PLoS ONE: A Novel Computational værktøj til Minedrift Real-Life Data: Ansøgning i metastatisk colorectal Cancer Care Setting

Abstrakt

Baggrund

randomiserede kliniske forsøg udgør guld-standard for vurdering af nye anti-cancer behandlinger; dog virkelige data er nøglen i at supplere klinisk nyttige oplysninger. Vi udviklede et beregningsmæssige værktøj til virkelige liv dataanalyse og anvendt det til metastatisk indstilling kolorektal cancer (mCRC). Dette værktøj rettet effekten af ​​onkologi /ikke-onkologiske parametre behandlingsmønstre og kliniske resultater.

Metoder

Den udviklede værktøj kan udvinding af alle edb-oplysninger, herunder co-morbiditet og brug af narkotika (onkologiske /ikke-onkologiske) pr individuel HMO medlem. Den undersøgelse, hvor vi evaluerede dette værktøj var en retrospektiv kohorte undersøgelse, der omfattede Maccabi Healthcare Services medlemmer med mCRC modtager bevacizumab med fluoropyrimidiner (FP), FP plus oxaliplatin (FP-O) eller FP plus irinotecan (FP-I) i det første -line mellem 9/2006 og 12/2013.

Resultater

analysen omfattede 753 patienter, hvoraf 15,4% undergik efterfølgende metastasectomy (den Surgery gruppe). For hele kohorte, median samlet overlevelse (OS) var 20,5 måneder; i Kirurgi gruppen, median bevacizumab-holdige terapi (DOT) præ-kirurgi var 6,1 måneder; median OS blev ikke nået. I det ikke-kirurgi gruppe, median OS og DOT var 18,7 og 11,4 måneder, henholdsvis; ingen signifikante OS forskelle blev bemærket mellem FP-O og FP-I, mens FP brug var forbundet med kortere OS (12,3 måneder;

s

0,002; især, disse patienter var ældre). Patienter, der fik både FP-O- og FP-I-baserede regimer opnåede numerisk længere OS vs. dem, der kun fik en af ​​disse regimer (22.1 [19.9-24.0] vs. 18,9 [15.5-21.9] måneder). Blandt patienter vurderet for vildtype-KRAS og behandlet med efterfølgende anti-EGFR middel, OS var 25,4 måneder og 18,7 måneder for 124 behandlet vs. 37 ikke-behandlede patienter (ikke-signifikant). Cox-analyse (kontrolleret for alder og køn) identificeret flere ikke-onkologiske parametre forbundet med dårligere kliniske resultater, herunder samtidig anvendelse af diuretika og syrepumpehæmmere.

Konklusioner

Vores værktøj forudsat indsigt, der bekræftede /suppleret oplysninger indhentet fra randomiserede kliniske forsøg. Prospektiv værktøj implementering er berettiget

Henvisning:. Siegelmann-Danieli N, Farkash A, Katzir I, Vesterman Landes J, Rotem Rabinovich H, Lomnický Y, et al. (2016) A Novel Computational værktøj til Minedrift Real-Life Data: Ansøgning i metastatisk colorectal Cancer Care indstilling. PLoS ONE 11 (5): e0154689. doi: 10,1371 /journal.pone.0154689

Redaktør: Dominique Heymann, Faculté de médecine de Nantes, Frankrig

Modtaget: November 12, 2015; Accepteret: April 18, 2016; Udgivet: Maj 4, 2016

Copyright: © 2016 Siegelmann-Danieli et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Den institutionelle gennemgang bestyrelse Maccabi Healthcare Services tillader ikke uploade datasættet (selv når patientinformation er anonymiseret og de-identificeret). Hvis forskere er interesseret i data, kan de kontakte forfatteren, Dr. Siegelmann-Danieli (tlf: + 972-3-7952880; email: [email protected]). Han bekræfter, at data vil være tilgængelige på anmodning til alle interesserede forskere

