PLoS ONE: genetiske polymorfier af østrogen receptorer α og β, og risikoen for at udvikle prostata Cancer

Abstrakt

Østrogen kan være involveret i udviklingen af ​​prostatakræft. Sammenhængen mellem genetiske polymorfier af østrogenreceptorer α (ESR1) og β (ESR2) og prostatakræft risiko blev undersøgt i en indlejret case-kontrol undersøgelse i Washington County, Maryland. Incident prostatakræft tilfælde (n = 269) blev matchet til en eller to kontroller (n = 440) efter alder, køn, race, og dato for bloddonation. Foreninger mellem østrogen-receptor genotyper eller kostindtag og udvikling af prostatakræft blev undersøgt i betingede logistiske regressionsmodeller. Resultaterne fra denne undersøgelse viste, at seks enkelt basis-pair polymorfier (SNPs) i ESR1 (rs1801132, rs2077647, rs746432, rs2273206, rs851982, rs2228480) og fire SNP’er af ESR2 (rs4986938, rs928554, rs8018687, rs nummer ikke tilgængelig for ESR2 5696 bp 3 ‘for STP A G) blev ikke signifikant associeret med risiko prostatacancer, enten ved allele eller genotypiske frekvenser. Imidlertid blev et interaktivt samarbejde med BMI observeret i forholdet mellem prostatakræft risiko og genotyper af ESR2 38 bp 3 ‘af STP G A (rs4986938) (p = 0,031). En interaktion mellem indtagelse niveau af phytoøstrogen og genotyper af ESR1 Ex1-192G C (rs746432) og mellem indtag niveau af phytoøstrogen og genotyper af ESR1 Ex8 + 229G A (rs2228480) og risiko for prostatakræft blev observeret (p = 0,0009 og p = 0,044, henholdsvis). Afslutningsvis udvalgte genetiske polymorfier af ESR1 og ESR2, samlet, var ikke forbundet med risiko prostatacancer. Imidlertid blev en variation i risiko ved BMI og planteøstrogener indtag impliceret

Henvisning:. Chae YK, Huang HY, Strickland P, Hoffman SC, Helzlsouer K (2009) genetiske polymorfier af østrogenreceptorer α og β og Risk af at udvikle prostatakræft. PLoS ONE 4 (8): e6523. doi: 10,1371 /journal.pone.0006523

Redaktør: Joanna Mary Bridger, Brunel University, England

Modtaget: December 4, 2008; Accepteret den 22. april 2009; Udgivet: August 5, 2009

Copyright: © 2009 Chae et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Undersøgelsen blev delvist understøttet af Research tilskud 1U01AG18033 (National Institute on Aging). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

udviklingen af ​​prostatakræft kan være hormon-afhængig [1], [2]. For eksempel, androgener er vigtige for normal og hyperplastisk prostatavækst. Både testosteron og dihydrotestosteron (DHT) inducerede prostataadenocarcinom i rottemodeller [3]. Antiandrogen terapi eller orchiektomi er blevet anvendt til behandling af metastatisk prostatacancer [4]. Østrogen samt androgen kan spille en vigtig rolle i carcinogenese af prostataceller [5]. Det blev oprindeligt troede, at østrogener medierer deres indsats gennem østrogen receptor α (ESR1). Østrogenreceptormodulatorer β (ESR2) blev senere identificeret at være involveret i processen [6], [7]. Selv om disse to receptorer deler 47% strukturelle ligheder, kan de differentieres efter deres fysiologiske egenskaber [6], [8]. Mens ESR1 hovedsagelig er lokaliseret i prostata stroma [9], er ESR2 meste placeret i prostata epitel [10]. ESR1 spiller en væsentlig rolle i prostata udvikling [11] og viser sig at være relateret til østrogen-induceret prostata squamous metaplasi [12]. Også dens ekspression på tumor niveau negativt korrelerer med prostatakræft overlevelse [13]. På den anden side er ESR2 menes at være en vigtig regulator af prostata funktion [14], især som en potentiel “bremse” til androgen-drevne proliferation [13].

