PLoS ONE: Identifikation af Cytoskellet-associerede proteiner Essential for Lysosomal Stabilitet og overlevelse af humane cancerceller

Abstrakte

mikrotubuli-forstyrrende stoffer hæmmer lysosomale menneskehandel og fremkalde lysosomal membranpermeabilisering efterfulgt af cathepsin-afhængig celledød. At identificere specifikke menneskehandel-relaterede proteiner, der styrer cellernes overlevelse og lysosomal stabilitet, screenede vi et molekylært motorsystem siRNA bibliotek i human MCF7 brystcancerceller. SiRNA’er rettet mod fire kinesiner (KIF11 /EG5, KIF20A, KIF21A, KIF25), myosin 1G (MYO1G), myosin tung kæde 1 (MYH1) og tropomyosin 2 (TPM2) blev identificeret som effektive inducere af ikke-apoptotisk celledød. Den celledød induceret af KIF11, KIF21A, KIF25, MYH1 eller TPM2 siRNA’er blev efterfulgt af lysosomale membran permeabilisering, og alle identificerede siRNAs inducerede flere ændringer i endo-lysosomale rum,

dvs

øget lysosomale volumen (KIF11, KIF20A , KIF25, MYO1G, MYH1), øget cystein cathepsin aktivitet (KIF20A, KIF25), ændret lysosomale lokalisering (KIF25, MYH1, TPM2), øget dextran akkumulation (KIF20A) eller reduceret autophagic flux (MYO1G, MYH1). Vigtigt er det, alle syv siRNAs også dræbt human cervix cancer (HeLa) og osteosarkom (U-2-OS) celler og sensibiliserede kræftceller til andre lysosomer-destabiliserende behandlinger,

dvs.

fotooxidering, siramesine, etoposid eller cisplatin . I lighed med KIF11 siRNA, til KIF11 inhibitor monastrol induceret lysosomale membran permeabilisering og sensibiliserede flere kræft cellelinier Siramesine. Mens KIF11 inhibitorer er under klinisk udvikling som mitotiske blokkere, vores data viser en ny funktion for KIF11 kontrollere lysosomale stabilitet og introducere seks andre molekylære motorer som formodede kræft lægemiddelvirkninger

Henvisning:. Groth-Pedersen L, Aits S , Corcelle-Termeau E, Petersen NHT, Nylandsted J, Jäättelä M (2012) Identifikation af Cytoskellet-associerede proteiner Essential for Lysosomal Stabilitet og overlevelse af humane cancerceller. PLoS ONE 7 (10): e45381. doi: 10,1371 /journal.pone.0045381

Redaktør: Michael Sherman, Boston University Medical School, USA

Modtaget: May 3, 2012; Accepteret: August 17, 2012; Udgivet: 11 oktober, 2012