PLoS ONE: en højere dosis af Oral Alendronat vil øge den efterfølgende Cancer risikoen for knogleskørhed Patienter i Taiwan: En populationsbaseret kohorte Study

Abstrakt

Baggrund

Kontrovers stadig eksisterer med hensyn til, om alendronat (ALN) brug øger risikoen for kræft i spiserøret eller brystkræft.

Metoder

Denne artikel undersøger den mulige sammenhæng mellem brugen af ​​oral ALN i osteoporose patienter og efterfølgende kræftrisiko ved brug National Health Forsikring (NHI) systemet database over Taiwan med en Cox proportional-hazard regressionsanalyse. Eksponeringen kohorte indeholdt 5.624 osteoporose patienter brugte ALN og tilfældigt frekvens-matches af alder og køn af 3 osteoporose patienter uden nogen form for anti-osteoporose lægemidler i samme periode.

Resultater

For en dosis ≥1.0 g /år, risikoen for at udvikle samlede kræft var signifikant højere (hazard ratio: 1,69, 95% tillid ratio: 1,39-2,04) end i osteoporose patienter uden nogen anti-osteoporose narkotika. Risiciene for at udvikle lever, lunge og prostatakræft og lymfom var også signifikant højere end i kontrolgruppen.

Konklusioner

Denne population-baserede retrospektiv kohorteundersøgelse ikke finde en sammenhæng mellem ALN bruge og enten esophageal eller brystkræft, men uventet opdaget, at brugen af ​​ALN med dosis ≥1.0 g /år markant øget risiko for den samlede kræftforekomst, samt lever, lunge, og prostatakræft og lymfom. Yderligere store populationsbaserede uvildige undersøgelser for at håndhæve er påkrævet vores resultater før en bekræftende konklusion kan gøres

Henvisning:. Lee W-Y, Sun L-M, Lin M-C, Liang J-A, Chang S-N, Sung F-C, et al. (2012) en højere dosis af Oral Alendronat vil øge den efterfølgende Cancer risikoen for knogleskørhed Patienter i Taiwan: En populationsbaseret kohorte Study. PLoS ONE 7 (12): e53032. doi: 10,1371 /journal.pone.0053032

Redaktør: Carlos M. Isales, Georgia Health Sciences University, USA

Modtaget: August 9, 2012; Accepteret: November 22, 2012; Udgivet: December 31, 2012

Copyright: © 2012 Lee et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Undersøgelsen blev delvist understøttet af de undersøgelsesprojekter (DMR-101-061 og DMR-100-076) i forfatternes hospital og Taiwan Department of Health Clinical Trial og Research center og for Excellence (DOH101-TD-B-111-004 ), og Taiwan Department of Health Cancer Research center for Excellence (DOH101-TD-C-111-005). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet. Ingen yderligere eksterne midler modtaget for denne undersøgelse

Konkurrerende interesser: Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

alendronat (ALN) er den mest almindelige form for. bisphosphonat anvendes til forebyggelse og behandling af osteoporose [1], [2]. Gastrointestinale toksiciteter er almindeligvis ses i orale ALN brugere, og esophagitis er en velkendt bivirkning ved ALN brug [3], [4]. Gastroøsofageal reflukssygdom er en etableret risikofaktor for adenocarcinom i spiserøret gennem Barrett pathway [5] – [7]. Kontrovers findes stadig om, hvorvidt ALN brug øger risikoen for kræft i spiserøret. Nogle undersøgelser antydet en mulig stigning i risikoen for kræft i spiserøret [8], [9], men andre har ikke fundet et forhold [10] – [12]. Omvendt har flere undersøgelser rapporteret, at bisfosfonater brug kan være forbundet med en nedsat risiko for brystkræft [13] – [17]., Selvom observationsstudier kan give misvisende resultater, og eksperter opfordrer forsigtighed tolkning resultater [18]

Oral ALN er meget udbredt globalt; Derfor kunne en lille størrelse af fare have vigtige kliniske implikationer, og det kan tiltrække offentlighedens opmærksomhed. En populationsbaseret stor undersøgelse kan belyse denne kontrovers. Vi var interesseret i at udforske dette spørgsmål, og har foretaget en undersøgelse ved hjælp af databasen fra National Health Insurance (NHI) system Taiwan.

