PLoS ONE: Forekomsten af ​​kræft i ANCA-associeret Vaskulitis: En meta-analyse af observationsstudier

Abstrakt

Målsætning

Formålet med dette papir er at undersøge forekomsten af ​​kræft hos patienter med ANCA-associeret vasculitis (AASV) afledt af populationsbaserede kohortestudier ved hjælp af meta-analyse .

Metoder

Relevante elektroniske databaser blev søgt efter studier karakteriserer forbundne risiko for den samlede malignitet hos patienter med AASV. Standardiserede incidensrater (SIRS) med 95% konfidensintervaller (CIS) blev anvendt til at vurdere styrken af ​​foreningen. Vi testede til offentliggørelse bias og heterogenitet og stratificeret for stedspecifikke kræftformer.

Resultater

Seks studier (n = 2578) blev til sidst identificeret, hvoraf seks gav SIR for den samlede malignitet, fem rapporterede SIR for ikke-melanom hudcancer (NMSC), fire for leukæmi, fem for blærekræft, tre for lymfom, tre for leverkræft, fire for lungekræft, tre for nyrekræft, fire for prostatacancer, fire for tyktarmskræft og fire for brystkræft. Samlet set poolede SIR for kræft i AASV patienter var 1,74 (95% CI = 1,37-2,21), med moderat heterogenitet blandt disse undersøgelser (I

2 = 65,8%, P = 0,012). I sub-analyser for stedsspecifikke kræftformer, NMSC, leukæmi og blærekræft blev observeret hyppigere hos patienter med AASV med SIR af 5,18 (95% CI = 3,47-7,73), 4,89 (95% CI = 2,93-8,16) og 3,84 (95% CI = 2,72-5,42) hhv. Der var ingen signifikant stigning i risikoen for nyrekræft (SIR = 2,12, 95% CI = 0,66-6,85), prostatacancer (SIR = 1,45, 95% CI = 0,87-2,42), coloncancer (SIR = 1,26, 95% CI = 0,70-2,27), og brystkræft (SIR = 0,95, 95% CI = 0,50-1,79). Blandt disse stedsspecifikke kræftformer, kun NMSC viste moderat heterogenitet (I

2 = 55,8%, P = 0,06). Ingen publikationsbias blev fundet ved hjælp af Begg test og Egger test.

Konklusioner

Denne meta-analyse viser, at AASV patienter behandling med cyclophosphamid (CYC) har en øget risiko for sent forekommende maligniteter , navnlig af NMSC, leukæmi og blærekræft. Der er imidlertid ikke signifikant sammenhæng mellem AASV og nyrecancer, prostatacancer, coloncancer og brystcancer. Disse resultater understreger overvågning og forebyggende ledelse i AASV patienter efter ophør af CYC terapi er betydningsfuld

Henvisning:. Shang W, Ning Y, Xu X, Li M, Guo S, Han M, et al. (2015) Forekomsten af ​​kræft i ANCA-associeret Vaskulitis: En meta-analyse af observationelle studier. PLoS ONE 10 (5): e0126016. doi: 10,1371 /journal.pone.0126016

Academic Redaktør: Masataka Kuwana, Nippon Medical School Graduate School of Medicine, JAPAN

Modtaget: December 21, 2014 Accepteret: marts 27, 2015; Udgivet: May 14, 2015

Copyright: © 2015 Shang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af National Nature Science Foundation of China (NSFC) (nr 81.200.531 for Shuwang Ge, nr 81.470.948 og 81.270.770 for Gang Xu) . De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

