PLoS ONE: Prognostisk rolle Fælles miRNA polymorfier i Kræft: Beviser fra en Meta-Analysis

Abstrakt

Baggrund

sygelighed og dødelighed af kræft stigning bemærkelsesværdigt hvert år. Det er en tung byrde for familien og samfundet. Påvisningen af ​​prognostiske biomarkører kan bidrage til at forbedre theraputic virkning og forlænge levetiden af ​​patienter. microRNA har en indflydelsesrig rolle i cancer prognose. Resultaterne af artikler diskuterer forholdet mellem microRNA polymorfier og kræft prognose er uforenelige.

Metoder

Vi gennemfører en meta-analyse af 19 publikationer om associering af fire fælles polymorfier, mir-146a rs2910164 , mir-149 rs2292832, mir-196a2 rs11614913 og mir-499 rs3746444, med kræft prognose. Poolede Hazard Nøgletal med 95% konfidensintervaller for forholdet mellem fire genetiske polymorfier og samlet overlevelse, er Gentagelse overlevelse, sygdomsfri overlevelse, gentagelse beregnet. Undergruppe analyse af befolkning og typen af ​​tumor udføres.

Resultater

GG genotype af mir-146a kan være den beskyttende faktor for samlet overlevelse, især i kaukasisk population. C-holdige genotyper af mir-196a2 fungerer som en risiko rolle for den samlede overlevelse. Det samme resultat findes i asiatiske befolkning, i ikke-småcellet lungekræft og fordøjelsessystemet kræft. Patienterne med C allel af mir-149 har en bedre samlet overlevelse, især i ikke-småcellet lungekræft. Ingen signifikante resultater er opnået for mir-499 polymorfier.

Konklusioner

Genetiske polymorfier i mir-146a, mir-196a2 og mir-149 kan være forbundet med den samlede overlevelse. Denne effekt varierer med forskellige typer af kræft. Genetisk polymorfisme i mir-499 kan have noget at gøre med kræft prognose

Henvisning:. Xia L, Ren Y, Fang X, Yin Z, Li X, Wu W, et al. (2014) Prognostisk rolle Fælles miRNA polymorfier i Kræft: Beviser fra en meta-analyse. PLoS ONE 9 (10): e106799. doi: 10,1371 /journal.pone.0106799

Redaktør: William B. Coleman, University of North Carolina School of Medicine, USA

Modtaget: April 15, 2014 Accepteret: August 1, 2014; Udgivet: 22 oktober 2014

Copyright: © 2014 Xia et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Det forfattere bekræfter, at alle data, der ligger til grund resultaterne er fuldt tilgængelige uden restriktioner. Alle relevante data er inden for papir og dens Støtte Information filer

Finansiering:. Grant nej. 81272293 og nej. 81102194 fra National Natural Science Foundation of China. ZBS og YZH modtaget midlerne. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Kræft er en primær årsag til sygelighed og dødelighed i det store flertal og regioner i verden. Verdens anslået forekomst og dødelighed i 2012 er 14.090.000 og 8,2 mio henholdsvis [1], [2]. Ifølge udvikling trend, vil de nye sager i 2030 nå op på 22,2 mio [3]. Kræft selv og medicinsk behandling for kræft har været en tung byrde for både familie og samfund. En konstant øget opmærksomhed, disse år, fokuserer på udbredelsen af ​​de metoder, der kunne behandle patienterne effektivt og økonomisk. Påvisning af biomarkører vil bidrage til at diagnosticere underliggende patienter på et tidligt periode, og identifikation af målrettede genetiske steder kan fremme theraputic effekt og forlænger levetiden for patienter.