Flere undersøgelser har antydet en forbindelse mellem disse to receptorer og prostatacancer [15] – [21]. For eksempel kan eksponering for høje niveauer af østrogen i uteri føre til mindre voksne prostata, der er tungt følsomme over for androgen til udvikling af hyperplasi, inflammation og dysplasi [16]. Denne genetiske prægning findes at være medieret af ESR1 [16]. Andre undersøgelser har konsekvent vist sig, at ESR2 udtrykkes i metastatiske prostatacancerceller [17] – [19]. Derfor phytoøstrogener, kemikalier, der produceres af planter, der efterligner østrogen effekter, kan virke som ESR2 agonist. Det er blevet antaget, at phytoøstrogen kan være beskyttende mod prostatakræft [20], [21]

Der er rapporteret Genetiske polymorfier af ESR1 og ESR2 at være forbundet med risiko prostatacancer [22] – [34]. . Der er dog ikke biologiske funktionelle studier blevet offentliggjort at støtte de epidemiologiske fund, og analyser af gen-miljø interaktioner blev sjældent udført. Identifikation af miljømæssige faktorer, der kan ændre forholdet mellem genetiske polymorfier og risiko for sygdom kan give et fingerpeg om mulige funktioner af de genetiske polymorfier eller til placeringen af ​​funktionelle SNP’er. Body mass index (BMI) kan være en proxy indikator for den relative mængde af kropsfedt, hvilket er en væsentlig kilde til østrogen produktion hos mænd [35]. Tilgængeligheden af ​​østrogen i kroppen kan påvirke følsomheden af ​​østrogenreceptorer, muligvis kan føre til en anden risikoprofil for prostata carcinogenese. På den anden side, phytoestrogen, rig på bælgfrugter, kan stimulere eller modulere østrogenreceptorer, især for ESR2 [36].

En nested case-control undersøgelse blev udført for at undersøge sammenhængen mellem selektive polymorfier af ESR 1, ESR2 gener og risikoen for at udvikle prostatakræft i en community-baseret kohorte i Washington County, Maryland. Sonderende analyser undersøgt, hvordan ESR1 og ESR2 SNPs af interesse ændret sammenhængen mellem BMI /phytoestrogen og prostatakræft risiko og også hvordan BMI og phytoestrogen ændret sammenhængen mellem ESR1 og ESR2 SNP’er af interesse og prostatakræft risiko.

Materialer og metoder

studiepopulation

CLUE II var et slogan for den anden forskning kampagne, “Giv os et fingerpeg om kræft og hjertesygdomme”, gennemført i Washington County, Maryland i 1989. deltagerne var 10.456 mænd og 14.625 kvinder (i alt 25.081). Ca. 30% af Washington County voksne befolkning deltog. Mobile kontor trailere blev udnyttet til at indsamle prøven. 20 ml blod fra hver deltager blev lagt i 20 ml vacutainer. Ud over plasma alikvoter, hvide blodlegemer og en prøve med en C-vitamin konserveringsmiddel blev opbevaret ved -70 ° C. Buffy coats fra prøverne blev anvendt som en kilde til genotypning analyse.

Undersøgelse deltagere forudsat data om uddannelse, cigaretrygning (aldrig, tidligere, nuværende), højde, vægt, medicinforbrug og brug vitamin i året før spørgeskema administration. De fyldte også en kortfattet mad frekvens spørgeskema [37], der omfattede spørgsmål om betjener størrelse og hyppigheden af ​​indtag af 61 fødevarer. Det årlige tab at følge op på kohorten var mindre end 1 procent.

En skriftligt informeret samtykke til deltagelse i forskning kampagnen blev opnået fra hver deltager på tidspunktet for afgivelse af blod. Denne undersøgelse blev godkendt af institutionelle gennemgang bestyrelsen for Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health.

