 8 uger efter (CT2, 58 ± 8 dage) startende erlotinib terapi. Ingen af ​​patienterne gennemgik yderligere CT-scanning i løbet af de 2 uger efter start erlotinib behandling.

Bryst, mave og bækken CT-scanninger (Brillance 64 PHILIPS Medical System®, Frankrig) blev erhvervet fra lungerne apex til skambensforbindelsen efter en intravenøs emboli af 130 ml af jodholdigt kontrastmiddel (Xenetix350

®). Tandhjulsgear scanningsparametre var 130 kVp, 120 mAs, 1 sekund rotation, 4 mm skive collimation, 8 mm /s seng hastighed og 3 mm dækbredde.

Billedanalyse og respons evaluering

CT-data blev fortolket af to erfarne læger specialister i thorax onkologi blindet for PET /CT-resultater i overensstemmelse med respons evalueringskriterier i solide tumorer (RECIST 1,1 kriterier [12]) ved sammenligning af baseline CT-scanning (CT1) og sidste CT-scanning (CT2). Terapeutisk respons evaluering blev defineret som: 1) komplet respons (CR: forsvinden af ​​alle target-læsioner); 2) partielt respons (PR: mindst 30% fald i summen af ​​den længste diameter af fem target-læsioner); 3) progressiv sygdom (PD: mindst en stigning i summen af ​​den længste diameter af fem target læsioner 20%); og 4) stabil sygdom (SD: hverken tilstrækkelig krympning at kvalificere sig til PR eller tilstrækkelig forøgelse at kvalificere sig til PD). Patienterne blev derefter klassificeret i fremadskridende sygdom (P) gruppe eller den ikke-progressiv sygdom (NP) gruppe, herunder CR, PR og SD terapeutisk respons.

[

18F] FDG PET fortolkning blev udført på en Imagys

® arbejdsstation (Keosys, Saint-Herblain, Frankrig), kvalitativt og semi-kvantitativt ved to erfarne nuklearmedicinske læger, blindede kliniske og konventionelle evalueringsresultater. Enhver fokus øget [

18F] FDG optagelse i baggrunden ikke placeret i områder med normal [

18F] FDG optagelse og /eller [

18F] FDG udskillelse blev anset for at være positive for tumor. For semi-kvantitative analyser af [

18F] FDG optagelse, 3D områder af interesse (vois) blev anbragt over alle læsioner anses for at være positiv for tumor ved hjælp Imagys

® software (Keosys, Frankrig). Den maksimale standardiserede optagelse værdi (SUVmax) blev beregnet ved hjælp af enkelt hotteste pixel inde tumoren VOI. SUV peak blev også beregnet ved hjælp af en 1,2 cm i diameter sfæriske VOI der indeholder SUVmax. Bone læsioner blev ikke taget i betragtning, da de blev anset for at være ikke-målbare læsioner.

For patienter med mere end én tumor læsion, summen af ​​SUVmax og SUVpeak blev beregnet og anvendt til evaluering af ændringer mellem PET1 og PET2. PET målinger blev udført i op til et maksimum på fem målbare mål læsioner.

Alle SUV’er blev normaliseret til den injicerede dosis og patientens legemsvægt. De procentvise ændringer i SUV mellem PET1 og PET2 blev endeligt beregnet således: Δ

SUV = (SUV

1-SUV

2) /SUV

1. Den samme protokol blev anvendt til PET1 og PET3.

Statistisk analyse

Data er udtrykt som middelværdi ± SD, undtaget for overlevelse data, der blev udtrykt som medianen. Det primære endpoint var sammenligning af ændringer i tumor [

18F] FDG optagelse på PET2 versus PET1, PET3 versus PET1 og efterfølgende CT-scanning evaluering på 8 uger efter påbegyndelse af erlotinib behandling. Friedman test blev anvendt til ikke-parametrisk sammenligning af gentagne målinger. De sekundære endepunkter var at bestemme Receiver Operating Karakteristisk (ROC) analyse for [

