PLoS ONE: Lille Vessel Iskæmisk sygdom i hjernen og hjernen Metastaser i lungekræftpatienter

Abstrakt

Baggrund

Hjernemetastaser forekommer almindeligt hos patienter med lungekræft. Lille fartøj iskæmisk sygdom findes hyppigt ved billeddannelse af hjernen for at detektere metastaser. Vi havde til formål at afgøre, om tilstedeværelsen af ​​små kar iskæmisk sygdom (SVID) af hjernen er beskyttende mod udvikling af hjernemetastaser i patienter med lungecancer.

Metode /vigtigste resultater

En retrospektiv kohorte af 523 patienter med biopsi bekræftet lungekræft, som havde fået magnetisk resonans billeddannelse af hjernen som en del af deres standard indledende iscenesættelse evaluering blev revideret. Oplysninger, der indsamles omfattede demografi, co-morbiditet, detaljer af lungekræft, og tilstedeværelsen af ​​SVID af hjernen. En portion af kohorten havde graden af ​​SVID klassificering. Det primære effektmål var den del af forsøgspersoner med og uden SVID af hjernen, der havde tegn på hjernemetastaser på tidspunktet for første iscenesættelse af deres lunge cancer.109 patienter (20,8%) havde tegn på hjernemetastaser ved præsentation og 345 ( 66,0%) havde tegn på SVID. 13,9% af dem med SVID og 34,3% af dem uden SVID præsenteret med hjernemetastaser (p 0,0001). I en model herunder alder, diabetes mellitus, hypertension, hyperlipidæmi, og tobak, blev SVID af hjernen findes at være det eneste beskyttende faktor mod udvikling af hjernemetastaser, med en OR på 0,31 (0,20, 0,48; p 0,001) . Karakteren af ​​SVID var højere i dem uden hjernemetastaser.

Konklusioner /Betydning

Disse resultater tyder på, at vaskulære forandringer i hjernen er beskyttende mod udvikling af hjernemetastaser i patienter med lungecancer.

Henvisning: Mazzone PJ, Marchi N, Fazio V, Taylor JM, Masaryk T, Bury L, et al. (2009) Lille Vessel Iskæmisk sygdom i hjernen og hjernen Metastaser i lungekræftpatienter. PLoS ONE 4 (9): e7242. doi: 10,1371 /journal.pone.0007242

Redaktør: Eric J. Bernhard, National Cancer Institute, USA

Modtaget: Juli 20, 2009; Accepteret: September 7, 2009; Udgivet den 30. september, 2009

Copyright: © 2009 Mazzone et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Finansiering af Drs. Janigro, Marchi, og Vince Fazio blev leveret af tilskud R01NS049514 fra Neurologiske og Stroke (NINDS) filial af NIH. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Hjernemetastaser forekommer hos omkring 15% af alle cancerpatienter [1] – [3]. Ti -15% af patienter med lungecancer har hjernemetastaser på diagnosetidspunktet, og yderligere 20% -25% udvikler hjernemetastaser under deres sygdom [4]. Retningslinjer tyder hjernescanning ved præsentationen i asymptomatiske patienter med lungecancer med tegn på lokalt fremskreden ikke-småcellet karcinom, alle patienter med småcellet karcinom, og alle med symptomer, der kunne være knyttet til tilstedeværelsen af ​​hjernemetastaser (f.eks hovedpine, kramper) [ ,,,0],5]. Computertomografi eller magnetisk resonans (MRI) af hjernen udføres i disse situationer.

metastatisk spredning til hjernen er en multi-trins proces. At producere hjernemetastaser, skal tumorceller: 1. når hjernen vaskulaturen, 2. tillægger endothelcellerne, 3. ekstravasatet ind i parenkym, 4. formere, 5. inducerer angiogenese, og 6. Undgå immunovervågning [6]. Således kunne man formode, at overlevelse og proliferation af metastaser til hjernen er afhængig af et sundt og recruitable blodforsyning. Det antages generelt, at mekanismerne bag CNS immunoprivilege, blod-hjerne-barrieren, fungerer også som en naturlig barriere for metastaser. Intuitivt kan man så forudsige, at en utæt BBB vil favorisere metastatisk rekruttering af systemiske tumorer til CNS. En utæt BBB fjerner også immunoprivilege. CNS immunoprivilege kan

favorisere

metastatisk vækst; Faktisk har en nylig rapport vist, at aktivering af hjernen immunitet kan nedsætte eller forsinke metastatisk vækst [7]. Desuden har nylige fund vist, at hjerne-specifikke processer tillader ekstravasation af tumorceller over den intakte BBB, således afslører en unik mekanisme, der fremmer ekstravasation under forudsætning af intakt vaskulatur [8]. Endelig har en nylig manuskript vist, at en utæt BBB ikke nødvendigvis give bedre CNS adgang for små molekyler såsom antiepileptika [9]. Således, mens BBB er en formidabel skjold beskytter hjernen, manglende fører ikke nødvendigvis til fuldstændig tab af funktion.

