PLoS ONE: prognostiske værdi af tumorinfiltrerende foxp3 + T-celler i Mave Kræft: En Meta Analysis

Abstrakt

Formål

Tumor-infiltrerende Foxp3

+ T-celler er blevet rapporteret i forskellige humane tumorer, som forringede cellemedieret immunitet og fremmes sygdomsprogression. Men dens prognostisk værdi for overlevelse hos patienter med forskellige gastrointestinale kræftformer [hepatocellulært carcinom (HCC), kolorektal cancer (CRC), gastrisk kræft (GC)] er fortsat kontroversiel.

Metoder

Relevant litteratur blev søgt hjælp PubMed, Embase, Cochrane, Ovid Medline og kinesiske Wanfang databaser. En meta-analyse blev udført for at estimere samlede overlevelse og gentagelse nøgletal. Den odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (CI) blev beregnet beskæftiger med fast eller tilfældige-effects modeller afhængigt af heterogenitet af de inkluderede studier.

Resultater

For HCC og GC den samlede overlevelse på 1, 3 og 5-år i high foxp3

+ T-celler infiltration patienter var lavere end lavt foxp3

+ T-celler infiltration patienter (

P

0,05). De gentagelser på 1, 3 og 5-år i high foxp3

+ T-celler infiltration patienterne var højere end lav foxp3

+ T-celler infiltration patienter (

P

0,001). Men for CRC, den samlede overlevelse på 1, 3 og 5-år i high foxp3

+ T celler infiltration patienterne var højere end lav foxp3

+ T-celler infiltration patienter (

P

0,001 ). Der var ingen forskel i 1, 3 og 5-årige gentagelser mellem høj og lav foxp3

+ T-celler infiltration patienter (

P

0,05).

Konklusioner

Vores resultater antydede, at tumor-infiltrerende foxp3

+ T-celler var en faktor for en dårlig prognose for HCC og GC, men en god prognose for CRC

Henvisning:. Huang Y, Liao H, Zhang Y, Yuan R, Wang F, Gao Y, et al. (2014) prognostiske værdi af tumorinfiltrerende foxp3

+ T-celler i Mave Kræft: En metaanalyse. PLoS ONE 9 (5): e94376. doi: 10,1371 /journal.pone.0094376

Redaktør: Masaharu Seno, Okayama University, Japan

Modtaget: 11. november 2013; Accepteret: 15. marts 2014 Udgivet: May 14, 2014

Copyright: © 2014 Huang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af Tianjin Videnskab og Teknologi kommissionen finansieret centralt projekt (nr 12ZCZDSY02700, No. 13JCYBJC22500). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Immune celler, infiltrere tumorer engagere sig i en omfattende og dynamisk krydstale med kræftceller, og nogle af de molekylære begivenheder, der medierer denne dialog er blevet afsløret [1]. I det seneste årti har en stor indsats for at finde funktionen af ​​regulatoriske T-celler (tregs) i tumor. Tregs er en undergruppe af CD4

+ T-hjælper celler, der fungerer til at undertrykke T-celle-immunitet i både fysiologiske og sygdomstilstande status. Forkhead kasse protein P3 (foxp3) er en transskription faktor nødvendigt og tilstrækkeligt til induktion af de immunosuppressive funktioner tregs, og det er nu betragtes som den mest specifikke markør for tregs i tumorer [2].

Overflod tumor- forventes infiltrerer foxp3

+ T-celler at være forbundet med en ugunstig prognose, som forventet ud fra deres evne til at inhibere antitumor immunitet. Imidlertid har denne idé blevet udfordret af de seneste undersøgelser viser, at høj tumor infiltration af foxp3

+ T-celler ikke er altid forbundet med en dårlig prognose. Tværtimod kan det forbedre overlevelse i nogle tumorer [3] – [5]. Det var i strid med den oprindelige hypotese, at foxp3

+ T-celler hæmmer antitumor immunitet. Selv i den samme form for tumor, denne konklusion var ikke fuldstændig overensstemmelse [4], [5]. Forskellen var meget indlysende, især i de gastrointestinale cancere, såsom hepatocellulært carcinom (HCC), colorectal cancer (CRC) og gastrisk cancer (GC), som alle blev betragtet som inflammationsassocierede cancere siden med rige exogene antigener.

for at undersøge denne tilsyneladende uoverensstemmelse, vi søgte at gennemføre en meta-analyse til at estimere den prognostiske betydning af tumor-infiltrerende foxp3

+ T-celler niveau for samlet overlevelse (OS) og sygdomsfri overlevelse (DFS) blandt patienter med HCC , CRC og GC, der sigter mod at få indblik i, om foxp3

+ T-celler kan give nyttig vejledning i den biologiske forståelse og behandling af solide tumorer.