18F] FDG ændrer sig med hensyn til at forudsige respons på erlotinib behandling. Forholdet mellem metabolisk respons (patienter stratificeret efter medianværdien af ​​SUV variationer) og den kliniske respons blev analyseret ved Fishers eksakte test. Progressionsfri overlevelse (PFS) og samlet overlevelse (OS) blev bestemt ved standard Kaplan-Meier overlevelsesanalyse, og mellem-gruppe sammenligning blev udført ved log-rank test. PFS blev defineret som tidsperioden fra datoen for optagelse i undersøgelsen, indtil de første tegn på progression. OS blev beregnet fra datoen for tilmelding indtil død uanset årsag. Alle analyser blev udført ved anvendelse af Graphpad prisme version 4.0 b 2004 (Graphpad Software, San Diego, CA). Grænsen for signifikans blev sat til 0,05.

Resultater

Befolkning

Tolv egnede patienter med NSCLC, 6 kvinder (50%) og 6 mænd (50%) med et gennemsnitsalder på 60 ± 13 år blev inkluderet. To patienter præsenterede tumorer huser en aktiverende epidermal vækstfaktor receptor mutation (2573T G substitution (p.Leu858Arg) i exon 21 i en patient, sletning (L747_E749del) i exon 19 i den anden patient). Patient karakteristika er beskrevet i tabel 1. Den mediane erlotinib behandling var 75 dage. På grund af hurtig progression og død, kunne PET3 og CT3 ikke udføres i 2 patienter.

Tumor

18F-FDG optagelse

De tre [

18F] FDG PET /CT scanninger blev erhvervet som følger: PET1 5 ± 4 dage før behandlingen påbegyndes, PET2 9 ± 3 dage efter start terapi og PET3 60 ± 6 dage efter start erlotinib behandling. Scanning startede 68 ± 17 min (PET1), 71 ± 16 min (PET2) og 64 ± 13 min (PET3) efter [

18F] FDG injektion af 271 ± 53 MBq (PET1), 270 ± 61 MBq (PET2) og 263 ± 54 MBq (PET3). Blodglucoseniveauet var mindre end 1,5 g /l for alle PET prøver, dvs. 1,1 ± 0,1 g /L for PET1, 1,1 ± 0,2 g /l for PET 2 og 1,1 ± 0,2 g /l for PET3. Ikke-parametrisk Friedman tests viste ingen signifikant forskel mellem PET1, PET2, og PET3 for FDG optagelse tid, indsprøjtet FDG dosis eller blodsukker.

Fifty-fem læsioner blev beskrevet på PET1 før behandling og 45 læsioner var defineret som target-læsioner for PET evaluering af respons på behandling (op til fem mest hypermetaboliske læsioner per patient, betyder 3,8 læsioner /patient). Den gennemsnitlige tumor SUVmax af de mest [

18F] FDG-ivrig læsion (SUVmax) blev 10,0 ± 4,7 for PET1, og ikke varierer betydeligt over tid med et gennemsnit på 10,1 ± 6,6 for PET2 og et gennemsnit på 9,1 ± 5,6 for PET3 (P = 0,97). Den SUVpeak var 8,6 ± 4,3 for PET1, 8,1 ± 5,4 for PET2, og 7,1 ± 4,6 for PET3 og ikke varierer over tid (P = 0,60).

Der blev ikke observeret variation over tid for summerne af SUV . Den gennemsnitlige sum af tumor SUVmax af alle target læsioner var 30,1 ± 19,5 til PET1, 27,5 ± 17,7 til PET2, og 28,3 ± 22,4 for PET3 (P = 0,83). Summer af SUVpeak alle target-læsioner var 22,7 ± 14,3 til PET1, 20,6 ± 13,4 til PET2, og 22,2 ± 18,6 for PET3 (P = 0,44).