Finansiering:. Undersøgelsen blev støttet af IBM Research-Haifa, og Roche Pharmaceuticals (Israel) Ltd (et datterselskab af F. Hoffmann-La Roche Ltd). IBM Research-Haifa havde en rolle i undersøgelsen design, dataanalyse, beslutning om at offentliggøre, og udarbejdelse af manuskriptet. Roche Pharmaceuticals (Israel) Ltd forudsat at den finansielle støtte til medicinsk skrivning assistance. Roche Pharmaceuticals (Israel) Ltd ikke havde nogen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, og forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:. Ariel Farkash, Boaz Carmeli, og Naama Parush-Shear-Yashuv er ansat af IBM Research-Haifa. IBM investerer i analytiske og beslutningsstøttesystemer værktøjer for sundhedsydelser generelt og specifikt til onkologi pleje. Det er beskrevet i papiret værktøjet blev udviklet under forskningssamarbejde mellem IBM og Maccabi Healthcare Services, samt med andre sundhedsinstitutioner. Dette ændrer ikke forfatternes overholdelse PLoS ONE politikker om datadeling og materialer. Alle andre forfattere erklærer nogen interessekonflikt

Introduktion

Potentielle randomiserede kliniske forsøg (RCT) udgør guld-standard for evaluering og godkendelse af nye anti-cancer behandlinger.; stadig, de repræsenterer erfaring i udvalgte grupper af godt fit patienter, med underrepræsentation af dem med følgesygdomme, ældre, kvinder og racemæssige /etniske minoriteter [1-4]. Virkelige data komplement RCT-genererede resultater med oplysninger om efter markedsføring, toksicitet, vekselvirkninger med ikke-onkologiske faktorer, og evaluering af forskellige tilgange i fraværet af head-to-head kliniske forsøg. Langsgående databaser som dem, der forvaltes af store sundhed vedligeholdelse organisationer (HMOs) er for det meste en uudnyttet kilde til virkelige praksis data kliniske.

Formålet med det igangværende arbejde var at udvikle et interaktivt edb-værktøj, der systematisk kunne udtrække data fra forskellige HMO databaser og link alle oplysninger i forbindelse med den enkelte patient. Dette system kan give klinikere med indsigt om den optimale behandling algoritmer for en bestemt patient (overvejer alder, køn, co-morbiditet, og tidligere /samtidig behandling). Det kan også hjælpe HMO vurdere behandling paradigmer, søge efter ikke-onkologiske faktorer, der påvirker udfald (såsom ikke-cancer regelmæssigt anvendte medicin) og evaluere politikker. Dette værktøj blev anvendt til Maccabi Healthcare Services (MHS), den 2

nd største HMO i Israel, forsikrer ca. 2 millioner medlemmer, herunder tæt på 14.000 nye kræftpatienter årligt. Konkret blev det værktøj anvendt på kolorektal cancer (CRC) patienter, som fik bevacizumab-regime som første linie behandling for metastatisk sygdom. Denne test tilfælde blev valgt, fordi antallet af patienter forventedes at være relativt høj (CRC er den anden mest almindelige cancer hos kvinder og den tredje mest almindelige cancer hos mænd verden over) [5]; opfølgning påkrævet var forventet at være relativt kort (RCT data fra den indledende fase III studier tyder på en samlet overlevelse [OS] på op til 25 måneder) [6-10]; og fordi bevacizumab er blevet rutinemæssigt anvendt og refunderes i denne indstilling i Israel siden sin dækning under den israelske National Health Insurance Law blev godkendt i september 2006, og derfor føles vores data til præcist afspejler dens anvendelse. Heri blev det værktøj der anvendes til at undersøge virkningen af ​​kræft- og ikke-onkologiske parametre behandlingsmønstre og kliniske resultater i denne indstilling.

Metoder

Study Design og patient berettigelse

undersøgelsen blev godkendt af den institutionelle gennemgang bestyrelse Maccabi Healthcare Services. Patientinformation blev anonymiseret og de-identificeret før analyse. Denne retrospektiv analyse omfattede alle MHS CRC patienter, som blev behandlet med bevacizumab-regime som første-linje-behandling i metastatisk indstilling fra september 2006 til 2012. Patienterne blev fulgt indtil døden eller undersøgelsen cutoff dato (December 31, 2013). For patienter, der var i live på skæringsdatoen, mindst 12 måneders opfølgning fra bevacizumab behandlingsstart var påkrævet for optagelse i analysen.