Gennem det seneste årti, billeddannelse af hjernen er forbedret. Vi er nu i stand til at identificere subkliniske vaskulære ændringer i hjernen, kaldet lille fartøj iskæmisk sygdom (SVID). Forsnævring af vaskulære lumen og svigt af cerebral autoregulering resultere i iskæmisk beskadigelse af det cerebrale hvide og subkortikale grå stof [10]. Lacunar hjerneinfarkter og cerebrale hvide substans læsioner er eksempler på undersøgelsesresultaterne for SVID [11] – [17]. Disse læsioner er almindeligvis observeret på MRI-scanninger af ældre mennesker og er forbundet med en øget risiko for slagtilfælde, demens og depression [18]. Kliniske faktorer, der vides at øge risikoen for SVID omfatter øget alder, hypertension, diabetes mellitus (DM), hyperlipidæmi, og cigaretrygning. Nogle af disse er fælles risikofaktorer for udvikling af lungekræft.

I en tidligere undersøgelse, fandt vi, at en stor andel af patienter diagnosticeret med lungekræft også viste sig at have SVID om iscenesættelse hjerne MRI [19] . I betragtning af den centrale rolle karrene i udviklingen af ​​hjernemetastaser, vi havde til formål at afgøre, om tilstedeværelsen af ​​SVID var beskyttende mod udviklingen af ​​metastaser til hjernen af ​​fysiske personer i lungekræft.

Resultater

i alt 523 patienter blev inkluderet i undersøgelsen. Data fra fase 1 af undersøgelsen, herunder patientens demografi og co-morbiditet er opsummeret i forbindelse med tilstedeværelse og fravær af hjernemetastaser og SVID i tabel 1. Kriterierne for påvisning af metastaser er opsummeret i afsnittet Fremgangsmåder og eksemplificeret i Figur 1A. Tilstedeværelsen af ​​hjernemetastaser blev evalueret efter kontrast injektion. Typisk hjernemetastaser præsenteret som meget styrke læsioner med varierende grad af perilesional ødem. Den topografiske forhold mellem metastatiske hjernetumorer og hvid substans hyperintensities blev også undersøgt for at understrege, at neoplastiske læsioner sjældent forekom i nærheden af ​​primær hjerneødem formodentlig præ-eksisterende til metastatisk invasion.

A) Radiologic evaluering af SVID og metastaser var baseret på sammenligning af post-kontrast og flair billeder. Bemærk, at metastaser tydeligvis var afgrænset efter gadolinium (Gd) injektioner, mens SVID synlig i FLAIR ikke var.

røde cirkler

henvise til de steder i SVID eller metastaser i FLAIR eller post-GD billeder. B) Aldersfordeling af patienter med SVID eller metastaser. Patienter uden metastaser var yngre end dem med metastatisk hjernetumor; patienter med SVID var betydeligt ældre end dem uden små kar sygdom.

På tidspunktet for lungekræft præsentation 109 patienter (20,8%) havde tegn på hjernemetastaser på MRI og 345 (66,0 %) blev rapporteret til at have beviser for SVID. Personer uden hjernemetastaser var ældre (65,3 +/- 10,7 år vs. 62,1 +/- 9,6 år, p = 0,001). Der var en tendens til en lavere sandsynlighed for hjernemetastaser i patienter med hyperlipidæmi (til stede i 30,4% af dem uden metastaser vs. 21,1% af dem med metastaser, p = 0,055) eller DM (til stede i 12,6% af dem uden metastaser vs. . 7,3% af dem med metastaser, p = 0,13)

på tidspunktet for lungekræft præsentation, personer med SVID var ældre (67,2 ± 9,4 år vs. 59,6 ± 10,7 år, p 0,001), mere sandsynligt at have en rygning historie (92,8% hos dem med SVID vs. 86,5% hos dem uden SVID, p = 0,02), og mere tilbøjelige til at have hypertension (47,0% hos dem med SVID vs. 29,2% i dem uden SVID, s 0,0001, figur 2). Sagt på en anden måde, 13,9% af dem med SVID og 34,3% af dem uden SVID præsenteret med hjernemetastaser (p 0,0001). I en multivariat model, der omfattede alder og komorbiditeter blev tilstedeværelsen af ​​SVID fundet at være den eneste beskyttende faktor mod udvikling af hjernemetastaser, med en OR på 0,31 (0,20, 0,48; p 0,001). Mange hjernemetastaser (defineret som fem eller flere) blev set i 27,5% af dem med hjernemetastaser, 34,4% af dem uden SVID vs. 18,8% af dem med SVID (p = 0,07).

