PLoS ONE: Bidrag fra -160C /A Polymorfi i E-cadherin Promotor til Cancer Risk: En metaanalyse af 47 Case-Control Studies

Abstrakt

Baggrund

-160C a

polymorfisme (rs16260) af

E-cadherin

, en tumor repressorgen, er blevet vist /at være en tumor modtagelighed allel af forskellige former for kræft. Fordi betydningen af ​​denne polymorfi til kræftrisiko er blevet anerkendt, er der stigende studier undersøger

-160C /A

i forskellige typer af kræft og etniske befolkningsgrupper. Der er dog stadig usikkerhed om niveauet for risiko for en række kræftformer.

Metoder

For at løse det kontroversielle spørgsmål, som disse undersøgelser fra marts 2012 og giver mere statistisk styrke til at påvise betydningen af ​​

-160C /a

, vi foretaget en meta-analyse af 47 case-kontrol studier i 16 typer af kræft (18,194 tilfælde og 20,207 kontroller). En meta-regressionsmodel og undergruppe analyse var ansat til at identificere kilden til heterogenitet. Offentliggørelse skævhed blev evalueret, og følsomhedsanalyse og kumulativ beviser vurdering blev også udført.

Resultater

Brug fastforrentede og tilfældige-effects modeller,

-160AA

homozygot var mere modtagelige for urothelial kræft sammenlignet med den

-160CA

heterozygot. Derudover

-160A

allel er en etnicitet-afhængig risikofaktor for prostatakræft og tarmkræft. Bærere af

-160A

allel i asiater og europæere var mere modtagelige for prostatakræft, mens deres nordamerikanske kolleger syntes tolerante.

-160AA

homozygot spiller en beskyttende rolle for europæere, der udvikler tyktarmskræft. Stabiliteten af ​​disse observationer blev bekræftet af en envejs følsomhedsanalyse. Imidlertid blev den kumulative beviser for alle typer kræft betragtes som “svage” ved hjælp af Venedig retningslinjer.

Konklusioner

En meta-analyse viste, at

-160A

allel af

E-cadherin

giver en højere risiko for udvikling af prostata og urothelial kræftformer og en beskyttende rolle for tarmkræft i en etnicitet-afhængig måde

Henvisning:. Wang L, Wang G, Lu C Feng B, Kang J (2012) Bidrag fra

-160C /A

Polymorfi i

E-cadherin

Promotor til Cancer Risk: En metaanalyse af 47 case-control studier. PLoS ONE 7 (7): e40219. doi: 10,1371 /journal.pone.0040219

Redaktør: Carmen J. Marsit, Dartmouth Medical School, USA

Modtaget: Marts 26, 2012; Accepteret: Juni 2, 2012; Udgivet: Juli 5, 2012 |

Copyright: © 2012 Wang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af tilskud fra Ministeriet for Videnskab og Teknologi (tilskud 2011CB965100, 2011DFA30480, 2010CB945000, 2010CB944900, og 2011CBA01100), National Natural Science Foundation of China (tilskud 90.919.028, 31.101.061, 31.071.306, 31.000.378, 31171432 og 30971451), Videnskab og Teknologi Kommissionen for Shanghai Kommune (Tilskud 11ZR1438500, 11XD1405300), IRT1168 og 20110072110039 fra Undervisningsministeriet, Kina. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

E-cadherin

, som har en almindeligt anerkendt rolle i celle-celle-adhæsion, fungerer også som en invasion /tumorsuppressorgen. Adskillige immunhistokemiske undersøgelser har rapporteret en stærk korrelation mellem E-cadherin tab og forekomsten af ​​tumorer. Nedreguleringen af ​​E-cadherin skyldes generelt transkriptionel repression [1].