[

18F] FDG-PET respons versus konventionel evaluering

data CT scanning blev fortolket af brystet læger blindet til PET /CT-scanning resultater (tabel 2). Evaluering af respons på behandling i henhold til RECIST 1.1 kriterier viste 7 patienter med progressiv sygdom (P) og 5 patienter med ikke-progressiv sygdom (gruppe NP), herunder 4 tilfælde af stabil sygdom (SD) og 1 partielt respons (PR).

på ROC-analyse, AUC for forudsigelse af ikke-progressiv sygdom ved PET2 var 0,86 (95% CI, 0,62 til 1.1 P = 0,04), svarende til en maksimal specificitet på 0,80 og følsomhed på 0,86 for ikke-progressiv sygdom ved en afskæring på reduktion 21,6% i SUVmax (figur 1) og en positiv prædiktiv værdi (PPV) på 0,86, en negativ prædiktiv værdi (NPV) af 0,80, en nøjagtighed på 0,83 og en maksimal Youden indeks på 0,65. Brugen af ​​denne SUVmax cut-off værdi korrekt klassificeret 11/12 patienter (7 med sand progressiv sygdom (figur 2 og 3); 4 med ægte ikke-progressiv sygdom (figur 4 og 5); 1 med falsk progressiv sygdom (Figur 6 ). Ikke-progression efter 2 måneders behandling var signifikant hyppigere hos patienter med en tidlig fald i SUVmax på 21,6% eller derover (P = 0,01, Fishers eksakte test). Den eneste fejlklassificeres patient (patient # 9, falsk progressiv sygdom på PET2 versus PET1) vises en stigning 16,4% af SUVmax, men metaboliske progression blev ikke bekræftet på PET3, med et fald på 5,4% af SUVmax forhold til PET1. Lignende resultater blev observeret for SUVpeak, som ikke-progressiv sygdom efter 2 måneders behandling var signifikant hyppigere hos patienter med et fald i SUVpeak på mindst 17,6% på PET2 (P = 0,01, Fishers eksakte test). Lignende resultater blev også opnået med hensyn til AUC, følsomhed, specificitet, PPV, NPV, og nøjagtighed og med den samme klassificering af patienter (7 med ægte progressiv sygdom; 4 med ægte ikke-progressiv sygdom; 1 med falsk progressiv sygdom).

Hver rød eller grøn bar repræsenterer en patient NP eller P, henholdsvis.

Progressive patient med højre øvre lap NSCLC forbundet med mediastinal lymfadenopati, lunge og knoglemetastaser (patient # 2). Summen af ​​SUVmax af de 5 mest hypermetaboliske læsioner (2 lungelæsioner, 2 mediastinale lymfeknuder, én hilar læsion) var 35,2, 44,3 (+ 26%) og 59,9 (+ 70%) for PET1, PET2 (% versus PET1) og PET3 (% versus PET1), hhv. Baseret på en SUVmax afskæring værdi på -21,6, blev patienten klassificeret som mP på PET2, i overensstemmelse med RECIST evaluering af CT-scanning (udført 57 dage efter start erlotinib). mP blev bekræftet den PET3 med fremkomsten af ​​en ny læsion (subcarinal adenopati) og en stigning på 70% af SUVmax.

Ikke-progressiv patient med højre øvre lap NSCLC forbundet med mediastinal lymfadenopati, lunge, lever og knoglemetastaser (patient # 6). Sum af SUVmax af de 5 mest hypermetaboliske læsioner (2 lungelæsioner, 2 mediastinale lymfeknuder, en lever-læsion) var 45,6, 19,7 (-56,7%) og 12,7 (-72%) for PET1, PET2 (% versus PET1) og PET3 (% versus PET1), hhv. Baseret på en SUVmax afskæring værdi på -21,6, blev patienten klassificeret som MNP på PET2, i overensstemmelse med RECIST evaluering af CT-scanning (udført 58 dage efter start erlotinib). MNP blev bekræftet den PET3 med næsten fuldstændig udryddelse af de forskellige læsioner og et fald 72% af SUVmax.

Patient med højre øvre lap NSCLC forbundet med subcarinal lymfadenopati og ipsilaterale lunge metastase (patient # 9). Sum af SUVmax af de mest hypermetaboliske læsioner (2 lungelæsioner, en mediastinal lymfeknude) var 25,2, 29,3 (+ 16,3%) og 23,8 (-5,4%) for PET1, PET2 (% versus PET1) og PET3 (% versus PET1 ), henholdsvis. Baseret på en SUVmax afskæring værdi på -21,6, blev patienten klassificeret som mP på PET2, i modsætning til RECIST evaluering af CT-scanning (udført 71 dage efter start erlotinib). Denne patient blev efterfølgende omklassificeret som MNP på PET3 efter RECIST evaluering med et fald på 5,4% af SUVmax (cut-off: 18,5%).