Dette tal giver en oversigt over resultater på forekomsten af ​​metastaser i patienter, der lider eller ej, ved lille fartøj iskæmisk sygdom. Se tekst for detaljer.

I fase 2 af undersøgelsen, blev graden af ​​SVID gradueret for udvalgte forsøgspersoner som beskrevet i metoder. To fælles radiologisk manifestation af SVID er tilstedeværelsen af ​​dybe hvide substans hyperintensities, periventrikulære hyperintense signaler eller begge. Figur 3A viser, at dem uden hjernemetastaser, der blev gradueret til SVID havde mere SVID (83,0% vs. 68,2%, p = 0,004), og var mere tilbøjelige til at have hyperlipidæmi (42,0% vs. 26,8%, p = 0,005), og være ældre (69,2 ± 10,0 år vs. 64,1 ± 10,6 år, p 0,001) end dem uden hjernemetastaser, som ikke blev gradueret. Dem med hjernemetastaser, som blev gradueret til SVID viste en tendens mod en større hyppighed af SVID (48,3% vs. 27,3%, p = 0,08). De var ellers statistisk ens

A) Vurdering af SVID:. Dybe hvide substans hyperintense signaler, periventricular hyperintensity, og kombineret. Hver repræsenterer SVID fordeling af kvaliteter af dem med og uden hjernemetastaser. Forskelle betydelige for dyb hvid substans hyperintensity (p = 0,04), periventricular hyperintensity (p = 0,01), og den kombinerede (p = 0,02). B) MR billede med gadolinium kontrast viser den anvendte protokol til at tælle identificerbare metastaser. Disse er angivet med tomme røde cirkler. C) Fordeling af metastaser i forskellige CNS-regioner. Bemærk, at i det område, hvor SVID er mest almindelige (cerebrum) var der en statistisk signifikant forskel i antallet af metastaser som forudsagt af en beskyttende virkning af SVID mod tumorvækst. Se tekst for detaljer.

Hyppigheden af ​​SVID kvaliteter til dybe hvide substans hyperintense signaler (DWMH), periventrikulære hyperintense signaler (PVH), og kombinationen af ​​disse to er vist i figur 3 for dem med og uden metastaser i hvem de blev gradueret. Dem uden hjernemetastaser havde højere DWMH kvaliteter af SVID (p = 0,04), højere PVH kvaliteter af SVID (p = 0,01), og højere kombination kvaliteter af SVID (p = 0,02) end dem med hjernemetastaser.

vi fokuserede derefter til den anatomiske placering af metastaser i SVID positive eller negative patienter (figur 3B og figur 4). Patienter med SVID havde, i gennemsnit, færre metastaser som forventet, hvis der findes en negativ sammenhæng mellem SVID og metastatisk tumor. Dette var tilfældet for alle de områder, hvor metastaser blev målt. i området, hvor SVID er mest almindelige (cerebrum) var der en statistisk signifikant forskel i antallet af metastaser som forudsagt af en beskyttende virkning af SVID mod tumorvækst. Vi målte derefter sværhedsgraden af ​​SVID i forhold til tilstedeværelsen af ​​metastaser. Som vist i figur 4, patienter med metastatiske tumorer havde en meget lavere SVID score.

Dataene er præsenteret som% (fyldt symboler) eller som et forhold mellem SVID sværhedsgrad hos de to undergrupper af patienter.

diskussion

det vigtigste fund af vores undersøgelse er, at lungekræftpatienter med SVID i hjernen har en lavere sandsynlighed for at have hjernemetastaser end dem uden SVID. Dette blev påvist ved følgende resultater: 1) Patienter med SVID havde en lavere sandsynlighed for at præsentere med en hjerne metastase; 2) SVID var beskyttende mod hjernemetastaser selv efter kontrol for SVID risikofaktorer (hypertension, alder, DM, tobak, og hyperlipidæmi); 3) Jo højere kvalitet af SVID, jo mere beskyttelse, der var imod at præsentere med en hjerne metastase; og 4) Der var en tendens til dem med hjernemetastaser har færre metastaser hvis SVID var til stede. Så vidt vi ved, er dette den første rapport at beskrive dette forhold.