De anti-neutrofil cytoplasma antistof forbundet vasculitider (AASVs), herunder graulomatosis med polyangiitis (GPA, Wegeners granulomatose) og mikroskopisk polyangiitis (MPA), er en gruppe af multisystemlidelser lidelser karakteriseret ved nekrotiserende betændelse i de små blodkar [ ,,,0],1]. Selv AASV involverer små fartøjer med forkærlighed for nyrer, lunger, og det perifere nervesystem i de fleste af patienterne, kan ethvert organsystem blive påvirket. Sygdommen normalt præsenterer i midaldrende eller ældre, med et højdepunkt incidens på 65 per million /år i aldersgruppen 65-74 år [2]. Der er en rapporteret mortalitet på 80% efter 1 år hos ubehandlede patienter [2]. Siden slutningen af ​​1970’erne, har indførelsen af ​​glukokortikoider og cyclophosphamid (CYC) som standard behandlinger forbedret prognosen betydeligt [3]. En analyse af fire multicenter forsøg rapporterede samlede overlevelse på 1, 2 og 5 år af 88%, 85% og 78%, henholdsvis [4]. I standardbehandling regime, kan remission induceres i ca. 70-90% af patienterne [5]. Ikke desto mindre vil 25-50% af patienterne tilbagefald [6], hvilket fører til øget varighed og mængden af ​​CYC, som vil medføre toksiske virkninger især for kardiovaskulære og kræft morbiditet [7]. Sidstnævnte har trukket mere opmærksomhed for nylig. Stor indsats har været afsat til dette område, som demonstrerede de SIR for den samlede kræft er steget til mere end 1,6 forbundet med AASV [6,8-13], men risikoen for samlede kræft syntes at være noget reduceret i en undersøgelse (SIR = 0,8 , 95% CI = 0,5-1,4) [14]. Desuden kræft typespecifikke analyser viste en signifikant øget risiko for ikke-melanom hudkræft (NMSC) [8-12], leukæmi [9-12], og blærekræft [6,9-12,15] i nogle undersøgelser. Men den rapporterede risiko er anderledes. For nylig har den omfattende revision udført af Mahr et al. [16] vist den nuværende forståelse af den mulige sammenhæng mellem AASV og forekomsten af ​​kræft, men ingen meta-analyse har været anvendt til at undersøge forholdet. I betragtning af, at de enkelte undersøgelser kan have tilstrækkelig statistisk styrke på grund af prøvens størrelse, derfor, vi foretog den nuværende meta-analyse til kvantitativ bekræfte forekomsten af ​​kræft i AASV patienter versus den almindelige befolkning, som kan give et realistisk perspektiv på risiko i kliniske omgivelser.

Materialer og metoder

Søg strategi og udvælgelse undersøgelse

En PubMed og EMBASE databaserne blev søgt systematisk for alle artikler offentliggjort før 1. september 2014. søgeordene brugt var “kræft og ANCA-associeret vasculitis”, “kræft og AASV”, “kræft og WG”, “kræft og GPA”, “kræft og MPA”, “epidemiologi og ANCA-associeret vasculitis”. To efterforskere (WS og SG), ved hjælp af disse parametre, uafhængigt filtreret alle de støtteberettigede artikler og hånd-søgte referencer hentede papirer til yderligere foreliggende undersøgelser. Vi inkluderede ikke-offentliggjorte eller abstrakte kun publikationer. Ingen begrænsning blev placeret på sproget. Modstridende resultater blev løst ved konsensus og slutnote blev brugt til at flette hentet citater

Inklusionskriterier

inkluderede studier opfyldte følgende kriterier: (1). De var kohortestudier, der estimerer indflydelse AASV på kræftrisiko med odds ratio (OR), risiko ratio (RR), hazard ratio (HR), eller standardiseret incidens /dødelighed (SIR /SMR) og deres konfidensintervaller 95% (CIS) af den samlede kræft. (2) definerede AASV som en af ​​eksponering interesser og kræft som en af ​​resultatet af interesser

Eksklusionskriterier

De udelukkelseskriterier inkluderet:. Anmeldelser, case rapporter, konference publikationer, på tværs sektionsopdelte undersøgelser, undersøgelser begrænser befolkningens alder, undersøgelser, der ikke specificere de typer af tumor, og undersøgelser, der fokuserer på demonstrerer forekomst af kræft, før diagnosen AASV. Hvis en kohorteundersøgelse blev rapporteret i mere end én publikation, vi valgte den største prøve størrelse eller seneste artikel.