-160C /A

polymorfi i promotorområdet af

E-cadherin

gen er blevet rapporteret at have en direkte virkning på dens transkriptionel regulering, og derfor kan påvirke modtagelighed for kræft [2] . For at identificere, om

-160C /A

polymorfi af

E-cadherin

er involveret i patogenesen af ​​tumorer

in vivo

, case-kontrol undersøgelser vedrørende denne allel variation og kræftrisiko er blevet bredt udført. Der er dog stadig usikkerhed om niveauet for risiko for en række kræftformer i en række studier, der undersøger effekten af ​​

-160C /A

på forskellige typer af kræft og etniske befolkningsgrupper.

for at løse det kontroversielle spørgsmål, som denne dokumentation og give mere statistisk styrke til at påvise betydningen af ​​

-160C /a

til kræftrisiko, vi foretaget en meta-analyse af

160C /a

polymorfi af

E-cadherin

kræftrisiko med 47 case-kontrol undersøgelser, herunder 18,194 tilfælde og 20,207 kontroller som af marts 2012. resultaterne viste, at

-160A

allel af

E -cadherin

medfører en højere risiko for udvikling af prostata og urothelial cancere og er en etnisk-afhængig risikofaktor for prostata og kolorektal kræft. Betydningen af ​​

-160C /A

polymorfi i at udvikle forskellige former for kræft har fået stigende opmærksomhed. Dog vil der være behov, yderligere observation at forbedre evalueringen magt forening.

Metoder

søgestrategi

Vi har udført en systematisk litteratursøgning ved hjælp af databaserne MEDLINE (US National Library of Medicine, Bethesda, Maryland) og PubMed (National center for Biotechnology, National Library of Medicine) i marts 2012 med søgeordene “polymorfi af

E-cadherin

gen”, “rs16260,” og “- 160C /A, “i kombination med” kræft “,” tumor “,” neoplasma “eller” carcinoma. “den fulde ordlyd af kandidatlandenes artikler blev omhyggeligt undersøgt for dataudtræk, og da listerne blev også revideret for at identificere yderligere relevante undersøgelser for vores tidligere rapport [3].

Inklusionskriterier

Case-kontrol undersøgelser med tilstrækkelige publicerede data til estimering af en odds ratio (OR) og tilsvarende 95 procent konfidensinterval (95% CI) var inkluderet i denne meta-analyse. Udgivet meta-analyser om associering af polymorfier af

E-cadherin

med kræftrisiko blev inkluderet i bevisbedømmelse.

Data Extraction

Følgende oplysninger blev uafhængigt udvundet fra hver undersøgelse af to efterforskere: 1) publikation dato, første forfatter, udgivelsesår, og oprindelsesland; 2) polymorfi af

E-cadherin

gen- og kræftformer; 3) kendetegn for sager og kontroller og genotype metode; og 4) antallet af sager og kontroller med heterozygote og homozygote genotyper. Disse oplysninger er sammenfattet i tabel 1, S1 og S2.

Meta-analyse

Baseret på inklusionskriterierne, blev 47 case-kontrol studier inkluderet. I alt blev 59 datasæt ekstraheret baseret på de originale data, som blev divideret med enten region eller cancer type. Relevante oplysninger om undersøgelserne er sammenfattet i tabel S1. Gennemgangen og resultaterne af inklusion og eksklusion er illustreret i figur S1.

Hardy-Weinberg ligevægt blev testet i kontrolprøver af hver datasæt ved chi-square metode til at vurdere den latente skævhed som følge af afvigelsen af ​​genotype fordeling. Yderste periferi blev betragtet som estimater for relativ risiko og blev kombineret på tværs undersøgelser med anvendelse med fast eller tilfældige effekter meta-analyse for lav og høj heterogenitet, hhv. Heterogenitet blev vurderet ved hjælp af

I

2

statistik, som beskriver graden af ​​ægte forskelle på tværs studier i en meta-analyse [4]. En meta-regressionsmodel blev brugt til at identificere kilden til heterogenitet [5], og undergruppe analyse blev også udført. En-vejs følsomhedsanalyse blev udført ved at fjerne en datasæt ad gangen i kræfttyper, der indeholder mere end tre datasæt [6], [7]. Offentliggørelse skævhed blev vurderet ved hjælp af den modificerede test af Harbord foreslået for små-studie effekter i metaanalyser af kontrollerede forsøg med binære endpoints [8].