Med udviklingen i medicinsk forskning, er det almindeligt anerkendt at de polymorfier i microRNA gener kan virke som en væsentlig rolle i carcinogenese og progression. microRNA (miRNA) er den endogene, små ikke-kodende RNA med en længde på 18-25 nukleotider. Frøene området af miRNA kan genkende og komplementært kombinere med 3’UTR af den angivne mRNA, således at forstyrre biosyntese. Talrige undersøgelser har påvist en højere eller lavere niveau af microRNA i patienter med dårligt resultat end dem med godt resultat [4], [5]. De polymorfier i microRNA kan ændre deres evne til at kombinere med den målrettede mRNA og dermed strenghen eller svække deres evne til at forstyrre biosyntese [6].

Når opdaget, har microRNA knyttet meget opmærksomhed for sine mange roller i tumorigenese.

mIR-146a viser en mere omfattende rolle i kræft. Det kan målrette til TRAF6 [7], IRAK1 [8], og således spille en indflydelsesrig rolle i prognosen for patienter, der lider betændelse efter operation eller strålebehandling. Det kan også opregulerer ekspressionen af ​​PDGFRA [9] for at muliggøre regenerering kapacitet af endotelceller. To toppe af miR-146a vises i 8 h og 24 timer efter kemo- og stråleterapi i undersøgelsen [10]. Det kan påvirke ekspressionen af ​​WASF2. WASF2 er nedstrøms molekylære der kan overføre GTPase signal til actin skelet, og dermed påvirke evnen til at migrere [11].

Andre finder miR-196 familien kan målrette til HOXC8 [12] og LSP1. Og polymorfien af ​​genet kan ændre evnen [6]. HOXC kan påvirke evnen til migration og Invasian af celler og evnen afhænger af forholdet af udtrykket mellem mir-196a og HOXC8 mRNA [12]. Den høje ekspression af LSP1 i myelomatose kan påvirke virkningen af ​​en ny anticancermedikament bortezomib, på inducere celle apoptose.

Undersøgelser bestemmes direkte rolle af MIR-149 i Forkhead Box M1 (FOXM1) mRNA til forhindre EMT proces, hvilket er vigtigt i proliferation af tumor [13]. Ekspression af mir-149 kan påvirke Puma modning at forlænge levetiden af ​​celler [14]. I gastrisk cancer, kan MIR-149 forhindre cellecyklussen ved nedregulering ZBTB2 protein i ARF-HDM2-p53-p21-vejen [15]. miR-149 kan også fremkalde celle apotosis ved nedregulering af ekspressionen af ​​Akt1-, E2F1 og b-Myb [16], [17].

Den underliggende biologiske mekanisme mir-499 i kræft er ikke belyst. Nogle bioinformatiske værktøjer bruges til at udforske det potentielle mekanisme. To brystkræft undertrykkere, NBN og BCL2L14, forudsiges mål for HSA-miR-499 [18].

Genetiske polymorfier i miRNA kan påvirke kræft prognose enten ved at påvirke modning [6], [19], [20] eller ved at ændre evnen til at kombinere med target mRNA’er [6]. Undersøgelser viste, at SNP i mir-146a kan påvirke ekspressionen af ​​moden MIR-146a [20], [21]. Mir-196a2 polymorfi blev observeret at ændre evnen til at kombinere med target [6]. Mir-149 polymorfi kan påvirke dens evne til at regulere nedstrøms mål ved at påvirke modningen af ​​miR-149 [22].

For nylig den nye rolle microRNA polymorfier i prognosen af ​​kræftpatienter tiltrækker en vis interesse. I forskellige typer af cancere, microRNA viser at have forskellige roller. I gliom [23], miRNA viser risikoen rolle for dødsfald, mens der i gastrisk kræft [24], kan de fungere som en beskyttende faktor for den samlede overlevelse. Selv i den samme type cancer, kan microRNA har forskellige funktioner. Dette kan skyldes den lille prøvestørrelse i en enkelt undersøgelse. Med de kontroversielle resultater, vi gennemfører denne meta-analyse for at vurdere forholdet mellem fælles genetiske polymorfier i fire mikroRNA (mir-146a rs2910164, mir-149 2.292.832, mir-196a2 rs11614913, mir-499 rs3746444) med kræft prognose. Så vidt vi ved, er dette den første meta-analyse af de fire genetiske polymorfier med kræft prognose.