Data udtræk og kvalitetsvurdering

Følgende data blev udtrukket uafhængigt af to efterforskere ( WS og SG) fra de inkluderede studier: forfatterne, udgivelsesår, land, studiedesign, AASV fænotyper undersøgt, periode med opfølgning, betyder /median observationsperiode, kumulativ observationsperiode, antal undersøgte patienter, antal kræfttilfælde observeret i kohorten, patienternes køn og alder, og SIR med sine 95% CI, køn af kræftpatienter, vigtigste terapi. Efter behov, vi kontaktede den oprindelige forfatter for afklaring. Denne undersøgelse overholdt meta-analyse af observationelle studier i Epidemiologi (S1 MOOSE Tjekliste) [17]. Kvaliteten af ​​hver undersøgelse blev uafhængigt evalueret af to efterforskere (WS og SG) ved hjælp af Newcastle-Ottawa Scale (NOS) [18]. NOS, herunder udvælgelse, sammenlignelighed og resultat, er en skala til vurdering af kvaliteten af ​​offentliggjorte ikke-randomiserede undersøgelser. Den undersøgelse, som mødtes mindst fem NOS kriterier blev anset for at være en høj kvalitet undersøgelse. Uoverensstemmelser mellem efterforskere blev løst ved konsensus.

Data Syntese og analyse

I denne meta-analyse, vi indsamlede SIR med 95% CI for at kombinere data og vurderet heterogenitet af gennemsnitlige forskel med Chi-squared baserede Q-statistik test. Hvis P-værdien af ​​heterogenitet Q-statistik var mindre end 0,10, blev den tilfældige effekter model, der anvendes til at beregne de samlede SIR [19]. Tværtimod blev den faste effekter model valgt [20]. Vi kvantificerede også virkningen af ​​heterogenitet ved anvendelse af I

2 indeks [21]. I

2 værdier på 25%, 50% og 75% angiver lav, moderat og svær statistisk heterogenitet hhv. Offentliggørelse skævhed blev evalueret ved brug af Begg test og Egger test [22,23]. P-værdi 0,10 blev betragtet som signifikant. Alle analyser blev udført i Stata 10.0 (College Station, TX, USA).

Resultater

Undersøgelser inkluderet i metaanalysen

Som vist i figur 1, vores indledende søgning gengives 2.762 potentielt relevante artikler, hvoraf seks kohortestudier indgik [8-12,14]. Tre studier var monocentriske kohorter [8,12,14], to studie landsdækkende register kobling [9,10], og den ene var en multinational undersøgelse [11]. Blandt disse studier blev to udført i Sverige, en i Tyskland, en i Polen, et i Danmark og én i Europa og Mexico. De blev udgivet mellem 1998 og 2013. Mean eller medianen observationsperiode til konstaterede tilfælde varierede fra 4,58 til 7 år. I denne metaanalyse, er vi herunder 258 tilfælde af kræft er identificeret i alt kohorte af 2.578 personer, 1.191 kvinder (46%) og 1.387 mænd (54%), med en diagnose af AASV udvalgte karakteristika ved de inkluderede studier er vist i tabel 1. Mens tabel 2 viser de detaljerede vurderinger studier kvalitet til NOS. Vejviser

Samlet kræftrisiko i AASV

SIR for kræft i seks individuelle studiepopulationer varierede mellem 0,8 og 2,5, med en samlet meta-analytisk SIR på 1,74 (95% CI = 1,37-2,21), og heterogenitet var moderat (i

2 = 65,8%, P = 0,012). Skoven plot af SIR er vist i fig 2.

Organ-specifikke Cancer associeret med AASV

Vi udførte undergruppe analyser for alle stedspecifikke kræftformer, der er blevet indberettet af mere end én inkluderet undersøgelse (tabel 3). Denne undergruppe analyser viste ikke tegn på signifikant heterogenitet (I

2 = 0) med undtagelse af NMSC (I

2 = 55,8%, P = 0,06). Resultatet viste, at NMSC blev leukæmi og blærekræft observeret hyppigere hos patienter med AASV end i hele befolkningen, med SIR af 5,18 (95% CI = 3,47-7,73), 4,89 (95% CI = 2,93-8,16) og 3,84 (95% CI = 2,72-5,42), efterfulgt af lymfom (SIR = 3,79, 95% CI = 1,87-7,69), levercancer (SIR = 3,50, 95% CI = 1,45-8,43), lungekræft (SIR = 1,67 , 95% CI = 1,07-2,60). Der var imidlertid ingen signifikant stigning i risikoen for nyrekræft (SIR = 2,12, 95% CI = 0,66-6,85), prostatakræft (SIR = 1,45, 95% CI = 0,87-2,42), tyktarmskræft (SIR = 1,25, 95% CI = 0,66-2,38), og brystkræft (SIR = 0,95, 95% CI = 0,50-1,79). I orgel-specifikke kræft med kun én undersøgelse blev formelle metaanalyser ikke udført. Det er dog stadig værd at bemærke, at de i høj grad høje SIR for kræft i testiklerne (45,7) [8], vulva (32.9) [8] og næse og øre (14.1) [9] rapporterede om AASV.