I 9/10 patienter, semi-kvantitativ analyse på PET3 afslørede respons oplysninger overensstemmende med PET2 studier. ROC-analyser blev også udført for SUV ændringer mellem PET1 og PET3. For SUVmax, følsomhed, specificitet, PPV, NPV og nøjagtighed var 0,8, 1, 0,83, 1 og 0,9, henholdsvis for en -18,5% cut-off værdi og en AUC på 0,76 (95% konfidensinterval: 0,44 til 1,08; P = 0,17). For SUVpeak, følsomhed, specificitet, PPV, NPV og nøjagtighed var en, 0,8, 1, 0,83 og 0,9, henholdsvis for en -3,9% cut-off værdi med et AUC på 0,8 (95% CI; ,5108-1,089; P = 0,12). Patienterne blev klassificeret identisk med SUVmax og SUVpeak (4 med ægte progressiv sygdom, 5 med ægte ikke-progressiv sygdom og en med falsk ikke-progressiv sygdom). På grund af fremkomsten af ​​nye læsioner på PET, at patienten # 7, der fejlagtigt blev klassificeret som NP ved semi-kvantitativ analyse af PET var korrekt omklassificeret som P. Endelig PET3 korrekt klassificeret alle 10 patienter (5 i gruppe P; 5 i gruppe NP) i hvem en tredje [

18F] FDG-PET blev udført, når man sammenligner med RECIST evaluering (P = 0,0079, Fishers eksakte test).

Patient resultat

PFS og OS var 91 og 338 dage. Brug af SUVmax eller SUVpeak afskæringsværdi defineres af ROC-analyser på PET2 blev patienter inddelt i 2 grupper: metabolisk progressiv (n = 8; MP) eller metabolisk ikke-progressiv (n = 4; MNP). MNP patienter viste forlænget PFS (n = 4; median overlevelse 292 dage) sammenlignet med mP patienter (n = 8; median 64 dage) (HR, 0,27; 95% CI, 0,04 til 0,59, P = 0,007, figur 7). Forbedrede PFS observeret i MNP patienter blev efterfulgt af langvarig OS (1031 dage versus 1249 dage HR, 0,34; 95% CI, 0,06 til 0,84, P = 0,03, figur 7). Den første patient med EGFR-mutation viste en PFS og OS på kun 190 dage og 296 dage, henholdsvis på grund af erlotinib toksicitet (grad IV neurotoksicitet), hvilket resulterer i tidlig afbrydelse af behandlingen. Den anden patient med EGFR-mutation opnået den længste PFS og OS (727 og 1249 dage, henholdsvis).

Ingen statistisk signifikant forskel (P = 0,007) i PFS blev observeret mellem metaboliske ikke-progressive (MNP) patienter ( median PFS, 292 dage, range, 190-727) og metabolisk (mP) progressive patienter (median PFS, 64 dage; interval: 37-216). Forbedret PFS i ikke-progressive patienter var forbundet med langvarig OS (MNP, n = 4; median OS: 1031 dage 296 til 1249 dage versus mP, n = 8; 337, 5 dage, 71 til 734 dage) (HR, 0,34 ; 95% CI, 0,06-0,84;. P = 0,03)

diskussion

på trods af den udbredte brug af [

18F] FDG-PET /CT i NSCLC iscenesættelse, en storstilet undersøgelse for nylig undlod at bekræfte en samlet overlevelse gevinst i NSCLC patienter. [17] Dette resultat understreger værdien af ​​[

18F] FDG-PET /CT i udækkede kliniske behov, såsom forudsigelse af resterende NSCLC efter operation [18], neoadjuverende terapi [19] eller antineoplastisk terapi. [20] Forudsigelse af reaktion på antineoplastiske behandlinger synes at være særligt tilpasset til målrettede behandlinger, der ikke fremkalder hurtig tumor krympning. NSCLC prækliniske modeller har valideret denne hypotese med både gefitinib [21] og erlotinib. [22] Denne oprindelige metode kunne kompensere for den svage RECIST kriterier og har ført til forslaget om evaluering af nye kriterier ved tilsætning metaboliske evaluering af FDG-PET til CT-scanning. [23] værdien af ​​PET i evalueringen af ​​reaktion på nye målrettede behandlinger opstod i begyndelsen af ​​2000 s med de første rapporter om virkningen af ​​imatinib mesylat i Gastro Intestinal Stromal Tumor (GIST). Derefter har mange undersøgelser bekræftede, at PET kan identificere meget tidligt (dvs. kun 24 timer efter initiering af behandling) et fald i glucosemetabolisme, som er korreleret med total overlevelse og progressionsfri overlevelse af patienter med GIST. [24], [25]