Case konstatering og kontrol udvælgelse

Prostatakræft hændelse tilfælde (International Classification of Diseases, 9. revision, kode 185) blev identificeret gennem kobling til Washington County Cancerregisteret og siden 1992 også til Maryland State Cancerregisteret. Alle sager blev bekræftet patologisk (n = 269). Stages og kvaliteter blev beskrevet i henhold til amerikansk fælles udvalg om kræft /tumor Node Metastase (TNM) system, og Gleason s Score-system hhv.

Sager blev defineret som deltagere, som udviklede primær prostatakræft under opfølgningsperioden fra 1989 til 2002. Hver prostatakræft tilfælde var individuelt matchet med en eller to kontrol med alder (± 1 år), køn, etnicitet og dato for bloddonation. En-til-en og en-til-to matching blev gjort for 36% og 64%, henholdsvis af tilfældene. Hver kontrol blev valgt fra CLUE II kohorte, ikke kendt for at have kræft, bortset fra basal eller planocellulært hudkræft og ikke kendt for at være døde, på det tidspunkt, hvor den tilsvarende sag blev diagnosticeret.

Genotypebestemmelse

Hepariniserede blodprøver blev centrifugeret ved 1500 g i 30 minutter ved stuetemperatur inden for 6 timer efter opsamling. Derefter blev de separeret i plasma, buffy coat, og røde blodlegemer og blev nedfrosset ved -70 ° C inden for 24 timer efter opsamling. Genetiske polymorfier af østrogen-receptor-α (ESR1) og østrogen receptor β (ESR2) blev bestemt på DNA-prøver ekstraheret fra de bevarede deltagernes buffy coat prøver. Buffy coat forblev frosset indtil DNA-ekstraktion blev udført. Fremgangsmåden alkalisk lyse blev anvendt til DNA-ekstraktion procedure. Alle genotypings blev udført ved anvendelse TaqMan® assays (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA). . Laboratorie forskere håndterer prøver blev maskeret til sygdomsstatus

Kandidat enkelt nukleotid polymorfier (SNP), blev valgt ud fra følgende kriterier: (a) allel frekvens på over fem procent i publiceret litteratur eller databaser, der anbefales af national Cancer Institute [38], (b) valideret allel substitutioner, og /eller (c) funktionelle ændringer forbundet med allel substitution rapporteret i litteraturen.

til beskrivelse SNP sekvensvariationer, vi tilpasset henstilling fra en nomenklatur arbejdsgruppen [39]. Blandt ESR1 SNPs, fire SNP’er herunder Ex4-122C G, Ex1 + 392T C, Ex1-192G C, og Ex8 + 229G En var i den kodende region. Resten af ​​ESR1 SNPs var enten i den ikke-kodende region før ATG translationsinitieringskodon (-104062C T), eller i intron 6 region (IVS6 + 52G T). Alle de ESR2 SNP’er var i den ikke-kodende region efter translationsterminerende kodon (38 bp 3 ‘af STP G A, 5659 bp 3’ af STP A G, 5696 bp 3 ‘af STP A G, 5772 bp 3 ‘af STP A G). Ti udvalgte SNP’er blev genotype i begge tilfælde og kontroller. Blandt sager blev 13,1% (35/269) mangler nogen genotype og blandt kontroller, 10,5% (46/440). Gennemsnitlig manglende sats for nogen genotypen var omkring 18%. (Jeg har slettet nøjagtigheden del.)