følsomhedsanalyse

resultaterne af denne meta-analyse blev ikke påvirket af følsomhedsanalyse, der blev udført ved at udelukke en undersøgelse af gangen. Når en individuel undersøgelse blev udelukket, blev de tilsvarende puljede SIR ikke ændres væsentligt (data ikke vist). De statistisk lignende resultater angivet denne meta-analyse var relativt stabil

heterogenitet og rapportering skævhed

I den samlede kræft og NMSC grupper blev moderat heterogenitet mellem studier observeret (alle P 0,10). . Når undersøgelsen af ​​Holle et al. [14] blev slettet, P værdien af ​​heterogenitet for den samlede kræft gruppen var 0,414, hvilket indikerer, at denne undersøgelse kan være kilden til heterogenitet i den samlede kræft gruppen. Som for NMSC gruppe, P-værdi af heterogenitet var 0,395 efter fjernelse af undersøgelse fra Heijl et al. [11]. Undersøgelsen vil kunne bidrage til heterogenitet i den NMSC gruppen.

P-værdi for Begg test var 0,707 (kontinuitet korrigeret), og at for Egger test var 0,367, hvilket tyder på en lav sandsynlighed for offentliggørelse bias.

diskussion

Så vidt vi ved, denne undersøgelse er den første meta-analyse for at præsentere kræfttilfælde hos patienter med AASV. Vi bekræftede AASV var forbundet med en øget risiko for kræft med en SIR på 1,74 (95% CI = 1,37-2,21).

Der var en moderat heterogenitet i denne meta-analyse. Vi mener, at den vigtigste kilde til heterogenitet var forskellen i follow-up tid, som den gennemsnitlige opfølgning varierede i undersøgelserne. Heijl et al. [11] rapporterede, at kumulative samlede kræft incidensrater var 8% og 13% på 5 og 8 år, hhv. Desuden vil undersøgelsen af ​​Holle et al. [14] spiller en vigtig rolle i heterogenitet. Når undersøgelsen var udelukket, at heterogenitet forsvundet. En øget forekomst af maligne sygdomme i AASV blev ikke fundet i undersøgelsen [14], som også kan til dels forklares ved den strenge anvendelse af mesna at undgå blærekræft og af kortere gennemsnitlig opfølgningsperiode på 3,9 år fra kohorte 3 end det i andre årgange. Hvad mere er, kan forskellige AASV typer og kønsfordelingen bidrage til heterogenitet i vores undersøgelse. Omkring 65% af prøverne var patienter med GPA [9,10,14], 24% var med blandede GPA /MPA [8,11], og andre med pulmonal vaskulitis [12]. De rapporterede SIR for kræft på alle steder var 1,92 (95% CI = 1,31-2,71) og 1,20 (95% CI = 0,71-1,89) for GPA og MPA henholdsvis [11]. Interessant, mænd havde en lidt højere relativ risiko for kræft end kvinder [9,11,14]. Sidst, immun-hæmmere og doseringen var også kilden til heterogenitet. I det præsenteret af Heijl et al materiale. [11], den nederste CYC eksponering, jo lavere SIR for kræft i ethvert websted. Ligeledes Faurschou et al. [10] fandt, at risikoen for disse maligne sygdomme ikke var øget hos patienter, der aldrig har modtaget CYC eller for patienter behandlet med kumulative CYC doser ≤ 36 g. Endvidere Silva et al. [13] fandt SIR for fast maligniteter af 3,92 (95% CI = 1,69-7,72) i etanercept gruppe blandt WG patienter sammenlignet med den almindelige befolkning, hvilket tyder på malignitet med en stærk association med etanercept brug.