Vurdering af kumulativ Evidence

Venedig foreløbige retningslinjer var også indført for at vurdere troværdigheden af ​​kumulative beviser, som evaluerede beviser ved hjælp af en semi-kvantitativ indeks, der er tildelt tre niveauer for mængden af ​​beviser, omfanget af replikation, og beskyttelse mod fordomme [9], [10]. N

mindre var summen af ​​

AA

homozygoter i sager og kontroller, og f

mindre var den

A

allel frekvens i kontrol. Kategori A af beløb, der kræves en stikprøve størrelse over 1000 i det mindste fælles genetiske gruppe af interesse; B svarede til en stikprøvestørrelse på 100-1.000, og C svarede til en stikprøve på 100. Enten en af ​​følgende situationer svarede til kategori C i replikation: ingen sammenhæng, ingen uafhængig replikation, eller høj heterogenitet (

jeg

2

50%). Nominelle yderste periferi (0.87-1.15) og betydelig skævhed opdaget af Harbord testen svarede til kategori C i bias. Bias i data, der indeholder mindre end tre datasæt blev betragtet som kategori B, fordi der ikke var nogen indlysende skævhed i fænotype definition, genotypning, eller befolkning lagdeling i henhold til det oprindelige dokument, men Harbord test kunne ikke udføres på grund af mangel på data sæt.

Resultater

i marts 2012 var der i alt 47 case-control studier, der omfattede 18,194 tilfælde og 20,207 kontroller i 16 typer af kræft. Kombineret analyse af de ekstraherede 59 datasæt viste signifikant heterogenitet (

Q

= 177,76,

P

0,00001,

I

2

= 67%) blandt undersøgelser ( tabel 2, figur S2). En meta-regressionsanalyse blev således udført for at identificere kilden til heterogenitet, og tre slags kovariater blev indført, herunder kræft type, etnicitet og kilde til kontroller (tabel 3). Meta-regressionsanalyse viste, at når kilden kontrol blev indført i kombination med kræft type, kunne alle af heterogenitet justeres i

-160A

luftfartsselskaber (

Californien

,

I

2

= 28%, justeret

R

2

= 100%,

P

= 0,003;

CA + AA

,

I

2

= 33%, justeret

R

2

= 100%,

P

= 0,0003). Kombinationen af ​​etnicitet med enten kræft type eller kilde kontrol tegnede primært til heterogenitet i

AA

homozygot (etnicitet og kræft type,

I

2

= 46%, justeret

R

2

= 59%,

P

= 0,02, etnicitet, kræft typen og kilde til kontrol,

i

2

= 45%, justeret

R

2

= 63%,

P

= 0,07). Derudover har vi gennemført undergruppe analyse i henhold til de identificerede kovariater (tabel 2).

Harbord testen blev anvendt til at påvise publikationsbias af data, der indeholder mere end tre datasæt og angivet ubetydelig publikation bias (

P

0,05) i de fleste af de data, undtagen i

-160A

bærere af prostata og urothelial kræftformer og

CA

heterozygoter af urotelial kræft (tabel 4 ). Envejs følsomhedsanalyse, som blev udført ved at fjerne et datasæt ad gangen, blev udført for at bekræfte stabiliteten af ​​den anslåede OR (figur 1). Som vist i tabel 5, da Venedig retningslinjer blev anvendt, blev anset kumulative beviser for alle typer kræft “svag”. Nærmere oplysninger om vurderingen af ​​de enkelte kræftform er sammenfattet i tabel S3.

puljede odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (CIS) i

-160A

allel luftfartsselskaber evalueres ved at sammenligne med den

CC

genotype, udelade hvert datasæt i hver type kræft ( fra marts 2012). De samlede RYP’erne er beregnet med en random-effects model. Tallene på

x-

akse henvise til de undersøgelser, udvundet. 22a, Sverige; 22b, Tjekkiet; 24a, familiær; 24b, Sporadisk; 26a, fase 1; 26b, fase 2; 41a, Beijing; 41b, Linqu; 51a, Canada; 51b, Tyskland; 51c, Portugal; alt, ingen datasæt udeladt.

I forhold til vores tidligere undersøgelse [3], beviser på syv nye typer af kræft blev rapporteret, herunder pancreas [11], nasopharyngeal [12], endometrie [ ,,,0],13], cervikal [13], ovarie- [14], oral [15], lever [16], og skjoldbruskkirtel [17] cancere og lymfom [18]. Der var ingen ændring vedrørende beviser på lunge [19] og esophageal [20], [21] kræftformer.

Breast Cancer

En ekstra undersøgelse [13] blev tilføjet til tidligere undersøgelser brystkræft [ ,,,0],22], [23], hvilket førte til i alt 1.142 sager og 1.063 kontroller.