Statistisk analyse

Baseline egenskaber mellem cases og kontroller blev sammenlignet ved betingede logistiske regressionsmodeller for kategoriske variable (tabel 1). Baseret på selvrapporteret højde og vægt på tidspunktet for afgivelse af blod, vi beregnet BMI som kilogram per kvadratmeter. Slægtshistorie blev identificeret ved selv rapport om prostatakræft historie bedstefædre, fædre og brødre. Kosten fedt, energi, phytoestrogen, og calcium blev estimeret som summen af ​​produktet af hyppigheden af ​​forbruget af hver mad, den rapporterede portionsstørrelse, og energien eller næringsindhold per portion. Samlede indtag phytoestrogen blev beregnet på grundlag af bælgplanter forbrug. Isoflavone (phytoestrogen) indhold blev estimeret for bønner (pinto, Lima, nyrer og andre bønner, herunder eventuelt soja), ærter og jordnødder hjælp USDA-Iowa State University Database på Isoflavone indhold Foods, 1999 [40]. Alle kvartil cut-offs anvendte var baseret på data i kontrolgruppen. Høj /lav phytoestrogen indtag cut-off var medianen niveau af indtag i kontrolgruppen. At beskæftige sig med manglende data for kosten (gennemsnitligt 30% mangler) i beregningen af ​​det samlede indtag isoflavon blev imputering analyse udført, indsætte nul eller medianen i stedet for manglende data, som begge ikke har påvirket det samlede resultat.

associering mellem østrogen-receptor genotyper og udvikling af prostatakræft blev undersøgt i betinget logistisk regression analyser. Odds ratio og de tilsvarende konfidensintervaller 95% stammede fra tre forskellige genetiske effekt modeller, herunder dominante, recessive og additive modeller. Derudover analyser blev stratificeret efter kræft scene og lønklasse.

Gene-miljø interaktion sammenslutninger af BMI eller kosten phytoestrogen (isoflavon) indtag på forholdet mellem prostatakræft risiko og østrogen receptor gen genotyper blev vurderet af både lagdeling analyser og sandsynligheden kvotientkriteriet (LRT), der sammenlignede betingede logistiske regressionsmodeller med og uden interaktion vilkår. Foreninger mellem ESR1 og ESR2 genotyper og prostatakræft risiko blev evalueret i lag af tre BMI kategorier, og hver for sig, lag af høj /lav indtag phytoestrogen, ved betingelsesløs logistisk regression med justering for alder og race. Samme metode blev anvendt til at vurdere sammenhængen mellem BMI eller kosten phytoestrogen indtag og prostatakræft risiko lag af østrogen-receptor genotyper, med justering for kalorieindtag i analysen på phytoestrogen indtag, alder og race. For BMI blev test for trend udført på de medianværdier i hver tre kategorier. For genotyper blev tilsætningsstoffet model antaget i test for trend. Alle p-værdier blev afledt fra to-sidet test og blev anset for at være statistisk signifikant, hvis mindre end 0,05. Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af STATA Statistisk Software, 9.0 (Stata Corporation, College Station, TX, 2005).

Resultater

Cases og kontroller var sammenlignelige med hensyn til alder, race, uddannelse, historie cigaretrygning, anvendelse vitamin, og indtag af fedt, det samlede antal kalorier, phytoestrogen, og calcium (tabel 1). Blandt de 188 sager, hvis sygdom stadier blev bestemt, 129 havde lokaliseret sygdom, defineret som TNM stadie 0, 1 eller 2, og 59 havde fremskreden sygdom, defineret som TNM stadie 3 eller 4 (tabel 1). Hardy-Weinberg ligevægt blev testet for kaukasiere i kontrol, som var 263 (94%) og 429 (89%) i hver gruppe. Alle SNPs var i Hardy-Weinberg ligevægt bortset ESR2 5659 bp 3 ‘af STP A G blandt sager og ESR1 IVS6 + 52G T, ESR1 -104062C T, 5659 bp 3’ af STP A G blandt kontroller (tabel S1). Observerede store allelfrekvenserne af ESR SNPs fra CLUE kohorten blev sammenlignet med SNP500 eller dbSNP data hvis de er tilgængelige, separat for kaukasiere og afroamerikanere. Blandt de otte SNPs sammenlignede, var ingen statistisk signifikant forskel findes med undtagelse af ESR1 Ex8 + 229G A for kaukasiere (tabel S2)