Materialer og metoder

Litteratursøgning

Relevante artikler blev identificeret ved to korrekturlæsere via en elektronisk søgning af PubMed, EMBASE, Cochrane, Ovid Medline og kinesiske Wanfang databaser ved hjælp af følgende nøgleord: (foxp3 eller regulatoriske T celler), (hepatocellulært carcinom, kolorektal cancer eller gastrisk kræft) og “prognose”. Og søgetiden periode af den elektroniske database var fra starten Feb 8th, 2014. Derudover blev mulige manglende papirer søges i referencelister for udvalgte papirer og systematisk gennemgang. En søgning efter upubliceret litteratur blev ikke udført. Uenighed om artiklen inklusion mellem de to korrekturlæsere blev løst via en tredje korrekturlæser

Inklusionskriterier og eksklusionskriterier

Inklusionskriterier for denne undersøgelse var som følger:. (1) patienter blev diagnosticeret klart; (2) rapport fra foxp3

+ T-celler i tumor kirurgiske prøver; (3) foxp3

+ T-celler evaluering under anvendelse immunhistokemisk metode; (4) sammenslutning af høj og lav foxp3

+ T-celler infiltration patienter med samlet overlevelse (OS), og /eller sygdomsfri overlevelse (DFS) og indeholdt overlevelseskurver. (5), når samme forfatter eller gruppe rapporterede resultater fra den samme patientpopulation i mere end én artikel, var den seneste rapport eller den mest informative betænkning inkluderet

Eksklusionskriterier for denne undersøgelse var som følger.: (1) breve, anmeldelser, case rapporter, konference abstracts, ledere og ekspertudtalelser blev udelukket; (2) varer, hvori har ingen oplysninger om overlevelsesrater eller overlevelse kurve; (3) Ikke-kirurgisk undersøgelse behandling; (4) ikke-primær cancer, såsom metastatisk cancer eller tilbagevendende kræft; (5) perifert blod eller peritumorale prøver.

Navn på forfattere eller tidsskrifter af artiklerne påvirkede ikke vores beslutning at udelukke eller herunder artiklerne.

Statistisk analyse

Hazard ratio (HR) og dens 95% konfidensinterval (CI) blev anvendt til at estimere sammenhængen mellem foxp3

+ T celler og patienter ‘prognose. Hvis en direkte rapport om overlevelse og gentagelse nøgletal ikke var til rådighed, så de overlevelsesdata læst fra Kaplan-Meier kurver blev læst af Engauge Digitizer-version 4.1 (https://digitizer.sourceforge.net/) som tidligere beskrevet [6] – [ ,,,0],8]. Dette arbejde blev udført af to uafhængige personer til at reducere unøjagtighed i de udtrukne overlevelsesrater.

Alle analyser blev udført med anmeldelse manager-version 5 (RevMan, Cochrane Collaboration, Oxford, England). Statistisk heterogenitet mellem forsøg blev evalueret ved χ

2 test og blev betragtet som signifikant, når

P

0,05. I mangel af statistisk signifikant heterogenitet, blev Mantel-Haenszel-metoden i den faste effekt model, der anvendes til Meta analyse. Ellers blev DerSimonian og Laird metode i random-effekt model valgt. Odds ratio (OR) med 95% CI blev anvendt til at vurdere behandlingseffektiviteten. Det samlede resultat var en gennemsnitlig OR og 95% CI vægtet i forhold til standard fejl af OR af forsøget.

P

0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. Vi brugte funnel plots til at vurdere publikationsbias, og testet for tragt plot asymmetri hjælp Egger test og Begg test.