-160A

luftfartsselskaber var stadig ikke mere modtagelige for brystkræft (OR = 1,14, 95% CI = 0,96-1,36) med en fast-effekter model, og ingen heterogenitet (

Q

= 0,61,

P

= 0,89,

I

2

= 0%) blev påvist blandt disse datasæt.

Kolorektal Cancer

Seks nye datasæt fra fire studier [13], [24] – [26] blev sat til tidligere data [21], [27], [28], som omfattede 7,117 tilfælde og 7.157 kontroller helt. Ved hjælp af en random-effects model,

-160A

luftfartsselskaber ikke var mere modtagelige for kolorektal cancer i forhold til alle genotyper (OR = 0,95, 95% CI = 0,85-1,05), og heterogenitet blandt syv datasæt var moderat (

Q

= 12,09,

P

= 0,15,

I

2

= 34%). Derefter udførte vi en undergruppe analyse stratificeret efter kilde af kontroller eller etnicitet, og kilden til heterogenitet blev identificeret i kolorektal cancer-fri kontrol undergruppe, da det blev divideret med kilden til kontroller (

Q

= 4,82,

P

= 0,09,

i

2

= 59%) og i den europæiske undergruppe, da det blev delt af etnicitet (

Q

= 9.31,

P

= 0,16,

I

2

= 36%). Den heterogenitet kunne tilskrives én datasæt fra Grunhage et al. [24], hvor foreningen blev undersøgt mellem

-160C /A

polymorfi og familiær kolorektal cancer. Efter udelukkelsen af ​​dette datasæt blev heterogenitet effektivt faldet til “lav” (

Q

= 8,64,

P

= 0,28,

I

2

= 19% ), og den poolede OR anslået i den faste effekt model var 0,93 (95% CI = 0,87-0,99,

P

= 0,03). Den anslåede OR af

-160AA

homozygot i europæerne var 0,85 (95% CI = 0,74-0,99, P = 0,03), med lav heterogenitet (

Q

= 6,35,

P

= 0,39,

i

2

= 5%), hvilket indikerer, at det spillede beskyttende roller i kolorektal cancer.

Prostata cancer

To yderligere undersøgelser [ ,,,0],29], [30] blev tilsat til tidligere undersøgelser prostatakræft [31] – [38], hvilket resulterer i alt 3.570 tilfælde og 3.304 kontroller. Den genotype distribution i kontrol fra to undersøgelser [31], [32] var signifikant afveg fra Hardy-Weinberg ligevægt (

P

0,05). Efter udelukke disse datasæt, den poolede OR anslået i

-160A

bærere var 1,33 (95% CI = 1,18-1,50), hvilket indikerer den samme disposition til prostatakræft som før udelukke disse datasæt (OR = 1,24, 95% CI = 1,13-1,37). For at klarlægge de mulige kilder til den betydelige heterogenitet blandt disse datasæt (

Q

= 26,18,

P

= 0,002,

I

2

= 66%), vi udført en undergruppe analyse ifølge kilden af ​​kontrol og etnicitet henholdsvis. Stratificering efter kilde af kontrollen effektivt faldt heterogenitet (

jeg

2

sund = 0%,

jeg

2

sund-matchede = 0%,

jeg

2

sund og benign prostatahyperplasi = 0%); dog kan dette fald også skyldes en reduktion i strøm til Q-test. Når stratificeret efter etnicitet, blev

-160A

allel afsløret at være en etnicitet afhængig risikofaktor for prostatakræft. Yderste periferi anslået ved hjælp af random-effects model var større end 1,0 for både asiater (OR = 1,56, 95% CI = 1,16-2,08) og europæerne (OR = 1,25, 95% CI = 1,02-1,55), mens ingen sammenhæng blev fundet mellem

-160A

allel og progression af prostatakræft i nordamerikanerne (OR = 1.10, 95% CI = 0.86-1.41).