Metoder

Søg strategi

Denne meta-analyse blev udført i overensstemmelse med retningslinjerne i meta-analyse af observationelle studier i Epidemiologi gruppe (MOOSE) [25]. Vi tog en omfattende søgning strategi i denne undersøgelse. Søgestrategien følgende udtryk anvendes variabelt kombineret med “microRNA”, “mir”, “kræft”, “carcinoma”, “tumor”, “overlevelse”, “samlet overlevelse”, “Gentagelse”, “sygdomsfri overlevelse”, “gentagelse overlevelse”, “sygdomsspecifikke overlevelse”, “prognose” og “prognostisk”. Alle de tilgængelige database eller online-kilder, såsom PubMed, Scie, CBM, Google Scholar, CNKI, Wanfang, blev ransaget; Efter en Gennemse af titlen og abstrakt blev artikler, herunder konference abstrakt, originale artikler og anmeldelser, screenet ud; De listerne blev søgt så godt. Sidste gang for søgning på marts 2014. Kun anmeldelser udgivet på engelsk blev evalueret

Støtteberettigede undersøgelser indgår i denne metaanalyse mødte følgende kriterier:. (I) Diskuter hvilken rolle de fire microRNA polymorfier i kræft ; (Ii) Undersøge den samlede overlevelse udfald eller andre kliniske variabler, såsom RFS, DSS, DFS og gentagelse; (Iii) HR og 95% CI er synlige. Artikler blev udelukket baseret på nogen af ​​følgende kriterier: (i) duplikerede artikler eller data; (Ii) Manglende HR og 95% CI.

Dataudtræk

To forfattere uafhængigt udtrukne data. Hvis ikke konsekvent, vil den tredje forfatter deltage i at diskutere. Enhver controvery vil blive løst ved afstemning. Alle data var underlagt konsensus. Vi kontaktede forfatterne af artiklerne for manglende data via e-mail. Vi udvundet oplysninger, herunder første forfatterens navn, udgivelsesår, oprindelsen af ​​den undersøgte population, størrelse af den undersøgte population, type tumor, genotype metoden, polymorfi site, metode overlevelsesanalyse, HR (95% CI), og den opfølgning -up tid (måneder). HR værdier 1 blev anset tegn på signifikante sammenhænge med dårligt resultat

Statistiske metoder

Heterogenitet blev vurderet ved hjælp af Q-statistik. (P 0,05 blev betragtet heterogen). Enhver væsentlig heterogenitet blandt studierne blev løst ved hjælp af den tilfældige effekter model. Ellers blev det faste effekter anvendte model. Den I

2 statistik, der måler andelen af ​​den samlede variation på tværs af undersøgelser, der skyldes heterogenitet frem til tilfældighederne, blev også vurderet. Effekten af ​​miRNA polymorfier på overlevelse udfald (OS) blev estimeret ved hjælp af skov plots. Stratificeret analyse af poolede HR og 95% CI for forholdet mellem polymorfier med kræft prognose i forskellige befolkning og kræft blev gjort. Poolet HR blev beregnet ved hjælp af en fast-effekter model eller tilfældige effekter model er relevant. Pooled HR 1 angivne dårlig prognose og blev betragtet som statistisk signifikant, hvis 95% CI ikke indeholdt en [26]. Bonferroni-metode blev anvendt til at kontrollere den potentielle falske positive fejl. I denne meta-analyse blev multipel sammenligning for mir-146a, mir-196a2, mir-149 og mir-499 udført 13, 12, 9 og 9 gange, hhv. Den statistisk signifikant P-værdi efter korrektion for mir-146a, mir-196a2, mir-149 og mir-499 er 0,0038 (0,05 /13), 0,004 (0,05 /12), 0,0056 (0,05 /9) og 0,0056 (0,05 /9). Offentliggørelse skævhed blev evalueret ved hjælp af tragt plot og Begg test. P 0,05 blev betragtet tegn på en manglende offentliggørelse partiskhed [27]. Følsomhed analyse blev udført ved at fjerne artikler én efter én. Alle analyser blev udført ved hjælp af STATA vision 13,0. Alle P-værdien er to sider og en P-værdi mindre end 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant.