Resultater

Undersøgelse udvælgelse og karakteristika

For HCC, 13 berettigede forsøg med 1964 patienter blev til sidst identificeret i tabel 1 [9] – [21]. For CRC blev 10 støtteberettigede forsøg med 2756 patienter i sidste ende identificeret i tabel 2 [22] – [31]. For GC blev 16 støtteberettigede forsøg med 1873 patienter i sidste ende identificeret Tabel 3 [32] – [47]. FigureS1A (for HCC), FigureS1B (for CRC) og FigureS1C (for GC) illustrere søgeprocessen og den endelige udvælgelse af relevante undersøgelser. Vejviser

Meta-analyse for HCC

overlevelse under opfølgning 1, 3, 5-år efter kirurgisk resektion: Den samlede overlevelsesrate under opfølgning 1-år var signifikant lavere i høj foxp3

+ T-celler infiltration patienter (82,8%) end lav foxp3

+ T-celler infiltration patienter (92,1%) med en samlet OR på 0,38 (95% CI = 0,28-0,52,

P

. 0,001 figur 1A). Den samlede overlevelsesrate under opfølgning 3-år var signifikant lavere i høj foxp3

+ T-celler infiltration patienter (51,8%) end lav foxp3

+ T-celler infiltration patienter (76,8%) med en samlet OR på 0,30 (95% CI = 0,24-0,37,

P

. 0,001 Figur 1B). Den samlede overlevelsesrate under opfølgning 5-år var signifikant lavere i høj foxp3

+ T-celler infiltration patienter (38,4%) end lav foxp3

+ T-celler infiltration patienter (64,1%) med en samlet OR på 0,31 (95% CI = 0,21-0,44,

P

. 0,001 Figur 1C).

Fast effekt model af odds ratio for overlevelse opfølgning 1 (A), 3-årig (B) og tilfældig effekt model af odds ratio for overlevelse opfølgning 5 år (C) på HCC patienter efter operation: høj foxp3

+ T-celler infiltration patienter

vs

lav foxp3

+ T-celler infiltration patienter

gentagelse under opfølgning 1, 3, 5-år efter kirurgisk resektion:. Den gentagelse sats under opfølgning 1 års var signifikant højere i høj foxp3

+ T-celler infiltration patienter (32,9%) end lav foxp3

+ T-celler infiltration patienter (19,0%) med en samlet OR 2,25 (95% CI = 1,79-2,83,

P

0,001. Figur 2A). Den recidivraten under opfølgning 3-årig var signifikant højere i høj foxp3

+ T-celler infiltration patienter (60,2%) end lav foxp3

+ T-celler infiltration patienter (33,8%) med en samlet OR af 3,39 ( 95% CI = 2,22-5,17,

P

. 0,001 Figur 2B). Den recidivraten under opfølgning 5 års var signifikant højere i høj foxp3

+ T-celler infiltration patienter (69,6%) end lav foxp3

+ T-celler infiltration patienter (49,6%) med en samlet OR 2,56 ( 95% CI = 2,09-3,13,

P

. . 0,001 Figur 2C)

Fast effekt model af odds ratio for gentagelse af opfølgning 1 (A), 5 år ( C) og tilfældig effekt model af odds ratio for gentagelse af opfølgningen 3-års (B) i HCC patienter efter operation: høj foxp3

+ T-celler infiltration patienter

vs

lav foxp3

+ T-celler infiltration patienter

Meta-analyse for CRC

overlevelse under opfølgning 1, 3, 5-år efter kirurgisk resektion:. Den samlede overlevelsesrate under opfølgning 1 årig var signifikant højere i høj foxp3

+ T-celler infiltration patienter (91,2%) end lav foxp3

+ T-celler infiltration patienter (84,5%) med en samlet OR af 1,93 (95% CI = 1,51-2,48,

P

. 0,001 figur 3A). Den samlede overlevelsesrate under opfølgning 3-årig var signifikant højere i høj foxp3

+ T-celler infiltration patienter (76,4%) end lav foxp3

+ T-celler infiltration patienter (67,9%) med en samlet OR på 1,56 (95% CI = 1,31-1,87,

P

. 0,001 figur 3B). Den samlede overlevelsesrate under opfølgning 5 års var signifikant højere i høj foxp3

+ T-celler infiltration patienter (69,9%) end lav foxp3

+ T-celler infiltration patienter (58,9%) med en samlet OR på 1,65 (95% CI = 1,40-1,95,

P

. 0,001 figur 3C).

Fast effekt model af odds ratio for overlevelse opfølgning 1 (A), 3 (B ), 5 år (C) på CRC patienter efter operation: høj foxp3

+ T-celler infiltration patienter

vs

lav foxp3

+ T celler infiltration patienter

Gentagelse under opfølgning 1, 3, 5-år efter kirurgisk resektion: Der var ikke forskel i en (OR = 0,69, 95% CI = 0,23-2,01,

P

= 0,49 figur 4A.), 3 (OR = 0,80, 95% CI = 0,37-1,72,

P

= 0,57. figur 4B) og 5 år (OR = 0,86, 95% CI = 0,34-2,18,

P

= 0,75. Figur 4C) gentagelser mellem høj og lav foxp3

+ T-celler infiltration patienter.