Tabel 2 viser odds ratio estimater af risiko prostatakræft for hver genotype af østrogen. receptorgenet SNP. I dominante, recessive, og additive modeller, blev der ikke statistisk signifikant sammenhæng fundet mellem SNP’er og prostatakræft risiko. Desuden blev ingen signifikant tendens findes i antallet af alleler med hensyn til risiko prostatakræft. Af alle ti SNPs, kun ESR1 Ex4-122C G konsekvent forbundet med øget prostatakræft risiko på tværs af alle undergrupper defineret gennem etaper og kvaliteter af kræft (tabel 2). Men ingen af ​​resultaterne var statistisk signifikante. Blandt fremskreden prostatacancer sager, for ESR1, C allel i Ex1 + 392T C var forbundet med en statistisk signifikant nedsat risiko for prostatakræft. T-allelen i IVS6 + 52G T var forbundet med en øget risiko for prostatakræft, men tendensen i risiko med byrden af ​​T alleler var ikke statisticially signifikant. For ESR2, A-allelen i 38 bp 3 ‘af STP G A og A-allelen i 5659 bp 3’ af STP A G var forbundet med en øget risiko for fremskreden prostatacancer, men foreningen var ikke statistisk signifikante. (Tabel 2)

Blandt gruppen med lavt indtag af phytoøstrogen, mænd, der havde varianten homozygote G /G-genotypen i ESR1 Ex4-122C . G havde en 5-fold stigning i odds for at udvikle prostatacancer sammenlignet med vildtype homozygot C /C genotype (P = 0,02, p-værdi for trend = 0,04) (tabel 3). I modsætning hertil mænd, der havde en variant homozygot C /C genotype hos ESR1 Ex1 + 392T C og G /C, C /C genotype hos ESR1 Ex1-192G C havde et fald i odds for at udvikle prostatakræft med 63% ( P = 0,017, p-værdi for trend = 0,015) og 75% (P = 0,004) sammenlignet med vildtype homozygot T /T og G /G genotype, henholdsvis (tabel 3).

Samlet var der lidt, der tyder på en vekselvirkning mellem genotyper og BMI, bortset fra, at overvægtige mænd (BMI≥30 kg /m

2) med heterozygot G /a genotypen i ESR2 38 bp 3 ‘af STP G a havde en 72 % lavere risiko for prostatakræft (P = 0,026), og at flere A alleler i ESR2 5659 bp 3 ‘af STP G En var forbundet med øget prostatakræft risiko hos mænd med BMI 25 kg /m

2 ( p-værdi for trend = 0,053). Lignende resultater blev observeret, når BMI på 27 eller 27 kg /m

2 blev anvendt som cutoff til gruppering (data ikke vist)

I mænd med en T /T-genotypen i ESR1 Ex1 + 392T C, a /a genotypen i ESR1 Ex8 + 229G a, og a /G eller G /G-genotypen i ESR2 5696 bp 3 ‘af STP a G (tabel 4), høj phytoestrogen gruppe havde en 58% (P = 0,048 ), 64% (P = 0,047) og 80% (P = 0,034) lavere risiko for at udvikle prostatacancer, hhv. I modsætning hertil mænd med G /C, C /C genotype hos ESR1 Ex1-192G C, den høje phytoestrogen gruppe havde 3,3 gange odds for at udvikle prostatakræft sammenlignet med den lave phytoestrogen gruppen (P = 0,034)

.

En højere BMI var ikke associeret med prostatakræft risiko [OR (95% CI) = 0,84 (0,59, 1,19) i over-vægt mænd, og OR (95% CI) = 0,95 (0,57, 1,57) hos overvægtige mænd]. Hos mænd med visse SNPs, blev en tendens i reduktioner i prostatacancer bemærket med øget BMI. Især for mænd med G /A, G /G genotype hos ESR2 38 bp 3 ‘af STP G A, der har et BMI på ≥30 kg /m

2 blev forbundet med en reduceret odds for at udvikle prostatakræft med 57% i forhold til at have en BMI på 25 kg /m

2 (p-værdi for trend = 0,01) (tabel 4)

en interaktion forening af BMI på forholdet mellem prostatakræft. risiko og ESR genotyper blev foreslået for ESR2 38 bp 3 ‘af STP G A (P = 0,031). Interaktion association ved indtagelse niveau af planteøstrogener om sammenhængen mellem prostatakræft risiko og ESR genotyper blev foreslået for både ESR1 Ex1-192G C (P = 0,0009) og ESR1 Ex8 + 229G . A (P = 0,044)