Datakilde

Individuelle oplysninger for hvert støtteberettiget patient blev ekstraheret fra MHS database, herunder demografiske information; optagelse i MHS registre for diabetes, forhøjet blodtryk, og hjerte-kar-sygdomme; apotek registreringer for onkologiske lægemidler, herunder anti-epidermal vækstfaktor receptor (EGFR) agenter cetuximab og panitumumab (som blev godkendt af MHS i april 2007 [forud for deres refusion under National Health Insurance Law], og deres anvendelse er begrænset til patienter med vildtype (wt) KRAS siden december 2008); apotek optegnelser for regelmæssig brug af ikke-onkologiske lægemidler (defineret som lægemidler, der blev købt på mindst 4 ud af 12 måneder, der begynder et år før påbegyndelse af bevacizumab terapi og indtil sidste opfølgning); hospital krav om indgreb, infusioner af kemoterapeutika /biologiske agenter; og laboratorie testresultater (udført inden for 6 måneder før påbegyndelse af bevacizumab terapi og indtil sidste opfølgning), herunder blodtal, nyre- og leverfunktion, lipid panel test, tumormarkører og KRAS test. Medicinske journaler for patienter, som ophørte enhver systemisk terapi i mindst 15 måneder, havde ingen optegnelser for fakturering af resektion af levermetastaser, og var i live ved sidste opfølgning (n = 44), blev gennemgået af en onkolog at bekræfte behandling og sundhedstilstand .

den edb-redskab

edb-redskab omfatter to niveauer: En vidensbaseret guidet tier, som giver indsigt om hver patient baseret på tilgængelige retningslinjer, og den deskriptive analyse tier, som giver indsigt genereret fra analyse af de medicinske journaler for patienter inden for en organisation (MHS i vores undersøgelse). I den aktuelle rapport, blev kun den sidstnævnte tier brugt. Den edb-redskab henter de nødvendige data (strukturerede og ustrukturerede) fra HMO databasen automatisk. De ustrukturerede data hentes ved hjælp af naturligt sprog forarbejdning (NLP) teknikker [11]. IBM Advanced Care Insights Platform (ACI) [12] bruges til at køre den ustrukturerede Information Management Architecture (UIMA) rammer [13]. Inden ACI, blev IBM Content Analytisk Studio (ICA studio) bruges til at bygge en Processing Engine Archive File (PEAR). ACI omfatter indbygget i medicinske ordbøger såsom RxNorm, SNOMED CT, ICD-9, ICD-10, LOINC, og HL7, samt enhed kortlægning (fx ICD-9 til ICD-10). For udviklingen af ​​værktøjet blev ACI suppleret med en ordbog over kemoterapi narkotika og tumor parametre [11, 14].

Den beskrivende analyse tier anvendt en formaliseret tilgang til at skabe en tidslinje af behandlinger (1

st linje, 2

nd linje, osv) for hver patient, og derefter bruges denne tidslinje som et anker for at integrere andre kliniske data såsom operationer og lab rapporter. En ændring i linje behandling blev defineret som udeladelse eller erstatning af et biologisk middel eller ændre kemoterapi, som i dette tilfælde omfattede fluorpyrimidiner (FP) alene (dvs. enten 5-fluoruracil [5FU] eller capecitabin), irinotecan-baseret regime (FP-I) eller oxaliplatin-regime (FP-O). Afslutning nogle agenter for kemoterapi blev ikke betragtet som en ændring i behandlingen linje, så længe andre agenter og biologiske i denne linje fortsatte, og hverken var en kort data hul (op til en måned) i kemoterapi brug. Værktøjet gør det muligt at knytte af kliniske parametre og behandlinger til specifikke resultater, og kan forespørges til dataanalyse. Værktøjet genererer også relevante grafik (f.eks Kaplan-Meier plot, histogrammer, etc) for at lette fortolkningen af ​​data [11, 14].