Tilfældig effekt model af odds ratio for gentagelse af opfølgning 1 (A), 3 (B), 5 år (C) på CRC patienter efter operation: høj foxp3

+ T-celler infiltration patienter

vs

lav foxp3

+ T celler infiltration patienter

Meta. -analyse for GC

overlevelse under opfølgning 1, 3, 5-år efter kirurgisk resektion: Den samlede overlevelsesrate under opfølgning 1-år var signifikant lavere i høj foxp3

+ T celler infiltration patienter (87,2%) end lav foxp3

+ T-celler infiltration patienter (92,8%) med en samlet OR på 0,50 (95% CI = 0,28-0,88,

P

= 0,02. Figur 5A). Den samlede overlevelsesrate under opfølgning 3-år var signifikant lavere i høj foxp3

+ T-celler infiltration patienter (65,4%) end lav foxp3

+ T-celler infiltration patienter (78,2%) med en samlet OR på 0,51 (95% CI = 0,32-0,83,

P

= 0,007. 5B). Den samlede overlevelsesrate under opfølgning 5-år var signifikant lavere i høj foxp3

+ T-celler infiltration patienter (55,6%) end lav foxp3

+ T-celler infiltration patienter (69,0%) med en samlet OR på 0,56 (95% CI = 0,38-0,84,

P

= 0,005. figur 5C).

Tilfældig effekt model af odds ratio for overlevelse opfølgning 1 (A), 3 (B) , 5 år (C) på GC patienter efter operation:. høj foxp3

+ T-celler infiltration patienter

vs

lav foxp3

+ T-celler infiltration patienter

gentagelse under opfølgning 1, 3, 5-år efter kirurgisk resektion: Den recidivraten under opfølgning 1 års var signifikant højere i høj foxp3

+ T-celler infiltration patienter (26,9%) end lav foxp3

+ T-celler infiltration patienter (10,8%) med en samlet OR af 3,06 (95% CI = 1,95-4,80,

P

. 0,001 Figur 6A). Den recidivraten under opfølgning 3-årig var signifikant højere i høj foxp3

+ T-celler infiltration patienter (43,4%) end lav foxp3

+ T-celler infiltration patienter (22,4%) med en samlet OR af 2,77 ( 95% CI = 1,92-3,98,

P

. 0,001 Figur 6B). Den recidivraten under opfølgning 5 års var signifikant højere i høj foxp3

+ T-celler infiltration patienter (52,5%) end lav foxp3

+ T-celler infiltration patienter (33,6%) med en samlet OR af 2,52 ( 95% CI = 1,76-3,62,

P

. . 0,001 Figur 6C)

Fast effekt model af odds ratio for gentagelse af opfølgning 1 (A), 3 (B) , 5 år (C) på GC patienter efter operation: høj foxp3

+ T-celler infiltration patienter

vs

lav foxp3

+ T celler infiltration patienter

. publikationsbias

publikationsbias kan eksistere, når ingen væsentlige fund forbliver upubliceret, således kunstigt at oppuste den tilsyneladende størrelse af en effekt. Overlevelse og gentagelser efter høj og lav foxp3

+ T-celler infiltration patienter med HCC, CRC og GC blev beregnet den faste effekt model og random-effekt model, henholdsvis. Resultaterne var ens, og de kombinerede resultaterne var meget pålidelige.

tragten parceller på overlevelse og tilbagefald efter høj og lav foxp3

+ T celler infiltration patienter med HCC (figur S2), CRC (figur S3) og GC (Figur S4) viste grundlæggende symmetri, der foreslog nogen offentliggørelse bias.

diskussion

tregs er funktionelt immunosuppressive delmængder af CD4

+ T, som blev fundet af Sakaguchi et al [ ,,,0],2] i 1995. de styrer balancen mellem tolerance og afvisning af selv og ændret selv ved at udskille IL-4, IL-10 og TGF-β og andre cytokiner [48]. Til identifikation af tregs, kan anvendes mange markører, såsom CTLA-4, GITR, OX-4, CD127 og transkriptionsfaktor foxp3 [49]. Foxp3 er nu betragtes som den mest specifikke markør for tregs [50], fordi det er afgørende for udvikling og funktion af tregs. Og foxp3 blev en populær enkelt markør for tregs studier i tumor. Men konklusionerne fra offentliggjort forskning vedrørende dets prognostisk værdi for forskellige tumorer var kontroversiel i forskellige gastrointestinale kræftformer. Selv i den samme form for tumor, denne konklusion var ikke helt i overensstemmelse såsom CRC og GC [3] -. [5]