Resultater

Undersøgelse Egenskaber

flowdiagram over den undersøgelse udvælgelsesprocessen er præsenteret i figur 1. Nitten [7], [23], [24], [28] – [43] støtteberettigede publikationer er inkluderet i denne metaanalyse med 8890 patienter totalt. Syv [44] – [50] er udelukket på grund af manglende data og præcise genotyper. Disse støtteberettigede artikler blev udgivet fra 2008 til 2014. Tolv [23], [24], [28] – [35], [37], [43] undersøgelser om forholdet mellem mir-146a polymorfi og kræft prognose. Af dem, ni artikler fokuserer på forholdet til samlet overlevelse, en på forholdet til tilbagefald, tre på forholdet til recidiv overlevelse (RFS), og tre om forholdet til sygdomsfri overlevelse (DFS). Antallet af artiklerne vedrørende forholdet mellem polymorfier i mir-196a2, mir-149 og mir-499 og kræft prognosen er henholdsvis fjorten [7], [24], [29] – [31], [33] – [35 ], [37] – [41], [43], otte [24], [29], [31], [33], [34], [36], [37], [42] og syv [24 ], [29] – [31], [33], [34], [37]. Den oprindelige befolkning indeholder amerikansk, koreansk, kinesisk, indisk, spansk og tysk. Typen af ​​tumor dækker kolorektal cancer (CRC), gastrisk cancer (GC), ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), esophageal pladecellecarcinom (ESCC), hepatocellulært carcinom (HCC), blærecancer, pladecellecarcinom af prostata ( SCCOP), hoved og hals pladecellekræft (HNSCC), Hodgkin lymphomam, nasopharyngeal og malignt lymfom. Karakteristik af berettigede artikler er opsummeret i tabel S1. De oprindelige data for denne meta-analyse er anført i tabel S2.

Vi udnyttet en omfattende søgning strategi for at frasortere potentielle relaterede artikler i videst muligt omfang. 26 artikler med fokus på sammenhængen mellem de fire genetiske polymorfier og kræft prognose er screenet ud. 7 artikler er udelukket i kvantitativ ananlysis på grund af manglende data til at beregne puljet HR og 95% CI.

Main meta-analyse resultater

De meta-analyseresultater for forholdet mellem polymorfier og cancer samlet overlevelse er opsummeret i tabel 1. skovgrund og tragt plot er angivet i figur 2 og figur 3. resultaterne af undergruppe analyse efter oprindelig population er sammenfattet i tabel 2, og resultaterne af undergruppe analyse ved type svulst er opsummeret i tabel 3.

de skov grunde til samlet HR og 95% CI anslås at demonstrere rolle mir-146a i dominerende model (a), mir-196a2 i recessive model (b), mir-149 i dominerende model (c), og mir-499 i AG vs AA (d) i den samlede overlevelse.

Funnel afbildninger af publikationsbias for mir-146a i dominerende model (a), mir-196a2 i recessive model (b), mir-149 i dominerende model (c), og mir-499 i AG vs AA (d). Vejviser