Discussion

I denne undersøgelse var der ingen overordnet sammenhæng mellem prostatakræft risiko og genotypiske og allele frekvenser af ESR1 og ESR2 SNPs. Blandt dem, der blev diagnosticeret med fremskreden prostatacancer, sammenhænge mellem prostatakræft risiko og genotyper var uanstændige fire SNPs: ESR1 Ex1 + 392T C, ESR1 IVS6 + 52g T, ESR2 38 bp 3 ‘af STP G A og ESR2 5659 bp 3 ‘af STP A G. Sonderende analyser foreslog potentielle interaktioner mellem miljømæssig eksponering (BMI /phytoestrogen), og polymorfe variationer i østrogen-receptor gener resulterer i differentierede risici prostatakræft.

Med hensyn til ESR1, otte studier har behandlet det samme spørgsmål som denne undersøgelse gjorde. I en japansk undersøgelse, codon 10 (T → C) var forbundet med en 2-fold øget risiko for prostatakræft (OR = 2,03, 95% CI: 1,17-3,53) [22]. En anden undersøgelse, også i Japan, rapporterede en signifikant association af T /T-genotypen af ​​PvuII-stedet i ESR1 (OR = 3,44; 95% CI: 1,97-5,99) [23]. Dette resultat blev bekræftet af en britisk undersøgelse (OR = 4,65; 95% CI: 1,60-13,49) [24], og en indisk undersøgelse (OR = 2,15, 95% CI: 1,06-4,37) [25]. I en undersøgelse i USA, blev en mulig sammenhæng fundet mellem prostatakræft risiko og ESR1 intron restriktionssted, XbaI og PuII, men foreningen var ikke statistisk signifikant. [26]. En anden undersøgelse fundet en sammenhæng mellem AG-genotypen, samt tilstedeværelse af G-allelen i XbaI ESR1 SNP og prostatakræft risiko, men ingen sammenhæng mellem det

Pvu

II SNP og prostatakræft i sorte mænd [27 ]. I en fransk undersøgelse blev variant af GGGA polymorfisme fra ESR1 forbundet med en øget risiko for at udvikle prostatacancer [28], [29]. For nylig, Cunningham et al. har rapporteret null association mellem ESR1 SNP’er: IVS1-397, g34288C /T (rs2234693), IVS1-351, g3433A /G (rs9340799), ESR1 TA gentage polymorfi og prostata risiko [30]. Omvendt McIntyre et al. observeret, at prostatakræft risiko var større med ESR1 (TA)

24 og (TA)

25 luftfartsselskaber [31]. Men ingen af ​​de ovennævnte overlappede med de undersøgte i denne undersøgelse SNPs SNPs.

I overensstemmelse med vores undersøgelse fund, Annuller-Tassin et al. (2003) rapporterede ingen sammenhæng mellem prostatakræft risiko og genotyper af ESR1 Ex1 + 392T C og ESR2 Ex8 + 229G A [28]. I denne undersøgelse, ESR1 Ex4-122C blev G vist at være forbundet med brystkræft [41] og udviklingen af ​​prostatakræft [42], som står mål med vores resultater med højere risiko for at blive diagnosticeret til at have fremskreden sygdom. Men forfatterne ikke finde en forening med prostatakræft forekomst. Desuden Medeiros et al. (2003) rapporterede et link af ESR1 Ex4-122C G til ugunstige resultatparametre såsom høj patologisk kvalitet og klinisk fase [42], en finde overensstemmelse med vores, klinisk fase var forbundet med de genotyper ESR1 Ex4-122C G ( p-værdi fra chi-square test = 0,05).