Statistisk design og analyser

De primære endepunkter var OS (defineret fra den første dag af bevacizumab infusion) og varighed af behandling (DOT) i første linje bevacizumab-regime. Envejs ANOVA blev anvendt til at sammenligne egenskaber mellem patientundergrupper og Bonferroni fremgangsmåde blev anvendt til at korrigere for multiple sammenligninger. Kaplan Meier-metoden blev anvendt til at beregne median OS, DOT og 95% konfidensintervaller (CI). Cox proportionel risiko metode blev anvendt til at vurdere effekten af ​​forskellige parametre på OS /DOT (justeret med co-morbiditet og demografiske attributter). De parametre anses omfattede undergår endelige lokal behandling såsom resektion af metastaser i leveren eller lunger og sjældent endelig bestråling af metastatiske lymfeknuder (i det følgende benævnt “Kirurgi” patienter) vs. ingen (i det følgende benævnt “Ikke-kirurgi” patienter ); type kemoterapi administreres, og deres sekventiel anvendelse; brug af anti-EGFR-behandling (som anden linje efter bevacizumab-regime); alder; køn; co-morbiditet; regelmæssig ikke-onkologi medicinforbrug; og laboratoriedata.

Resultater

Patient befolkning

I alt 753 metastatiske CRC patienter blev inkluderet i analysen (tabel 1), hvoraf 116 patienter (15,4%) var i kirurgi gruppen og 637 patienter (84,6%) var i ikke-kirurgi gruppe. Samlet blev Surgery gruppen karakteriseret ved at være yngre (

s

0,002), og som har en lavere andel af patienter med hypertension (

s

= 0,007) (Tabel 1). Hertil kommer, i kirurgi gruppen, brug af narkotika var signifikant lavere (

s

0,002).

Den mediane opfølgning for hele kohorten (herunder Kirurgi patienter) var 18,9 måneder. Den mediane OS var 20,5 (95% CI, 19.5-23.0) måneder, og 5-årige overlevelsesrate var 15,5%. Behandling mønstre afveg betydeligt mellem kirurgi og ikke-kirurgiske grupper med mere hyppig brug af FP-O 1

st line regime i Kirurgi vs. ikke-kirurgi-gruppen (69,8% vs. 34,1%) og mindre hyppigt brug af FP-i regime (30,2% vs. 58,7%) i de respektive grupper (

s

0,001; tabel 2). Samlet overlevelse og 5-års overlevelse satser også afveg betydeligt mellem kirurgi og ikke-kirurgi grupper (

s

0,001; tabel 2).

Behandling mønstre og kliniske resultater i operationen gruppen

Denne gruppe omfattede 116 patienter, der blev fulgt i gennemsnitligt 31 måneder. Den gennemsnitlige OS for hele gruppen blev ikke nået. Det var 58,5 (95% CI, 41.6-64.8) blev måneder for undergruppen af ​​patienter behandlet med FP-O plus bevacizumab og ikke nået for patienter behandlet med FP-I plus bevacizumab (tabel 2). Median bevacizumab-holdige terapi pre-kirurgi var 6,1 måneder (patienter, der fik FP-O, 4,9 måneder; patienter, der fik FP-I, 7,3 måneder). Post-kirurgi, 93 patienter (80,2%) modtog systemisk terapi, hvoraf 79 (84,9%) genoptages behandlingen inden for 6 måneder kirurgi (median, 1,9 måneder). I 44 patienter, post-kirurgi behandling varede længere end 8 måneder, hvilket antyder, at i det mindste nogle af disse patienter kan residual sygdom eller ny progression.

overlevelsesrater, og varigheden af ​​præ-kirurgi behandlinger var ikke signifikant forskellig mellem kirurgi patienter behandlet med FP-O plus bevacizumab og dem behandlet med FP-i plus bevacizumab (tabel 2).