Gastric cancer

Otte datasæt fra syv undersøgelser [13], [39] – [44] blev tilføjet til vores tidligere rapport [20], [45] – [52], og der var 3.453 patienter og 4.775 kontroller i alt. Udelukkelsen af ​​to undersøgelser [20], [45], hvor genotype fordeling væsentligt afveg fra Hardy-Weinberg ligevægt, viste ingen disposition af

-160A

allel til mavekræft (OR = 1,05, 95% CI = 0,95-1,16). Den heterogenitet blandt disse datasæt var moderat (

Q

= 33,44,

P

= 0,01,

I

2

= 46%), og stratificering efter etnicitet forklarede kilde af heterogenitet. Denne lagdeling viste, at heterogenitet i den europæiske undergruppe var signifikant (

Q

= 13,29,

P

= 0,02,

I

2

= 62%). Dette resultat kan primært henføres til datasættet fra Humar et al. [50], hvori diffus gastrisk cancer blev undersøgt. Som en særlig histologisk form for mavekræft, diffus mavekræft var mere udbredt i de yngre aldersgrupper. Den heterogenitet blev effektivt fjernet efter udelukkelse af dette datasæt (

Q

= 6,49,

P

= 0,17,

I

2

= 38%), som forventet. Den ELLER anslået til

-160A

bærere var 1,03 (95% CI = 0,90-1,18) i poolede datasæt, 0,93 (95% CI = 0,80-1,08) i asiater, 1,20 (95% CI = 0.91- 1,58) i europæerne, og 1,53 (95% CI = 0,99-2,36) i andre. Foreningen af ​​

-160A

allel luftfartsselskaber med udviklingen af ​​mavekræft i europæere forsvandt, og forholdet mellem

-160A

allel og mavekræft ikke kunne påvises.

urothelial Cancer

Fem undersøgelser [53] – [57], herunder to opdaterede rapporter [54], [57], opdaget

-160C /A

polymorfi i urothelial kræftpatienter, der er involveret 1.064 sager og 1.124 kontroller. Samlet viste meta-analyse, at de

-160A

luftfartsselskaber havde en signifikant øget risiko for udvikling urothelial cancer (OR = 1,70, 95% CI = 1,11-2,61), og signifikant heterogenitet blev fundet blandt de fem undersøgelser (

Q

= 20,37,

P

= 0,0004,

I

2

= 80%). Faktisk genotypen fordeling af to undersøgelser [53], [54] væsentligt afveg fra Hardy-Weinberg ligevægt. Udelukkelse af disse datasæt med succes reduceret heterogenitet (

Q

= 0,87,

P

= 0,65,

I

2

= 0%), og den poolede OR beregnet i faste effekter model ikke længere angivet disposition i

-160A

luftfartsselskaber (OR = 1,18, 95% CI = 0,98-1,43). Men disse regioner anslået i

AA

homozygoter (OR = 1,64, 95% CI = 1,05-2,56) stadig viste en højere risiko for udvikling af urothelial kræft, og heterogenitet mellem studier var lav (

Q

= 2,55,

P

= 0,28,

i

2

= 22%).

andre kræftformer

Enkelte studier undersøgt sammenhængen mellem

-160A

luftfartsselskaber og lunge [19] (OR = 2,81, 95% CI = 1,36-5,83,

P

= 0,0005), nasopharyngeal [12] (OR = 2,02, 95% CI = 1,20-3,41,

P

= 0,0008), thyreoidea [17] (OR = 2,35, 95% CI = 1,39-3,99,

P

= 0,0001), endometrie [13] ( OR = 1,93, 95% CI = 1,19-3,14,

P

= 0,0008), oral [15] (OR = 0,57, 95% CI = 0,41-0,80,

P

= 0,0001) , pancreas [11] (OR = 1,62, 95% CI = 2,63,

P

= 0,05), lever [16] (OR = 0,85, 95% CI = 0,56-1,29,

P

= 0,44), livmoderhalskræft [13] (OR = 1,22, 95% CI = 0,77-1,95,

P

= 0,39), og æggestokkene [14] (OR = 0,93, 95% CI = 0,63-1,37 ,

P

= 0,71) kræft og lymfom [18] (OR = 0,91, 95% CI = 0,51-1,60,

P

= 0,74). Det nøjagtige antal sager og kontroller på tværs datasæt for hver kræft type er vist i tabel 1. Det anslåede ELLER oplyste, at

-160A

allel af

E-cadherin

gen forudsat en højere risiko for udviklingen af ​​lunge, nasopharyngeal, skjoldbruskkirtel, endometrie- og oral, men troværdigheden af ​​disse foreninger blev betragtet “svag” efter anvendelse af Venedig foreløbige retningslinjer [9]. På grund af betydningen af ​​den

-160C /A

polymorfi i humane kræftformer, langt flere data vil blive leveret i fremtiden for at forbedre den statistiske styrke i disse kræftformer.