Fire tidligere undersøgelser er blevet offentliggjort om sammenhængen mellem polymorfier i ESR2 og prostatakræft risiko. En undersøgelse blev gennemført i Kina, og genotypen og allel frekvens rs3829768 (A /G) og rs1271572 (C /A) i regionen opstrøms for proksimale promotor var signifikant lavere i prostata cancer tilfælde end kontroller (P 0,01) [32 ]. Den anden undersøgelse blev udført i Sverige med resultater, som genotype og allel frekvens rs2987983 (T /C) i promotor-regionen var forbundet med prostatakræft risiko [33], og at den beskyttende effekt af planteøstrogener på prostatakræft var signifikant blandt mænd med bærere er homozygote for vildtype allelen (TT) i samme SNP [34]. Af de seneste, har to undersøgelser rapporteret null sammenhæng mellem ESR2 CA gentagelse polymorfi og prostatakræft [30], [31]. I en fransk undersøgelse blev yderligere 14 ESR2 SNPs noteret for at have nogen sammenhæng med prostatakræft risiko [29]. I overensstemmelse med vores resultater, Cunningham et al. [30] observeret null association mellem ESR2 3’togene, g.49888G /A (rs4986938). Bortset fra denne ene undersøgelse [30] har tidligere undersøgelser ikke rapporteret om SNPs inkluderet i den foreliggende undersøgelse. For eksempel, mens en undersøgelse i Sverige undersøgt fire SNP’er i promotorregionen og introner med ESR2, SNP’eme undersøgt i denne undersøgelse, var i den nedstrøms ikke-kodende region af ESR2 [33], [34].

et par epidemiologiske undersøgelser støttet hypotesen om en beskyttende sammenhæng mellem phytoestrogen (isoflavon) indtag og prostata og brystkræft [20], [21]. Vores undersøgelse, dog ikke vise den samlede beskyttende sammenslutning af planteøstrogener indtag for prostatakræft, men fandt en foreslået interaktion med to ESR1 SNP’er (rs746432, rs2228480). Svensk undersøgelse har identificeret rs2987983 i promoter regionen ESR2, som ikke blev medtaget i vores undersøgelse, som en potentiel effekt modifier i forholdet mellem indtag af planteøstrogener og risiko for prostatakræft [34]. To aspekter af data om planteøstrogener indtag bør bemærkes. For det første kan manglende data har kompromitteret gyldigheden for at vurdere sammenhængen mellem phytoestrogen forbrug og prostatakræft risiko. I fingerpeg II, har maden frekvens spørgeskema ikke indeholde sojabønner eller sojaprodukter såsom sojamælk og tofu. Dog er disse ikke forventes at være en fremherskende kilde til fytoøstrogener i denne population. Endvidere på tidspunktet for den CLUE indrullering i forsøget i 1989, sojaprodukter var ikke fremherskende i den amerikanske kost. Denne undersøgelse anslået mængden af ​​phytoestrogen (isoflavon) indtag ved at summere de indtag af tre bælgplanter elementer (bønner, ærter, jordnødder), som var de dominerende kilder til planteøstrogener i den amerikanske kost. I summen af ​​indtag af bælgplanter elementer, da der mangler et element førte til manglende oplysninger på summen af ​​alle elementer, er andelen af ​​manglende data gik op til omkring 30%. En høj andel af manglende data signifikant nedsætter stikprøvestørrelsen rådighed for statistisk analyse, og dermed falder statistisk styrke. Men i imputering analyse, indsætte nul eller medianen i stedet for manglende data påvirkede ikke de samlede resultater. For det andet er mængden af ​​phytoestrogen forbruges i Washington County var meget mindre end i Sydøstasien, hvor soja forbruges sædvanligvis ved moderat til store mængder. Dette kan være en af ​​grundene, der forklarede uoverensstemmelser mellem studier i Asien og den nuværende undersøgelse [21].