behandling mønstre og kliniske resultater i den ikke-kirurgi gruppe

Dette gruppe omfattede 637 patienter, der blev fulgt i gennemsnitligt 17 måneder. Median OS af hele ikke-kirurgi gruppe var 18,7 (95% CI, 17.2-19.9) måneder, og DOT var 11,4 måneder. OS og overlevelsesrater var ens hos patienter behandlet med FP-O plus bevacizumab og dem behandlet med FP-I plus bevacizumab, og var signifikant længere i forhold til patienter behandlet med FP alene plus bevacizumab (

s

0,002; tabel 2). Patienterne i FP-gruppen var ældre (median alder på 77 år vs 65 år for hele ikke-kirurgi gruppe) og sandsynligvis mere syg som angivet med øget sandsynlighed for at lide af forhøjet blodtryk (tabel 1), og ved en væsentlig højere anvendelse af antiemetika sammenlignet til de to andre ikke-kirurgi undergrupper (

s

0,001).

Cox proportionel risiko model påviste, at følgende parametre statistisk var signifikant associeret med ringere OS og DOT (

s

0,001 efter justering for alder og køn): baseline forhøjede parametre for trombocyttal, leukocyttal, kolesterol, low-density lipoprotein kolesterol, protein i urinen, og tumormarkør CEA. Desuden blev brug af narkotika og kortikosteroider signifikant associeret med lavere OS og regelmæssig brug af narkotika, diuretika, og gastrointestinale medikamenter (for det meste protonpumpehæmmere [PPI]) var signifikant forbundet med lavere DOT (

s

Men forskellen var ikke statistisk signifikant (muligvis på grund af små stikprøvestørrelser).

I alt 432 patienter fik anden (eller efterfølgende) behandlingsforløb. Deres median OS var 20,4 (95% CI, 19.5-23) måneder. Af disse patienter, 168 (38,9%) modtog anti-EGFR-behandling (142 cetuximab- og 26 panitumumab-holdige regimer). For at vurdere den sande effekt af anti-EGFR-behandling, vi fokuseret på patienter, der fik en anden (eller flere) behandlingsforløb i metastatisk indstilling og at mindst et af disse yderligere linjer opstod efter december 2008, hvor W.T. KRAS-status blev obligatorisk for anti-EGFR-behandling (n = 337). Af disse patienter, 124 med W.T. KRAS blev behandlet med anti-EGFR terapi og deres median OS var 25,4 (95% CI, 22.1-29.8) måneder; og 37 med W.T. KRAS blev ikke behandlet med anti-EGFR-behandling, og deres median OS var 18,7 (95% CI, 14.9-39.9) måneder. OS var numerisk længere i det tidligere undergruppe selvom det ikke nåede statistisk signifikans (muligvis på grund af små stikprøvestørrelser).

Diskussion

I denne undersøgelse har vi udviklet et nyt beregningsmæssige værktøj gennem multi lighed i indsats, der involverer beregningsmæssige forskere, onkologer, direktører, og apotekere, og brugte det til at analysere behandlingsmønstre og kliniske resultater hos patienter med metastaserende CRC behandlet med bevacizumab-holdige regimer som første-linje-behandling. Værktøjet var bekræftende i forhold til andre kendte faktorer (f.eks resultaterne af patienter behandlet med både FP-O og FP-I var ikke berørt af sekvensen af ​​regimer anvendt, anti-EGFR-behandling i efterfølgende behandlingsforløb nydt, på mindst numerisk, wt KRAS patienter) og identificerede ikke-onkologiske faktorer, som kan have en negativ indvirkning udfald såsom brugen af ​​diuretika eller PPI.

den iagttagelse, at vanddrivende brug var forbundet med dårligere kliniske resultater er i overensstemmelse med en nylig befolkning -baseret undersøgelse med 3.967 CRC patienter, viser en statistisk signifikant stigning i dødsrisiko med thiaziddiuretika bruge [15]. Også seneste undersøgelser i gastroøsofageal og ikke-småcellet lungecancer demonstrerede, at PPI anvender negativt påvirket effektiviteten af ​​capecitabin plus oxaliplatin og erlotinib, henholdsvis [16, 17] tyder på, at i det mindste for orale lægemidler (f.eks capecitabin i vores undersøgelse) kan PPI brug være forbundet med ændret absorption og reduceret effekt.