Vi observerede også en stærkt øget risiko for kræft i dette papir, idet risikoen mest udtalt for NMSC, leukæmi og blærekræft.

med hensyn til NMSC i denne metaanalyse, en 5.18- 7,73 gange større risiko ses i AASV patienter sammenlignet med den generelle befolkning. Den observerede sammenhæng mellem AASV og NMSC kan skyldes følgende væsentlige aspekter. For det første er de fleste af de hudkræft forekom i sol-eksponerede områder, typisk i ansigtet regionen [10], forklares ved, at ultraviolet lys er den vigtigste miljømæssige årsag til NMSC. For det andet kan den direkte årsagssammenhæng sammenslutning af AASV med NMSC være medieret af intens immunosuppressiv behandling [10]. For eksempel i den Westman et al. Undersøgelse [8], blev der ikke observeret tilfælde af hudkræft i løbet af det første år af follow-up, men den risiko for NMSC var signifikant associeret med azathioprin terapi i mere end 12 munde ( 16-dobling) og med glukokortikoider i mere end 48 munde (20-dobling). Alternativt efterfølgende studier i AASV var i overensstemmelse med observationer i Westman et al. Undersøgelse [10,12]. Desuden er en undersøgelse viste, at azathioprin kan fremskynde induktionen af ​​NMSC ved sensibiliserende huden celle genomet for ultraviolet A bestråling [24]. Derfor bør patienter med AASV reducere sol eksponering og bruge solcreme regelmæssigt for at mindske risikoen for NMSC.

Med hensyn til leukæmi risiko, tyder resultaterne på en ca. 4,89-8,16 øget risiko hos patienter med AASV. Nogle undersøgelser viste en høj risiko for leukæmi efter behandling med CYC i AASV patienter, og risikoen for sekundære maligne lidelser viste sig at være afhængig af den kumulative dosis af CYC modtaget [25]. . Faurschou et al [10] har vist en 59-fold øget SIR af akut myeloid leukæmi (AML) hos patienter behandlet med en kumulativ dosis på CYC 36 g. I modsætning hertil blev der ikke fundet tilfælde af leukæmi på grund af mildere eller kortere immunosuppression i undersøgelsen fra Westman et al. [8]. Desuden i præsenteret af Faurschou et al materiale. [10], blev der observeret den høje risiko for AML (SIR = 19,6, 95% CI = 4,0-57), med lange ventetid perioder af syv til seksten år. Dette fund er i overensstemmelse med bemærkninger fra Zycinska og kolleger, som demonstrerede risikoen for leukæmi væsentlig forøgelse mellem 5 og 10 års opfølgning observation [12]. Derfor bør patienter med AASV gennemgå den langsigtede opfølgning med blod rutinemæssig undersøgelse efter CYC terapi til tidlig påvisning af leukæmi.

Der er en øget SIR for blærekræft (SIR = 3,84, 95% CI = 2,72-5,42) uden heterogenitet (I

2 = 0, P = 0,809). Vores undersøgelse og adskillige undersøgelser [6,15] har påvist, at risikoen for blærekræft var forbundet med den kumulative dosis af CYC administreret. Faktisk Hoffman et al. [6] rapporterede en 33-fold og Talar-Williams et al. [15] en 31 gange øget risiko for blærekræft beskrevet i en kohorte af WG patienter følges på NIH (National Institutes of Health, Bethesda, Maryland). Den højere forekomst af blære karcinom blandt NIH patienter kan afspejle, at disse patienter generelt modtaget højere kumulative doser af CYC ( 50 g for 64% af patienterne). End patienterne (24% af patienterne) i Faurschou et al undersøgelse [10]. Desuden har blære kræft blevet rapporteret af en anden undersøgelse med, ligesom observationer i hæmatologi, en median latenstid på 10,4 år efter en første CYC eksponering [12]. Andre faktorer kan have bidraget til at forudsige udviklingen af ​​blærekræft i AASV. Mikroskopisk ikke-glomerulær hæmaturi er blevet anerkendt at være statistisk signifikant associeret med udviklingen af ​​blærekræft [15]. Selv om en historie røgtobak ikke viste sig at være en selvstændig risikofaktor for udvikling af blærekræft, kan tobak rygere udvikle blærekræft ved lavere doser og tidligere end ikke-rygere [15]. Disse resultater bidrager til at definere risikogrupper, der skal nyde godt af tæt og langvarig screening for blærekræft. Desuden oral indgivelse af CYC var også en vigtig prædiktor for øget risiko blærekræft, som følge af en fransk undersøgelse [26]. Det anbefales også, at intravenøs CYC bør være systematisk co-ordineret med mesna og overhydrering og ekstra mesna recept bør overvejes til oral CYC med langvarig behandling ( 4-6 måneder). [27]