Diskussion

den meta-analyse udført i dette papir viste, at

-160AA

homozygot disponeret sine bærere til urotelial kræft. Bærere af

-160A

allel havde en øget risiko for prostatakræft. Den etnicitet-afhængige modtagelighed

-160A

luftfartsselskaber til mavekræft [3] forsvandt med inddragelse af opdaterede beviser, hvorimod modtagelighed blev demonstreret i prostatakræft. Troværdigheden af ​​enkelte studier, der undersøgte sammenhængen af ​​

-160A

allel med lunge-, nasopharyngeal, bugspytkirtel, skjoldbruskkirtel, endometrie- og oral blev betragtet “svag”, som kræver yderligere kontrol. Der blev ikke fundet bevis for, at

-160A

allel disponeret sine bærere til bryst, kolorektal, esophageal, gynækologisk, gastrisk eller leverkræft eller lymfom.

meta-analyse, som ikke opretholdes kan blive forældet eller vildledende. Bias og større heterogenitet opstod på grund af den yderligere inddragelse af nye beviser, der tyder på kravet om flere undersøgelser om

-160C /A

polymorfi og kræftrisiko, især dem med streng udvælgelse af case og kontrolprøver samt rapportering af flere undersøgelser med en stor stikprøve og negative resultater. Ud over offentliggørelse bias, som er populær i metaanalyser, kan forskellige mekanismer føre til asymmetri i tragt parceller, herunder sand heterogenitet som følge af forkert studie design [58].

Forfatterne kombinerede undersøgelser case-kontrol, der er relativt mere praktisk og billig end prospektive kohorteundersøgelser i undersøgelsen af ​​forholdet mellem formodede risikofaktorer og sygdomme, især dem med lav forekomst, såsom kræft. Men den afgørende bekymring i udformningen af ​​case-control studier vælger case og kontrolprøver, især en ordentlig kontrol befolkning i betragtning af de eksplicitte diagnostiske kriterier for kræft. Ideelle kontroller er en generel gruppe af personer uden sygdommen af ​​interesse, som de uddannede tilfælde opstår, når diagnosticeret. Denne generelle gruppe udelukker ikke dem med andre former for sygdom, der bør forventes nogen sammenhæng mellem den sunde status kontrol og den undersøgte “risikofaktor”, fordi korrelationen kan overdrive eller undervurdere den samlede anslåede eller [59].

Kontrol valgt i studier, der undersøger sammenhængen mellem

-160C /A

polymorfi og prostatakræft risiko kan opdeles i sunde [30], [32], sund matchede [31], [33] , [35], [38], benign prostatahyperplasi [29], sunde og benign prostatahyperplasi [34], [37] og godartet prostatahyperplasi eller andre [36]. Efterfølgende subgruppe analyse stratificeret af kontroller i datasæt for prostatakræft angivet homogenitet i hvert lag, hvilket indikerer, at mellem-studiet varians i prostata undergruppe skyldes forskellige kontroller. Det skal dog også bemærkes, at den reducerede heterogenitet også kan skyldes en reduktion i strøm til Q-test på grund af den lille prøvestørrelse i nogle undergrupper.

Desuden et spørgsmål opstod på grund af den lave udtryk niveau af E-cadherin i benign prostatahyperplasi [60], [61] og urothelial sygdomme [62], [63], som også kunne have været resultatet af

-160A

polymorfi i promotorområdet af

E-cadherin

. Hvis forholdet mellem

-160C /A

polymorfi af

E-cadherin

benign prostatahyperplasi og andre urothelial sygdomme kunne ikke udelukkes, udvælgelse af patienter med disse sygdomme som kontroller må ikke være egnet. Vi testede Hardy-Weinberg ligevægt på polymorfi stedet i kontrolprøverne, og afvigelse kunne være et symptom på sygdom forening [64]. Der var imidlertid ingen garanti for, at der efter Hardy-Weinberg ligevægt udelukkede en sammenhæng mellem allel distribution og modtagelige sygdomme [65].