Vores resultater (median bevacizumab behandling for hele Non-Kirurgi gruppe på 11,4 måneder, og OS på 20,5 [95% CI, 19,5-23,0 ] for hele kohorten) er stort set i overensstemmelse med resultater fra indledende fase III RCT og fire fase IV observationsstudier (progressionsfri overlevelse [PFS] af 5.4-14 måneder og OS på mellem 20.3-24.8 måneder) [6-10, 18 -22]. Resultaterne kan variere mellem undersøgelser /kohorter efter kemoterapi rygrad anvendte undersøgelse tidsramme, patient udvælgelse og co-morbiditet, og intervaller krav til periodisk vurdering patient.

Vores resultater for undergruppen af ​​patienter i ikke-kirurgi gruppe som blev behandlet med bevacizumab plus FP alene (median alder, 77 år, median DOT, 9,8 måneder) er i overensstemmelse med dem, der rapporteres i randomiseret fase III AVEX forsøg med 280 ældre metastatisk CRC patienter (median alder, 76 år) behandlet med dette regime , hvor PFS var 9,1 (95% CI, 7,3-11,4) måneder [23]. Også vores resultater for Kirurgi gruppen er i overensstemmelse med de af fase III-EORTC 40.983 forsøg med 364 patienter med resektabel levermetastaser fra CRC hvor OS til patienter, som gennemgik perioperative oxaliplatin-baserede behandling (uden bevacizumab) var 61,3 måneder [24] .

i vores undersøgelse, FP-O og FP-i var lige effektive som kemoterapi rygrad, i overensstemmelse med tidligere rapporter [18, 25, 26]. Desuden modtager begge regimer (sekventielt) var forbundet med forbedrede resultater; Men den sekvens af at bruge disse regimer ikke noget, i overensstemmelse med tidligere pre-bevacizumab æra undersøgelser, der sammenligner disse sekvenser [27].

Behandling mønstre observeret i vores undersøgelse er i overensstemmelse med dem, der rapporteres i lokalsamfundet undersøgelser, herunder Brite, BEAT, og Vædderen med FP-O bliver brugt hyppigere end FP-i som kemoterapi rygrad [18, 19, 25]. Forskellen i behandlingsmønstre mellem kirurgi og ikke-kirurgi patienter med FP-O mere almindelige i Kirurgi gruppen og FP-I mere almindelig i ikke-kirurgi gruppe er i overensstemmelse med retningslinjer for præoperativ forvaltning [28], og behandling kendte forskelle i profilen af ​​levertoksicitet mellem de 2 regimer [29].

Vores undersøgelse har flere begrænsninger. Analyse af real-life data er begrænset af den iboende retrospektiv karakter af denne analyse og derfor foreninger med dårlige resultater, som dem observeret for patienter, der bruger narkotika og kortikosteroider kan simpelthen afspejle dårlig performance status. Også nogle af de undergrupper i analysen er relativt små begrænser vores evne til at drage konklusioner (det vil sige på cetuximab som 2

nd line behandling i W.T. KRAS patienter). Desuden den aktuelle analyse er begrænset, idet den ikke omfatter sikkerhed. Det næste skridt i udviklingen af ​​denne edb-redskab vil indebære inddragelse af indikatorer for bivirkninger (f.eks indlæggelse for understøttende behandling, blodtransfusioner).

Konklusioner

I denne undersøgelse beskriver vi en roman værktøj og hvordan dens anvendelse kan give klinisk relevante indsigter, der kunne lette præcis patientpleje. Fremover kan et sådant værktøj videreudvikles til en “sand” machine learning værktøj, “lærer” fra et datasæt, der er fremadrettet og konstant opdateret med ophobning af virkelige data og inkorporering af moderne terapeutiske metoder, og gør det muligt læger til træffe mere kvalificerede beslutninger behandling og lære af erfaringerne fra deres jævnaldrende.