Resultaterne af vores meta-analyse viser ingen statistisk signifikant sammenhæng mellem AASV og nyrecancer, prostatacancer, coloncancer og brystcancer. Interessant, nyrecancer er at bemærke. Selv om dens CI er bred og omfatter null-værdi, enten misklassifikation eller tilsyn relateret skævhed kan ikke udelukkes, kan konstateringen erklære en kræftfremkaldende effekt af sygdommen selve processen, som tidligere angivet med case-rapporter [28]. Desuden studier af AASV rapporterede påfaldende høje SIR for kræft i testiklerne [8], vulva [8] og næse og øre [9], der har påberåbt sig enkelte tilfælde og kan afspejle chance fund. Selvom det ikke er behandlet i vores undersøgelse, er forekomsten af ​​livmoderhalskræft neoplasi steget i andre sygdomme, der behandles med immunosuppressiva [29]. Således cervikal screening er af stor betydning i kvinder udsat for immunosuppressive behandlinger.

Flere potentielle årsager i forbindelse med AASV der forårsager den øgede SIR for kræft er som følger. For det første kan anvendes cytotoksiske (overvejende CYC) terapi øger risikoen for malignitet. Og efter aftale med vores fund, en paraply gennemgang af 74 metaanalyser demonstrerede almindeligt anvendte lægemidler, herunder CYC kan have potentiel øget risiko for kræft [30]. Derfor bør vi vælge en rationel tilgang til forskellige sygdomsområder scenarier (prøv at undgå overforbrug af CYC) og fokusere på bivirkninger af behandlingen [31]. For det andet kan dysfunktion i immunsystemet hæve kræftrisikoen [32]. For det tredje kan mangeårige immunaktivering hos patienter med AASV være onkogene [33]. For det fjerde kan vaskulitis være et paraneoplastisk fænomen, fx har polyarteritis nodosa blevet beskrevet i forbindelse med hairycell leukæmi på grund af begyndende på samme tid, samtidigt forbedring og samme art [34]. Endelig kan nogle rapporter for kræft i forbindelse med AASV tilskrives en tilfældig forening relateret til påvisning bias.

Flere begrænsninger i denne metaanalyse bør anerkendes. For det første blev moderat heterogenitet påvist i den samlede kræft og NMSC grupper, og publikationsbias, selektionsbias og en resterende confounding skævhed kan have eksisteret, selv om vi ikke kan vurdere disse hypoteser. For det andet, alle undersøgelser indgår var delvist repræsentative som vestlige lande med den kaukasiske, og derfor bør ekstrapolere resultaterne til andre dele af verden, fortolkes med forsigtighed. For det tredje, denne meta-analyse omfattede studier med forskellige designs, observationsperiode og stikprøvestørrelse, som kunne indføre iboende begrænsninger. For det fjerde, på grund af begrænsede data, vi kunne ikke vurdere nogle forstyrrende faktorer som alder og røg. For det femte, ANCA er nu almindeligt anvendt som diagnostiske markører for AASV, hvilket kan resultere i tidlig diagnosticering af AASV, derfor kan det have en vis skævhed i vores endelige konklusioner. Endelig kunne vi ikke bedømme, om kræft var en potentiel udløser eller årsag til AASV eller en ren tilfældighed.

Sammenfattende vores undersøgelse bekræfter en høj forekomst af kræft i AASV befolkning, specielt til NMSC, leukæmi og blære cancer, der kan være forbundet med CYC anvendelse, især højere kumulative doser. Derfor kræves det tæt opfølgning. bør udføres periodiske urin analyse, blodanalyse og livmoderhalskræft screening. Og rygestop og undgå solen samtidig anbefales. Cystoskopi, blære ultralydsscanning og hud biopsier bør rådes i nødvendighed. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at udtrække de nøjagtige relationer for kræft risiko for kumulative doser. Der er et fortsat behov for effektive alternativer til giftige CYC behandling. Fremtidige undersøgelser bør også fokusere på de underliggende mekanismer mellem AASV og kræftrisiko.

Støtte Information

S1 MOOSE Tjekliste. MOOSE Tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0126016.s001

(DOC)

S1 PRISMA Tjekliste. PRISMA Tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0126016.s002

(DOC)