Mir-146a

i denne undersøgelse har vi sat dominerende model af mir-146a som GG vs CC + CG, recessive model CC vs GG + CG. Et væsentligt resultat findes i dominerende model indicats den beskyttende rolle af homologt hyppige genotype i samlet overlevelse (HR = 0,74, 95% CI 0,61-0,94, P = 0,004, tabel 1). Når lagdelt, blev sammenhængen mellem mir-146a polymorfier og samlet overlevelse observeret i amerikanske befolkning i dominerende model (P = 0,004, tabel 2). Ikke signifikant sammenhæng mellem mir-146a polymorfi og fordøjelsessystemet cancer eller NSCLC blev observeret i vores undersøgelse (tabel 3). Mens der i Wang et al. [32] og Lin et al. undersøgelser [49], kan Mir-146a polymorfier være forbundet med lungekræft tilbagefald i øvrigt de polymorfier kan være forbundet med DFS (for GG vs CC + CG, HR = 0,649, 95% CI 0,423-0,996, tabel S3). Vi observerer ingen forbindelse med RFS (HR = 0,669, 95% CI 0,371-1,205, tabel S3).

Mir-196a2

Her sætter vi dominerende model som CC + CT vs TT, recessive model CC vs CT + TT. CT genotype af mir-196a2 har en signifikant risiko rolle i samlet overlevelse (HR = 1,710, 95% CI 1,070-2,735, P = 0,025, tabel 1). Imidlertid blev foreningen stærkt svækket efter Bonferroni korrektion (P 0,004). Alligevel blev der observeret en robust sammenhæng mellem CC genotype og dårlig samlet overlevelse i recessiv model (HR = 1,401, 95% CI 1,202-1,633, P 0,001, tabel 1). Konsekvent, blev den robuste forening observeret i asiatiske befolkning (HR = 1,361, 95% CI 1,163-1,592, P 0,001, tabel 2) og i fordøjelsessystemet cancer (HR = 1,235, 95% CI 1,008-1,512, P 0,001, tabel 3) og NSCLC (HR = 1,657, 95CI 1,312-2,092, P 0,001, tabel 3). Desuden kan C allel indeholder genotyper være forbundet med RFS (for CT vs TT, HR = 0,675, 95% CI 0,485-0,94, for CC + CT vs TT, HR = 0,687, 95% CI 0,504-0,936, tabel S3). Ingen sammenhæng med DFS (tabel S3) blev observeret i denne meta-analyse.

Mir-149

For mir-149, vi har sat dominerende model som CC + CT vs TT, recessive model CC vs CT + TT. I vores undersøgelse, observere vi den beskyttende rolle af C-allel i kræft samlet overlevelse og en tendens i forholdet til antallet af C-allel (for CC vs TT, HR = 0,81, 95% CI 0,615-1,065, P = 0,131; for CT vs TT, HR = 0,748, 95% CI 0,585-0,955, P = 0,020, for dominerende model, HR = 0,747, 95% CI 0,638 til 0,875, P 0,001, tabel 1). Ikke signifikant sammenhæng blev observeret mellem rs11614913 og fordøjelsessystemet cancer samlet overlevelse i enhver model (tabel 3). Mens kan den genetiske variant signifikant associeret med NSCLC (for CC vs TT, HR = 0,725, 95% CI 0,519-1,012, P = 0,058, for dominerende model, HR = 0,733, 95% CI 0,601-0,893, P = 0,002 , tabel 3).

Mir-499

Vi sætter dominerende model som AG + GG vs AA for mir-499 polymorfi. I vores metaanalyse, vi ikke vinde nogen signifikante resultater i enhver model (tabel 1). Resultater fra stratificeret analyse viste, at mir-499 polymorfi kan have nogen associering med cancer overlevelsen i asiatiske befolkning (tabel 2). blev ikke observeret nogen signifikant sammenhæng mellem rs3746444 og fordøjelsessystemet kræft samlede overlevelse eller NSCLC i enhver model (tabel 3).