Meta-analyser er nyttigt at integrere resultater fra uafhængige undersøgelser for et bestemt resultat. Sammenlagte resultater fra de kombinerer relevante undersøgelser er statistisk kraftfuld, og gør det muligt at afsløre effekter, der kan blive savnet af de enkelte studier. Til dato er foretaget nogen metaanalyse for undersøgelser, der evaluerer tumor-infiltrerende foxp3

+ T-celler som prognostisk markør i HCC, CRC eller GC. I denne metaanalyse, blev analyseret 13 undersøgelser med 1964 patienter. Alle undersøgelser konsekvent vist høj tæthed af tumor-infiltrerende foxp3

+ T celler er blevet associeret med dårlige overlevelse og høje gentagelser i HCC, i overensstemmelse med den oprindelige hypotese, at foxp3

+ T-celler hæmmer antitumor immunitet. Disse konklusioner blev bekræftet af vores tidligere rapporter [18], [20], [51]. I alt afklaret vores data fra de enkelte undersøgelser og til at identificere patienter med høj risiko for hvem udtrykke- eller kan være nødvendigt adjuverende terapi, da høj tæthed af foxp3

+ T-celler er en prognostisk faktor for HCC.

For CRC, blev analyseret 10 undersøgelser med 2756 patienter. Være forskellig fra HCC, undersøgelser af den prognostiske værdi af foxp3

+ T-celler i CRC har ført til stærkt afvigende resultater. Nogle undersøgelser undersøger kolorektal cancer konkluderede, at Foxp3

+ T-celler korreleret med en god prognose, mens andre undersøgelser fundet nogen prognostisk forening eller endda en dårlig prognostisk krav [3] – [5], [22] – [31]. Dataene blev organiseret i henhold til den samlede overlevelse og gentagelse; derefter kombineres resultater viste stærkt, at høj koncentration af tumor-infiltrerende foxp3

+ T-celler var en god prognose for CRC. Resultatet har udfordret konventionelt teori, at foxp3

+ T-celler kan undertrykke tumor immunitet. Det er beklageligt, at meget få undersøgelser i litteraturen har undersøgt de nøjagtige funktionelle egenskaber af foxp3

+ T celler isoleret fra humant CRC. I betragtning af CRC vokser i en septisk mikromiljø, forskere for nylig hypotese, at den gunstige prognostiske virkning foxp3

+ T-celler kan afspejle deres evne til fortrinsvis at undertrykke tumorfremmende inflammatoriske responser i Gut mikrober og Th17-celle-afhængige proinflammatorisk [4] .

til GC, den prognostiske betydning af tumor-infiltrerende foxp3

+ T-celler til overlevelse af patienter med mavekræft stadig kontroversielt. Der er 16 undersøgelser med 1873 patienter, som sammenlignede overlevelsen af ​​HCC ifølge foxp3

+ T-celler ekspression af den primære tumor opfyldte kriterierne tilmelding. I de 16 undersøgelser, undersøgelser ser på gastrisk kræft viser en split blandt fattige (

n

= 11), neutral (

n

= 2), og god (

n

= 3) prognostiske krav. Base på disse undersøgelser, Meta-Analyseresultater overensstemmelse med HCC, høj tæthed af foxp3

+ T-celler var forbundet med dårlige overlevelse og høje gentagelser.

Men man skal være forsigtig, når at afbryde disse resultater skyldes af begrænsninger i vores studier. Yderligere undersøgelser af høj kvalitet er stadig behov for at bekræfte disse resultater. Der er flere vigtige begrænsninger skal også overvejes. Først og fremmest patienter havde fået forskellige behandlinger og postoperativ behandling; præoperativ TNM kategori og histologiske typer var forskellige. Betragtninger, vi var ude af stand til at vurdere disse potentielle konfoundere stede i de enkelte studier. For det andet, selv om vi forsøgte at identificere alle relevante data, potentiel publikationsbias var uundgåelig, og kunne stadig mangle nogle data. Det tredje blev antistoffet, celle-scoring strategi og cutoff-værdien defineres forskelligt i nogle undersøgelser. Endelig blev denne undersøgelse begrænset til undersøgelser offentliggjort på engelsk og kinesisk sprog; var det vanskeligt helt at udelukke publikationsbias.