i nærværende sonderende undersøgelse, et fald i SUVmax på mindst 21,6% kort efter start terapi (9 ± 3 dage) var i stand til at skelne progressiv fra ikke-progressive patienter og var forbundet med forbedret PFS og OS. Dette resultat bekræfter resultaterne af Mileshkin et al., Der viste, i en serie på 51 patienter, der fik anden- eller tredje-line behandling med erlotinib, at en tidlig (14 dage) [

18F] FDG-PET partielt metabolisk respons var forbundet med forbedret PFS og OS, selv i fravær af efterfølgende RECIST respons. [26]

Evaluering af respons ved [

18F] FDG-PET kan udføres semi-kvantitativt, for eksempel ved at etablere en SUV cut-off til at diskriminere metaboliske progressive patienter fra ikke-metaboliske progressive patienter. Denne patient klassifikation (MP /MNP) synes at være mere hensigtsmæssigt at vurdere respons på cytostatisk behandling, der er designet til at stabilisere sygdommen, i stedet opnå fuldstændig respons. Den største vanskelighed ved denne fremgangsmåde er overlapningen SUV ændringer mellem MP og MNP patienter. Desuden kan der forventes forskellige cut-off variationer afhængig af de typer af SUV målt, de typer af lægemidler, der anvendes, og de typer af tumorer, som øger vanskeligheden ved at etablere en pålidelig SUV cut-off. Men trods manglende enighed om den mest hensigtsmæssige afskæringsværdi, er det generelt erkendt, at begrundelsen for metabolisk respons eller manglende progression af tumor er faldet [

18F] FDG tumor optagelse eller i det mindste stabilitet tumor optagelse over tid, henholdsvis.

En anden begrænsning ved semikvantitativ analyse af FDG-PET er, at den ikke tager hensyn til udviklingen af ​​nye læsioner. Imidlertid har PET påvisning af nye læsioner tidligt i behandlingsforløbet blevet rapporteret at være en stærk, uafhængig forudsigende faktor OS i NSCLC-patienter, der behandles med EGFR-inhibitor. [27] Vore resultater stemmer overens med denne iagttagelse, som nye læsioner forekom i 2/8 patienter korrekt klassificeret som progressiv på PET2 og i 4/5 patienter korrekt klassificeret som progressiv på PET3. En patient (patient # 7) blev omklassificeret som mP på PET3 grund af fremkomsten af ​​en ny læsion, trods et fald på SUVmax til under cut-off værdien.

Som i vores undersøgelse, tidligere undersøgelser ikke påvise nogen forskel mellem SUVmax og SUVpeak. [22], [28] Men SUVmax forbliver standarden for semikvantitativ [

18F] FDG-PET vurdering, sandsynligvis fordi er en parameter, der kan pålideligt reproduceres af uafhængige aktører. Det er bemærkelsesværdigt, at der i vores undersøgelse, blev der ikke observeret nogen signifikant forskel i gennemsnitlige SUV-værdier mellem PET1, PET2 og PET3, hvilket kan forklares ved arten af ​​den cytostatiske behandling.