Materialer og Metoder

datakilde

nærværende undersøgelse anvendt de refusionssatser data af den universelle NHI-system i Taiwan, som registrerer alle medicinske krav og har givet overkommelige sundhedspleje for alle beboere i Taiwan siden 1996. Ved udgangen af ​​2007, mere end 99% af befolkningen blev indskrevet i denne forsikring program, der indgået aftale med 97% af klinikker og hospitaler. Til administrative brug og forskning, National Health Research Institute (NHRI), Department of Health, etableret flere tilfældigt udvalgte hævder databaser repræsentative for hele befolkningen. Sæt af information til rådighed for databasen dækker alle lægelige ydelser modtaget af hver deltageren 1996-2009, samt karakteristika for de patienter, hospitaler og læger. I denne undersøgelse, brugte vi forsikringskrav data for 1 million patienter tilfældigt udvalgte fra alle indrullerede i Taiwan i 1996-2000. Vi var i stand til at bruge en kodet identifikationsnummer for hver patient til at linke filer, herunder registreringsdatabasen af ​​medicin ordineret, indlagte ordrer, og ambulant pleje. Nærmere oplysninger om databasen har tidligere [19] blevet beskrevet. Diagnoser blev kodet med International Code of Disease 9

th Edition Klinisk Ændring (ICD-9-CM). Vi bekræfter, at alle data var de-identificeret og analyseret anonymt. Desuden blev denne undersøgelse også godkendt af den etiske Review Board ved China Medical University (CMU-REC-101-012).

Study Sample

patienter Undersøgelsen blev identificeret i databasen med nydiagnosticeret osteoporose (ICD-9-CM 733,0) og gennemgik ALN behandling mellem 1998 og 2009 (n = 6040). Datoen for den første ALN recept blev brugt som index dato. Vi ekskluderede patienter behandlet med andre anti-osteoporose lægemidler (n = 71) eller med en cancer historie forud indekset dato (n = 345). Vi endelig udvundet 5,624 patienter at være undersøgelsens deltagere, defineret som ALN kohorte.

For hver af de resterende 5,624 patienter, der tager ALN vi tilfældigt udvalgt tre osteoporose patienter fra samme periode uden nogen anti-osteoporose narkotika behandling, og brugte de samme udelukkelseskriterier og frekvens-matchet med sagen kohorten for alder og køn til at etablere kontrolgruppen (ikke-ALN kohorte) med alt 16.294 emner. Desuden har vi inddelt sagen kohorte i tre grupper efter indtagelsen dosis af ALN:. 1,0 g /år, fra 1,0 til 2,9 g /år, og ≥3.0 g /år

Study Slutpunkt

Vi knyttet patienterne undersøgelse til registreringsdatabasen af ​​katastrofale Sygdom patient Database (CIPD) for at identificere nydiagnosticerede tilfælde af kræft ved hjælp af den unikke patient identifikationsnummer. Diagnosen kræft i National Health Insurance Forskningsdatabase (NHIRD) kræver histologisk bekræftelse og er rapporteret i CIPD. Hver undersøgelse patient blev fulgt indtil en diagnose af malign cancer (ICD-9-CM 140-208) blev lavet, indtil patienterne blev censureret for tab til opfølgning, død, eller sidste tilbagetrækning fra NHI, eller indtil den 31. december 2009 , i slutningen af ​​opfølgningen (alt efter hvad der kom først).

Statistisk analyse

Udlodning af demografiske karakteristika, herunder køn, alder, erhverv, og co-morbiditet blev sammenlignet mellem patienter med og uden ALN ​​behandling anvendelse af chi-square test. Poisson regression blev anvendt til at beregne forekomsten tæthed og hastighed forholdet mellem kræft efter køn og alder.

En multivariat Cox proportional hazard regressionsanalyse blev brugt til at bestemme virkningerne af ALN brug på risikoen for kræft. Modellen blev udført for at beregne hazard ratio (timer) og 95% konfidensinterval (95% CI) af ALN brug for køn, alder, eller specifik kræftform. Kræft-fri andele blev sammenlignet under anvendelse af Kaplan-Meier-metoden, og de tre grupper af dosering ALN-indtag blev estimeret ved en log-rank test. Cox proportional hazard model antagelse test var ved hjælp af skalerede Schoenfeld residualer. Der var ingen signifikant sammenhæng mellem Schoenfeld residualer for kræft og opfølgning tid, og det viste, at antagelsen er opfyldt (p = 0,16)

Alle analyser blev udført af SAS statistisk software (version 9.1 til Windows;. SAS Institute, Inc., Cary, NC, USA), og signifikansniveauet blev sat til 0,05.