Grunden til at hjernemetastaser er mindre hyppig hos patienter med SVID er ikke fuldt forstået. Den “jord og frø” teori om metastaser, at en kræftcelle skal forlade sin oprindelige tumor placering, og indfører et gæstfrit miljø for en metastase at udvikle [20]. Således ville en cirrotisk lever være en usandsynlig site for metastaser udvikling siden blodforsyningen er fattige og metaboliske biprodukter og inflammatoriske infiltrater er til stede, der kunne forstyrre tumorcellevækst [21]. Der er flere aspekter af hjernens histologi og fysiologi, der gør det til et ideelt sted for metastatisk vækst, mens andre faktorer er til stede, som ville forhindre metastaser i at udvikle. Fremme faktorer omfatter fraværet af stærke medfødte og erhvervede immunitet i hjernen parenkym, fraværet af lymfedrænage, og rigelig forsyning af ilt og glukose. I modsætning hertil evnen af ​​blod-hjerne-barrieren og tight junctions af endotelceller til isolering hjernen fra det systemiske kredsløb tjener til at beskytte hjernen fra udviklingslandene metastaser [22]. Et potentielt forklaring på den beskyttende rolle SVID er, at den lokale immunitet i et område af vaskulær forandringer kan ændres. Altered lokal immunitet kunne opstå, hvis blod-hjerne-barrieren funktion blev svækket i et område af metastase-induceret neo-vaskularisering, hvilket tillader forøget leukocyt, antistof og supplere infiltration i feltet tilvejebringelse erhvervet immunitet til et organ, der ikke normalt har det [23]. En anden potentiel forklaring på den beskyttende effekt af SVID er, at en ændring i den vaskulære arkitektur kan føre til en manglende evne af cancercellen at ekstravasere, modtage ernæring, eller inducere angiogenese. Ændringer i det vaskulære arkitektur, såsom de ændringer, der forekommer i vaskulære basalmembraner i langvarige DM, kan hindre spredningen af ​​tumorceller ved at gøre basalmembranerne mindre fordøjeligt ved tumorcelle beslægtede proteinaser. Det er for nylig blevet foreslået, at DM kan beskytte mod metastaser hos patienter med lungecancer [24]. Andre har diskuteret en potentiel overlevelse fordel i personer med DM, der udvikler maligniteter [25], [26]. Vores resultater peger på de vaskulære ændringer, snarere end den underliggende tilstand, der fører til de vaskulære ændringer, som årsag til beskyttelse mod hjernemetastaser.

Der er potentielle problemer med vores undersøgelse. Den retrospektive design påvirker nøjagtigheden af ​​dataene. Selvom DM, hypertension og hyperlipidæmi har velkendte definitioner deres notering i den elektroniske journal har måske ikke været helt korrekt eller fuldstændigt. Klassificering af SVID foreslog en højere forekomst af SVID end blev bemærket på MR-rapporter. MRI rapporter kan have været mindre tilbøjelige til at beskrive SVID når en indlysende metastase var til stede, eller når SVID var kun meget mild. Dem med co-morbiditet og SVID kan være mere tilbøjelige til at modtage rutine lægehjælp, hvilket fører til tidligere identifikation af deres cancer, med en lavere sandsynlighed for at have en hjerne metastaser ved præsentationen. Vi mener, at styrken af ​​beviserne fra flere ræsonnementer (forekomst af metastaser, nummer, og relation til grad af SVID) støtte vores konklusioner trods disse bekymringer. Endelig vores undersøgelse kun vurderes patienter med lungekræft. Vi kan ikke konkludere, at vores resultater ville gælde for andre maligniteter er kendt for at metastaserer til hjernen.

En mulig confounding aspekt af befolkningsundersøgelser på menneskers sygdom er komorbiditet. I vores befolkning kunne vi associere tilstedeværelsen af ​​SVID til flere andre faktorer (diabetes, etc.). Dette kan føre til et andet levetid i fagene, og derfor tilføje yderligere variabilitet. Vi inkluderede kun hjernemetastaser, som var til stede og diagnosticeret på tidspunktet for lungekræft diagnose (ved første iscenesættelse). Da vi ikke inkluderer hjernemetastaser, der er udviklet under hele patientens lungecancer, det faktum, at dem med flere co-morbiditet dør tidligere ikke ville påvirke vores resultater

Som konklusion, vores resultater tyder på, at vaskulære forandringer i hjernen er beskyttende mod udvikling af hjernemetastaser i patienter med lungecancer. Anvendelsen af ​​mellemstationer tests og valget af behandlingen er afhængig af anvendelsen af ​​kliniske og molekylære prædiktorer for risiko. Kendskab til indflydelse af en patients vaskulære status på risiko kunne være endnu en faktor til at overveje, i ledelsen af ​​en patient med lungekræft. Bestemmelse af arten af ​​den observerede beskyttelse vil fremme vores forståelse af lungekræft patogenese og give indsigt i nye ledelsesstrategier.