Med hensyn til test for interaktive effekter, signifikansniveauet (type I fejlrate) er den sandsynlighed for falsk anmeldelse af signifikant interaktion. Antages de samme virkninger på tværs lag, sandsynligheden for at finde mindst én signifikant interaktion tilfældigt alene, når virksomheden 20 uafhængige undergruppe analyser som i tabel 4 er 65% [43]. Når den korrigerede p-værdi for over-oppustet falsk positiv rate [44], 0,0025 (0,05 ÷ 20), er anvendt på tabel 4, en interaktion forbliver statistisk signifikant: med ESR1 Ex1-192G C (log likelihood ratio test: p = 0,0009. 0,0025), hvilket antyder, at denne SNP var en stærk effekt modifikator på sammenhængen mellem indtagelsen af ​​risiko phytoøstrogen og prostatakræft

en væsentlig begrænsning ved denne undersøgelse er, at kun en delmængde af kendte SNP’er i to gener, ESR1 og ESR2, blev undersøgt :. Kun 3 ud af 10 udvalgte SNP’er (ESR1 Ex1 + 392T C, ESR2 Ex8 + 229G A, og ESR1 Ex4-122C G) blev undersøgt i fortiden [28], [42], hvor null foreninger med risiko prostatakræft blev observeret, i overensstemmelse med vores undersøgelse fund. Men for de andre 7 SNPs valgt, vores gruppe var den første til at rapportere nogen samlet sammenhæng mellem disse SNPs og prostatakræft forekomst.

Funktioner af alle ansøgerlande SNPs fortsat uklare. Alle de fire ESR1 SNP’er i exoner var synonyme polymorfier uden tilknyttede aminosyreændring. Derfor er det usandsynligt, at disse polymorfier er forårsagende. Alligevel kan de være i bindingsuligevægt med en ukendt forårsagende variant. Eller, kan de forårsage en strukturel ændring i RNA, ændring oversættelse effektivitet, og derved fører til en ændring i ESR1 genekspression rate [22]. Situationen er den samme for andre SNPs enten i ikke-kodende regioner eller i introns, berettiger yderligere funktionelle eller udtryk undersøgelser.

Test af prostata-specifikt antigen (PSA) er blevet mere og mere anvendt til screening og diagnosticering af prostata kræft siden begyndelsen af ​​1990’erne. Differential brug af PSA-test mellem tilfælde og kontroller kan resultere i afsløring bias. I denne undersøgelse var der ingen tegn på over-diagnoser af tidlig cancer ved hjælp PSA test og digitale rektal undersøgelser (DRE) [44]. Ingen mærkbar forskel i PSA-test på mellem cases og kontroller blev observeret. Vi havde nogle afrikanske amerikanere og ingen asiater i kohorten, så vi ikke undersøge foreninger i forskellige etniske grupper.

Sammenfattende ingen overordnet statistisk signifikant sammenhæng mellem prostatakræft risiko og de udvalgte ti SNPs i ESR1 og ESR2 gener blev observeret. Men fire SNP’er (rs2077647, rs2273206, rs4986938, rs928554) kan være forbundet med større risiko for at blive diagnosticeret til at have fremskreden sygdom. Derudover kan der være et interaktivt virkning mellem BMI /phytoøstrogen og ESR genotyper om risikoen for prostatacancer. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at se, om undersøgelsen kan gentages i andre populationer, især i andre etniske grupper, og for at finde ud af, hvordan genet-miljø interaktion kan forklares under de biologiske modeller.

Støtte oplysninger

tabel S1.

Hardy Weinberg ligevægt (HWE) blandt kaukasiske sager og kontroller

Doi: 10,1371 /journal.pone.0006523.s001

(0,02 MB XLS)

tabel S2.

Observeret østrogen receptor SNP frekvens i Clue kontroller og SNP500 /dbSNP data ved løb

doi: 10,1371 /journal.pone.0006523.s002

(0,02 MB XLS)

Tak

Vi takker medarbejderne i George W. Comstock center for Folkesundhed Forskning og Forebyggelse for deres bistand i dataindsamling og management. Vi takker også Grace Chan (Børnehospital Boston) for hendes hjælp i at analysere planteøstrogener indtag analyse og Jung Eun Lee (Harvard School of Public Health) for hendes hjælp til at revidere og korrekturlæsning af manuskriptet.