Resultater

Vi identificerede 5.624 osteoporose patienter behandlet med ALN mellem 1998 og 2009 som sager, og 16,294 osteoporose patienter uden ALN ​​som kontroller. Af de 5,624 sager, 84,1% af dem var kvinder (tabel 1). Ingen signifikante forskelle i køn (

P

= 0,45), alder (

P

= 0,24), eller co-morbiditet (

P

= 0,11 for hypertension,

P

= 0,95 for diabetes,

P

= 0,08 for hyperlipidæmi) blev fundet mellem ALN sager og kontroller.

tabel 2 viser forekomsten tætheder og rate ratio for kræft efter køn og alder. Samlet set var der ingen forskel for kræft incidensraten mellem ALN kohorte og ikke-ALN kontrolgruppe (12,2 pr 1000 personår vs. 11,1 pr 1000 personår, IRR = 1,10, 95% CI = 0,95-1,28). Lignende resultater blev observeret, når vi adskilt kvinder (11,2 pr 1000 personår vs. 10,4 pr 1000 personår, IRR = 1,08, 95% CI = 0,91-1,27) og mænd (19,8 per 1.000 personår vs. 16,6 pr 1000 personår, IRR = 1,19, 95% CI = 0,85-1,68). Mandlige patienter ≥75 år i ALN kohorten havde højeste kræfttilfælde (21,4 pr 1000 personår)

ALN patienter blev inddelt i tre grupper efter dosering: 1,0, 1,0 til 2,9 og ≥. 3,0 g /år. Der var 3.073 patienter behandlet med lav dosering, 1.358 patienter behandlet median dosis og 1.193 patienter i behandling med høj dosis. Fordelingen af ​​køn, alder og komorbiditet blandt fire grupper var ingen signifikante forskelle forventer hyperlipidæmi (p 0,05, data ikke vist). Risikoen for cancer associeret med forskellige dosisniveauer af ALNs viser, at sammenlignet med den ikke-ALN kohorte, blev de justerede timers cancer øges med en øget dosering i ALN kohorte. Den største risiko var i patienter med en dosering ≥3.0 g /år (HR = 2,29, 95% CI = 1,76-2,99) (tabel 3). Vi observerede også, at patienter med en dosis 1,0 g /år havde en lavere risiko for at udvikle kræft end den ikke-ALN gruppe (HR = 0,79, 95% CI = 0,64-0,96). Kaplan-Meier analyse viste, at kræften rente var signifikant mindre i højere dosis ALN kohorte end i den ikke-ALN kohorte (log-rank

P

0,0001;. Figur 1). Stratificerede HRs om køn viste lignende tendenser i kvinder og hos mænd. For mænd i ALN kohorte, vi så brugt en dosis 1,0 g /år som en referencegruppe. Risikoen for kræft var højest med en dosering ≥3.0 g /år (HR = 3,08, 95% CI = 1,51-6,27).

De multivariate Cox proportional regressionsmodeller specifikke for forskellige typer af kræft er præsenteret i tabel 4. Samlet set i forhold til den ikke-ALN kohorte blev ALN kohorten ikke forbundet med kræft risici i hvert enkelt websted. stratificeret analyse på ALN dosering viste imidlertid, at med en højere dosis (≥1.0 g /år), HRs steget betydeligt for alle cancerformer (HR = 1,69, 95% CI = 1,39-2,04), leverkræft (HR = 1,94, 95 % CI = 1,16-3,24), lungekræft (HR = 3,07, 95% CI = 1,97-4,76), prostatakræft (HR = 3,25, 95% CI = 1,43-7,36), og lymfom (HR = 4,37, 95% CI = 1,49 til 12,8).

diskussion

resultatet af justerede analyser fra denne populationsbaseret kohorte undersøgelse viser, at udsættelse for oral ALN ≥1.0 g /år signifikant øget risiko for samlede cancer. Til individuel kræftrisiko, blev brugen af ​​oral ALN ikke signifikant associeret med hændelse esophageal eller brystkræft; omvendt, vi uventet fundet signifikant højere risiko for lever, lunge, og prostatakræft og lymfom med højere ALN dosis. Disse resultater adskiller sig fra de tidligere litteratur rapporter.