Materialer og metoder

Study Design og Patienter

Undersøgelsen blev udført med godkendelse af Institutional Review Board (IRB) på Cleveland Clinic (IRB # 07-698). Skriftligt samtykke blev leveret af de deltagende patienter i fase 1 i denne undersøgelse. De opnåede fra fase 2 af denne undersøgelse data var en retrospektiv analyse, hvor IRB godkendte en dispensation kræver skriftligt samtykke patient. I den første fase blev de medicinske journaler for patienter med lungekræft revideret. Disse patienter blev identificeret fra to kilder. Den første gruppe af patienterne havde indskrevet i en forudgående undersøgelse, der evaluerede den diagnostiske potentiale af serum markører for blod-hjerne-barrieren dysfunktion i diagnosticering af cerebrale metastaser (91 patienter) [19]. Den anden gruppe af patienter var sekventielle patienter ses af en medicinsk onkolog (Dr. Masaryk; 432 patienter) fra 6 /05-6 /07. Alle patienter fra begge grupper havde biopsi bevist lungekræft og havde gennemgået MRI billeddannelse af deres hjerne som en del af standard iscenesættelse. Patienterne blev ikke medtaget, hvis de havde en historie af en anden kræft diagnosticeres inden for 5 år af deres lungekræft præsentation (bortset fra ikke-melanom hudkræft og lokaliseret prostatacancer). Data indsamlet omfattede patientdemografi, detaljer om lungekræft, og risikofaktorer for udvikling af SVID (DM, hypertension (HTN), hyperlipidæmi, og tobak brug). Tilstedeværelsen af ​​disse risikofaktorer var baseret på en klinisk diagnose opført i den elektroniske journal. MRI rapporter fra den indledende vurdering af lungekræft blev gennemgået for tilstedeværelsen af ​​hjernemetastaser og beskrivelser af SVID.

I den anden fase, MR scanninger blev genlæst under vejledning af en personale neuroradiologist (TM) med fokus på klassificering af sværhedsgraden af ​​SVID. Firs syv af dem med metastaser til hjernen havde MR-scanninger til rådighed for sortering (de andre 22 var uden studier). For dem uden metastaser til hjernen, blev 100 udvalgt til klassificering. Disse 100 havde de laveste medicinske rekordstort antal af gruppen uden metastaser, der havde MR-scanninger til rådighed til gennemgang. Klassificeringssystem anvendte en kombination af tidligere beskrevne skalaer [27] – [30]. Periventrikulær hyperintensity (PVH) blev klassificeret som 0 = fravær, 1 = “caps” eller blyant-tynde foring, 2 = glat “glorie,” 3 = uregelmæssig PVH strækker sig ind i dybe hvide substans. Separate dybe hvide substans hyperintense signaler (DWMH) blev bedømt som 0 = fravær, 1 = punktformet foci, 2 = begyndende sammenløbet af foci, 3 = store sammenflydende områder. Disse scoringer blev analyseret hver for sig og kombineres for hver patient til at give en samlet byrde SVID score.

statistiske overvejelser

Kontinuerlig foranstaltninger blev beskrevet som midler, standardafvigelser og percentiler. Kategoriske foranstaltninger blev opsummeret ved hjælp frekvenser og procenter. Wilcoxon Rank Sum tests blev anvendt til sammenligning af ordenstal foranstaltninger for binære resultater. Til vurdering af sammenhængen mellem kategoriske foranstaltninger blev Pearsons Chi-square test af Fishers eksakte test anvendes. Det indbyrdes forhold mellem ordenstal foranstaltninger blev evalueret ved Spearman korrelationskoefficient og Pearsons korrelationskoefficient blev anvendt til at vurdere sammenhængen mellem kontinuerlige foranstaltninger. Logistisk regression blev udført for at vurdere sammenhængen mellem ‘SVID kvaliteter’ og ‘Mets “, efter justering for forstyrrende faktorer. Alle test blev udført ved et signifikansniveau på 0,05. SAS 9.1.3 software (SAS Institute, Cary, NC) blev anvendt til alle analyser. Yderligere statistisk analyse blev udført af ANOVA og t-test analyse for at bestemme indflydelsen af ​​alder på tilbøjelighed mod hjernemetastaser eller SVID.

Tak

Peter Mazzone havde fuld adgang til alle data i undersøgelsen og tager ansvar for integriteten af ​​de data, og nøjagtigheden af ​​dataanalyse.