HCC, CRC og GC er gastrointestinale tumorer, og kommer fra immuntolerance organer, hvilket er udsat for høje niveauer eksogene antigener. Men den rolle og funktion foxp3

+ T-celler var forskellige fuldstændigt. Således er den oprindelige visning, at foxp3

+ T-celler uvægerligt undertrykke tumorimmunitet forsimplede for CRC. Forskellen i forskellige tumorer kan opstå af forskelle i undersøgelsens metoder eller i de biologiske egenskaber af specifikke tumortyper. Vi kræver en bedre forståelse af de funktionelle undertyper af foxp3

+ T-celler og deres biologiske egenskaber i forskellige tumor mikromiljøer hvis vi ønsker at rationelt modulere deres adfærd til at forbedre tumor immunitet. Vi mener, at samspillet mellem de forskellige komponenter i tumor mikromiljø og mangfoldigheden af ​​signaler, som tumorcellerne kan forklare disse uoverensstemmelser i de prognostiske undersøgelser afhængige af tilstedeværelsen af ​​tregs i tumor infiltrater. Nylige resultater har vist, at en delmængde af foxp3

+ tregs kunne opnå den nødvendige kapacitet til at producere IL-17 i stedet for IL-10 og TGF-β [52]. De dobbelt-positive T-celler udviser funktioner både Th17 og tregs, eller fungere som forbigående befolkning, der i sidste ende kan generere enten Th17 eller tregs, udgør en potentiel mekanisme til tregs /Th17 regulering i progression af tumor.

sammenfattende nogle undersøgelser passer med den generelle opfattelse, at foxp3

+ T-celler undertrykker adaptive immunreaktioner og førte mange grupper til at forfølge strategier at depletere foxp3

+ T-celler fra patienter eller mus med kræft som et middel til at styrke tumor immunitet [53] – [55]. Men vores resultater tyder, der kan anvendes til behandling af udtømning eller svækkelse af foxp3

+ T-celler til behandling af HCC og GC, men skadeligt for CRC.

Støtte oplysninger

figur S1.

Blokdiagram over studiet udvælgelse. A: Blokdiagram over undersøgelsen udvælgelse til HCC; B: Blokdiagram over undersøgelsen udvælgelse til CRC; C:. Blokdiagram over undersøgelsen udvælgelse til GC

doi: 10,1371 /journal.pone.0094376.s001

(DOC)

Figur S2.

Tragt grunde til HCC. A: 12 artikler i meta-analyse af overlevelse under opfølgning 1-år efter behandlingen; B: 11 artikler i meta-analyse af overlevelse under opfølgning 3-år efter behandlingen; C: 12 artikler i meta-analyse af overlevelse under opfølgning 5-år efter behandlingen; D: 11 artikler i meta-analyse af tilbagefald under opfølgning 1-år efter behandlingen; E: 10 artikler i meta-analyse af tilbagefald under opfølgning 3-år efter behandlingen; F: 11 artikler i meta-analyse af tilbagefald under opfølgning 5-år efter behandling

doi:. 10,1371 /journal.pone.0094376.s002

(TIF)

Figur S3.

Tragt grunde til CRC. A: 8 artikler i meta-analyse af overlevelse under opfølgning 1-år efter behandlingen; B: 8 artikler i meta-analyse af overlevelse under opfølgning 3-år efter behandlingen; C: 8 artikler i meta-analyse af overlevelse under opfølgning 5-år efter behandlingen; D: 6 artikler i meta-analyse af tilbagefald under opfølgning 1-år efter behandlingen; E: 6 artikler i meta-analyse af tilbagefald under opfølgning 3-år efter behandlingen; F: 6 artikler i meta-analyse af tilbagefald under opfølgning 5-år efter behandling

doi:. 10,1371 /journal.pone.0094376.s003

(TIF)

Figur S4.

Tragt grunde til GC. A: 16 artikler i meta-analyse af overlevelse under opfølgning 1-år efter behandlingen; B: 16 artikler i meta-analyse af overlevelse under opfølgning 3-år efter behandlingen; C: 16 artikler i meta-analyse af overlevelse under opfølgning 5-år efter behandlingen; D: 4 artikler i meta-analyse af tilbagefald under opfølgning 1-år efter behandlingen; E: 4 artikler i meta-analyse af tilbagefald under opfølgning 3-år efter behandlingen; F:. 4 artikler i meta-analyse af tilbagefald under opfølgning 5-år efter behandling

doi: 10,1371 /journal.pone.0094376.s004

(TIF)

Tjekliste S1.

PRISMA Tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0094376.s005

(ZIP)