11/12 patienter blev korrekt klassificeret (P versus NP) ved PET2 og 10/10 var korrekt klassificeret af PET3 ved at anvende SUV cut-off bestemt af ROC-analyse. I 9/10 patienter, PET3 afslørede responsinformation samstemmende med PET2. Det eneste patient med disharmoniske [

18F] FDG-PET-fund blev klassificeret af SUV analyse som progressiv på PET2 og ikke-progressiv på PET3. Blodsukker, injicerede dosis eller optagelse tid var normale og /eller ikke signifikant forskellig mellem PET2 og PET3 (1,16 og 1,4 g /l; 261 og 262 MBq, 60 og 75 min, henholdsvis) eksklusive enhver til metodik-relaterede fejl. En opblussen fænomen kunne foreslås som beskrevet flere gange på [

18F] FDG-PET under cytotoksiske behandlinger for pladecellekræft, i patienter med prostatacancer med knoglemetastaser [29] – [33] og især NSCLC patienter behandlet med erlotinib præsentere en osteoblastiske knogle blusser op respons efterligner sygdomsprogression. [34] Benz et al beskrev også et tilfælde af opblussen på tidlig PET i en NSCLC patient behandlet med erlotinib. [27] en anden forklaring er, at P /NP klassificering sandsynligvis øger misforholdet af respons vurderinger, relateret til en uharmonisk resultat af patienter med stabil sygdom. [27]

Vores resultater tyder på, at terapeutiske virkning, kan PFS og OS af erlotinib terapi forudsiges 2 uger efter start erlotinib . Disse data er i overensstemmelse med data fra en retrospektiv undersøgelse for nylig offentliggjort af Kobe et al. [26], [35] På nuværende tidspunkt, anticancerterapi øjeblikket overvåges i forbindelse med hormon-følsomme cancerformer ved regelmæssig assay af tumormarkører ( såsom prostataspecifikt antigen i prostatacancer). Effekten af ​​hormonbehandling afspejles af et fald i blodets indhold af markøren. Når markøren forbliver forhøjet, er hormonterapi anses for at være ineffektive, og derfor stoppet. Gentagen PET imaging kan anses for at være en lovende tilgang til at evaluere kræftbehandlingen som målrettede behandlinger, der ikke fremkalder tumor krympning. Denne nye fremgangsmåde synes at blive understøttet af resultaterne af de seneste kliniske forsøg. Den “Tarceva Versus Docetaxel eller Pemetrexed for Second linje kemoterapi af Advanced Stage NSCLC (TITAN) forsøg ikke kunnet påvise en forbedring af OS med erlotinib sammenlignet med kemoterapi i uselekterede NSCLC patienter, der fik anden linie behandling (HR = 0,96; 95% CI, 0,78-1,19; p. = 0,73) [36] i en tilsvarende gruppe af NSCLC patienter, resultaterne af skrædderen forsøget indikerede en meget betydelig stigning i PFS til fordel for docetaxel (HR = 0,71; 95% CI, 0,53-0,95; p = 0,02) versus erlotinib. [37] Vi mener, at evalueringen af ​​det metaboliske respons på erlotinib kunne give nyttige oplysninger til hurtigt at identificere patienter, hos hvem erlotinib terapi er ineffektiv, især i EGFR patienter uden EGFR-aktiverende mutationer eller ukendt status. [

18F] FDG-PET kan også blive et theranostic værktøj for klinikere. Ved at stoppe ineffektiv behandling tidligere, kan lægerne hurtigt foreslå andre lægemidler til en større andel af patienter med bedre performance status.

Denne fremgangsmåde kunne øge antallet af patienter inkluderet i tidlige studier og fremskynde udviklingen af ​​lægemidler. Der er imidlertid ikke medico-økonomisk undersøgelse udført for at bestemme, om de ekstraomkostninger som følge af [

18F] FDG-PET er opvejet af reducerede omkostninger til medicin (erlotinib) og lægehjælp induceret af bivirkninger. Vores undersøgelse understreger behovet for flere prospektive og randomiserede undersøgelser for at evaluere theranostic brug af [

18F] FDG-PET til forvaltning af erlotinib behandling hos NSCLC, herunder medico-økonomiske overvejelser.

Konklusion

[

18F] FDG-PET udføres inden for to uger efter erlotinib behandling (9 ± 3 dage) ser ud til at være i stand til at forudsige morfologiske respons på 2 måneder i henhold til RECIST-kriterierne. [

18] FDG-PET kan være klinisk nyttige til tidlig evaluering af målrettede behandlinger som et theranostic værktøj.

Tak

Nathalie baj, MD, Université d’Angers Chu Angers, pôle des Spécialités Médicales et Chirurgicales Intégrées, Département de Pneumologie, Angers, Frankrig