Kræft har været den hyppigste dødsårsag i Taiwan siden 1982. aldersjusterede forekomst er steget støt, og det nåede 270 nye tilfælde per 100.000 mennesker i 2007 [20]. Denne tendens er forskellig fra USA Surveillance Epidemiologi og End Results data, som viste, at den samlede kræft incidensrater i USA faldt med 0,7% om året mellem 1999 og 2006 [21]. Fordi problemet fortsætter med at være en udfordring for folkesundheden i Taiwan, er det kommet til opmærksomhed af regeringen, hvilket resulterer i populationsbaserede undersøgelser af kræft-forebyggende epidemiologi. Det NHI program giver omfattende dækning, og National NHIRD indeholder ambulant service optegnelser, hospital service optegnelser, og receptpligtig fordringer data. Det tilladt os at vælge passende matchede patienter er repræsentative for den underliggende befolkning. Vi har for nylig brugt det til at vurdere risikoen for malignitet for patienter med terminal nyresygdom, og vores artikel viste interessante resultater [22]. Den aktuelle undersøgelse anvendte et lignende design, og vi har forsøgt at afgøre, om brugen af ​​oral ALN vedrører risikoen for udvikling af kræft.

En undersøgelse fra University of Oxford viste, at risikoen for kræft i spiserøret steget markant med 2 gange , med 10 eller flere recepter på orale bisfosfonater og med recepter end cirka en 5-årig periode [8]. Wysowski, fra Food and Drug Administration (FDA), foreslog, at den potentielle kræftfremkaldende effekt kunne tilskrives den esophagitis toksicitet orale bisphosphonater [9]. Den aktuelle undersøgelse ikke afslører en sammenhæng mellem oral ALN brug og kræft i spiserøret, og er enig med rapporter fra USA og Europa [10] – [12]. Dog kan manglen på en positiv sammenhæng i denne undersøgelse også være på grund af den relativt lille sagsnummer, som måske ikke har strøm nok til at påvise forskelle mellem ALN og ikke-ALN patienter.

Vores resultater ikke svarer med resultaterne af tidligere undersøgelser [13] – [17], fordi de viste en betydeligt lavere risiko for brystkræft i den mundtlige ALN brug gruppe. De mulige forklaringer kunne være som følger: 1) Kvindelige invasiv brystkræft i Taiwan slår i en relativt ung median alder (45-49 år) på diagnosetidspunktet [23], og vi kan forvente relativt færre brystkræft patienter diagnosticeret i ældre kvinder med osteoporose . Dette kan svække vores statistisk styrke til at påvise en signifikant forskel. 2) Osteoporose patienter, som tager oral ALN tendens til at se læger oftere end dem uden medicin, og har flere muligheder for brystkræft screeninger. Vi kan forvente flere brystkræft tilfælde påvises i denne gruppe, som kan svække den mulige beskyttende rolle ALN i brystkræft.

Tabel 3 viste, at de justerede HRs for kræft blev forøget med en øget dosis i ALN kohorte, og det indebar en dosisafhængig forening. Vi har ingen præcise data om sværhedsgraden af ​​osteoporose, men patienter, der tager højere dosis formodes at have strengere sygdomme baseret på en tidligere undersøgelse, som fandt dosis-respons-forhold for ALN behandling i osteoporotiske kvinder [24]. Vores data viste også, at den justerede samlede kræftrisiko er væsentligt højere for ALN gruppe med en dosis ≥1.0 g /år, og den vigtigste forskel blev indskudt af lever, lunge, og prostatakræft og lymfom. Dette er en ny fund, og begrænset information kan findes med en søgning på internettet. Karcinogenicitetsstudier hos rotter og mus ved maksimalt tolererede doser viste ingen øget tumorincidensen forbundet med ALN behandling [25]. I klinisk brug, eHealthMe webstedet rapporterede bivirkninger effekter fra FDA og brugerkredsen, og de seneste data viste, at blandt ALN-brugere, der rapporterede bivirkninger, 0,17% af dem har lymfom, 0,09% har prostatakræft, 0,06% har små -celle lungecancer, mindre end 1% (kun 1 tilfælde) har stadie IV ikke-småcellet lungecancer, og 0,33% har en leversygdom [26]. Selvom passende fortolkning er vanskelig på grund af 1) ingen tilgængelige sammenligningsgruppe, 2) usikkerhed data nøjagtighed, og 3) manglende specifikation for visse toksiciteter, kan det stadig tilbyde nogle oplysninger om sikkerheden af ​​stofbrug. Fra de begrænsede oplysninger, kunne vi ikke finde nogen mulig plausibel mekanisme til at knytte forbindelsen mellem ALN brug og risikoen for lever, lunge og prostatakræft eller lymfom. Hyppigere lægernes besøg af ALN-brugere kan delvis forklare resultaterne. Hepatitis B eller C virus er kendt som en væsentlig risikofaktor i udviklingen af ​​primær leverkræft. Taiwan var en høj forekomst område for hepatitis B og C, og hepatocellulært carcinom er almindelig i Taiwan [27]. Hepatitis B eller C bærere rådes til at have periodiske laboratorium og abdominal ultralyd eksamener. Patienter med osteoporose tager ALN formodes at have hyppigere klinisk opfølgning end patienter med osteoporose ikke tager nogen anti-osteoporose narkotika. Læger kan fokusere mere på patienter med komorbiditet af hepatitis B eller C, og bestille nogle anbefalede eksamener, og mere hepatocellulært carcinom kunne diagnosticeres. Den samme forklaring (flere kliniske check-ups, mere kræft detektion) kunne gælde for lunge- og prostatakræft samt fordi begge har nemme metoder til kræftscreening. For lymfom patienter, de kliniske symptomer /tegn kan advare patienter /læger, opmuntrende yderligere evaluering, og flere læger besøg tilbyde en højere chance for tidlig diagnosticering af kræft.