Afvigelse fra Hardy-Weinberg ligevægt i en tilfældig stikprøve kunne skyldes indavl, befolkning lagdeling, eller valg, og kan være tegn på problematiske analyser [64], [65]. Heterogenitet beviser vedrørende urotelial kræft lykkedes reduceret til nul, efter udelukkelse af undersøgelser, der væsentligt afveg fra Hardy-Weinberg ligevægt, hvad der kan indikere et uhensigtsmæssigt valg af kontrolprøver i disse undersøgelser. Vi observerede, at den anslåede eller kvalitativt ændres med eller uden at udelukke undersøgelser i

-160A

luftfartsselskaber, selv om det blev opretholdt i

AA

homozygoterne. Det kan ikke være nødvendigt at overveje afvigelse fra Hardy-Weinberg ligevægt i patienter, og det bør være en forudsætning for kontrol eller stikprøver at være i Hardy-Weinberg ligevægt.

Harbord test opdaget betydelige publikationsbias i

-160A

luftfartsselskaber med urotelial kræft. Men bortset fra to datasæt [53], [54], der afveg fra Hardy-Weinberg ligevægt fjernes effektivt ikke kun den betydelige heterogenitet, men også udgivelsen bias (

P

= 0,166). Derudover anslået samlet eller ikke længere angivet nogen disposition i

-160A

luftfartsselskaber (OR = 1,18, 95% CI = 0,98-1,43). Signifikant publikationsbias blev også påvist i

-160A

luftfartsselskaber med prostatakræft ved Harbord testen, hvilket indikerer ‘små-undersøgelse virkninger «i dataene. Små studier systematisk forudindtaget mod en højere forening, som kan skyldes enten deres ringe metodologisk kvalitet eller deres forudindtaget valg af højrisikogrupper [8]. er behov for flere undersøgelser til korrekt fat bias af eksisterende data om

-160A

luftfartsselskaber og prostatakræft, især studier med en stor stikprøve og negative resultater.

Vi bemærkede, at udelukke datasættet af Grunhage et al. [24] fra data vedrørende kolorektal cancer reduceret sin moderate heterogenitet til lav, og de overordnede estimerede yderste periferi blev kvantitativt ændret. Den udelukkede datasæt undersøgte sammenhængen mellem

-160C /A

polymorfi og familiær kolorektal cancer, som er en særlig form for kræft tegner sig for ca. 20% af kolorektal cancer. Den stærke familie historie foreslog yderligere arvelige modtagelighed faktorer, der endnu ikke fastlagte [24]. Den iboende forskel mellem familiær og sporadisk kolorektal cancer kan føre til lagdeling af case prøver; dog yderligere subgruppe analyse stratificeret af disse typer ikke fandt anvendelse på grund af manglende adgang til den nøjagtige type hvert enkelt tilfælde fra de oprindelige data.

Sammenfattende den kombinerede analyse af disse case-kontrol studier viste, at

-160A

af

E-cadherin

gen er en tumor modtagelighed allel for udviklingen af ​​urothelial og prostatacancer; dog er denne konklusion baseret på ukorrigerede resultater, og der er brug for flere undersøgelser.

AA

homozygote bærere er på et højere risiko for udvikling af prostata og urothelial kræftformer. Associationen mellem

-160A

allel og lunge, nasopharyngeal, skjoldbruskkirtel, endometrie og oral cancer angivet med enkelte undersøgelser behov for yderligere validering.

Støtte Information

Figur S1.

flowdiagram til evalueringsprocessen og resultaterne af inklusion og eksklusion.

doi: 10,1371 /journal.pone.0040219.s001

(TIF)

Figur S2.

Meta-analyse af

-160A

forbindelse med fjorten typer af kræft (fra marts 2012). Odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (CIS) vises på en logaritmisk skala. Events og alt repræsenterer antallet af

-160A

allel luftfartsselskaber og alle genotyper henholdsvis

doi:. 10,1371 /journal.pone.0040219.s002

(TIF)

tabel S1. Salg Karakteristik af de 47 case-kontrol studier inkluderet i denne meta-analyse.

doi: 10,1371 /journal.pone.0040219.s003

(DOC)

tabel S2.

Fordeling af tre genotyper på

E-cadherin -160C /A

polymorfe site blandt case og kontrolprøver fra 47 case-kontrol undersøgelser på dette meta-analyse.

doi: 10,1371 /journal.pone.0040219.s004

(DOC)

tabel S3.

Nærmere oplysninger om vurderingen af ​​beviser i hvert kræft type.

doi: 10,1371 /journal.pone.0040219.s005

(DOC)