Nogle kan tvivle på, om en omvendt kausalitet effekt eksisterer for forholdet mellem anvendelsen af ​​ALN og cancer. For at afklare forholdet, vi indarbejdet en tidsforskydning mellem ALN eksponering og kræft udvikling i vores model. Figur 1 viser, at de kræft-fri proportioner blandt patienter behandlet med ALN ≥1.0 g /år, 1,0 g /år, og i kontrolgruppen var signifikant forskellige med tiden. Dette indikerer, at kræftrisiko bliver mere og mere forskellige blandt de tre grupper over tid, og omvendt kausalitet effekt er mindre sandsynligt.

Denne undersøgelse har styrkerne i sin størrelse, følgeskader periode med opfølgning og anvendelse af NHIRD snarere end selvrapporteret brug af narkotika. Dog skal visse begrænsninger stadig blive behandlet. Først detaljerede oplysninger såsom rygevaner, alkoholforbrug, body mass index, socioøkonomisk status, og familie historie af kræft var utilgængelig fra NHIRD, som alle er væsentlige risikofaktorer for flere kræftformer og kunne medspiller være forbundet med osteoporose og anti -osteoporosis medicin. Men fordi NHIRD dækker næsten hele befolkningen i Taiwan og godtgørelse politik er universel, ville disse faktorer, der påvirker ordination af ALN være usandsynligt. For det andet beviser stammer fra en kohorte undersøgelse er generelt mindre pålidelig end randomiserede forsøg, fordi en kohorteundersøgelse design er genstand for talrige bias relateret til confounding justering. Trods vores omhyggelige undersøgelse design med tilstrækkelig kontrol af forstyrrende faktorer, en central begrænsning er, at skævhed kunne forblive, hvis der findes ikke-målte eller ukendte confoundere. For det tredje hævder diagnoser i NHI primært tjene det formål at administrative fakturering og ikke undergår verifikation til videnskabelige formål. Vi var i stand til at kontakte patienterne direkte på deres brug af ALN, fordi deres identifikationsnumre var anonyme. Forskrifter for disse lægemidler før 1996 ikke blev opnået i vores analyse. Dette kan medføre undervurdering af den kumulative dosering og kan svække den observerede association. Men data om ordination af ALN og kræftdiagnose var, meget pålidelige. Forth, flere specifikke kræftformer analyseret i tabel 4 har meget små sagsnumre. Som sådan kan undersøgelsen ikke har stor magt til at opdage forskelle mellem ALN og ikke-ALN patienter.

Som konklusion denne population-baserede retrospektiv kohorteundersøgelse ikke finde en sammenhæng mellem ALN brug og enten esophageal eller bryst kræft. På den anden side, undergruppe analyse fandt, at højere dosis af ALN var mere tilbøjelige til at være relateret til risikoen for kræft, og anvendelse af ALN med dosis ≥1.0 g /år markant øget risiko for den generelle kræftforekomst samt lever, lunge, og prostatacancer og lymfom. Nogle ubestemte underliggende mekanismer mangler at blive udforsket. Yderligere stort populationsbaseret uvildige undersøgelser for at håndhæve er påkrævet vores resultater før en bekræftende konklusion kan foretages.