Diskussion

I denne meta-analyse, finder vi, at GG genotype mir-146a kan være en beskyttende faktor til OS, især i asiatiske befolkning. Selvom statistisk signifikant sammenhæng med recidiv og DFS blev påvist i vores undersøgelse, skal vi bemærke, at der kun er to artikler inkluderet. Ikke desto mindre, at resultaterne indebærer rolle mir-146a i cancer prognose og vi bør lucubrate i fremtiden. For mir-196a2, finder vi en interessant sag. C-allelen er en risikofaktor for samlet overlevelse, det er en beskyttende faktor for RFS. Dette kan skyldes de forskellige typer af kræft, diverse opfølgende tidspunkt eller forskellene i baseline karakteristika. En bemærkelsesværdig ting er, at sammenhængen mellem mir-196a2 polymorfi og RFS er ikke i overensstemmelse med rapporten i Chae [46] s artikel. I Chae s artikel [46], er en P-værdi større end 0,05 rapporteret for forholdet mellem dem. Artiklen [46] er ikke inkluderet i denne meta for det ikke giver HR og 95% CI. Denne meta-analyse indebærer, at C allel af mir-149 kan have en beskyttende rolle i cancer prognose. Ingen statistisk signifikante resultater blev indgået for mir-499 polymorfier. Dette kan skyldes et relativt lille antal artikler, diskutere sammenslutning af mir-499 polymorfier med kræft prognose. Stratificeret analyse indebærer foreningen af ​​polymorfier i mir-196a2 og mir-149 med NSCLC, mens sammenslutningen af ​​de fire polymorfier med fordøjelsessystemet kræft samlede overlevelse kun blev observeret i mir-196a2 polymorfier i denne meta-analyse.

Vi har udført den stratificerede analyse af befolkningen til at bestemme foreningen af ​​disse fire microRNA polymorfier med kræft prognose. For artiklerne i hånden, vi konstatere, at de fleste af de forsøg udføres i asiatiske befolkning. Kun 4, 2 og 1 gennemføres i henholdsvis person med, europæiske og indiske befolkning. Den stratificerede analyse ved type kræft udføres. Med et lille antal artikler, der indgår, antallet af genstande til hver undergruppe er 5 til mest. Sikke en skam, at vi ikke er i stand til at foretage stratificeret analyse af alder, køn, somking status eller andre patologiske stadier for utilstrækkelige artikler. Nogle undersøgelser har rapporteret den betydelige rolle for disse polymorfier når subgrouped efter alder [7], [23], [44], køn [23], [29], [44] eller andre patologiske stadier [7], [29] .

Nogle fejl eksisterer i vores meta-analyse. For det første er antallet af artikler, der indgår er forholdsvis lille, især for mir-149 og mir-499. For det andet, vi gennemfører stratificeret analyse af befolkning, hvoraf de fleste er asiatiske, og typen af ​​tumor, hvoraf de fleste er fordøjelsessystemet kræft og NSCLC, snarere end andre baseline karakteristika. For det tredje, nogle heterogenitet findes i forholdet mellem mir-196a2 polymorfi og kræft prognose. Når udelukke Wangs artiklen [7], heterogeniteten disapear. Dette kan skyldes den forskellige rolle polymorfi i cancer prognose. For mir-196a2 polymorfi i Wangs artiklen, CC genotypen er en beskyttende faktor (HR = 0,72, 0,55-0,95) i mavekræft. Undtaget, den poolede HR lig 1.476 og 95% CI svinger mellem 1,222-1,782 der indebærer risikofaktor for mir-196a2 polymorfi i alle kræftformer. Dette kan også skyldes forskellen i baseline karakteristika. For det fjerde er en P-værdi på 0,04 til offentliggørelse partiskhed opnået i associationen mellem mir-149 polymorfi og samlet overlevelse i kræftformer i dominerende model. Dette kan skyldes det lille antal artikler, der indgår i denne meta-analyse.

desto mindre eksisterer mange fordele i vores meta-analyse. Først og fremmest, det er første meta-analyse af forholdet mellem de fire fælles polymorfier i microRNA og kræft prognose. Hvad mere er, findes der ingen heterogenitet i modellerne for polymorfier i mir-146a og mir-499. Ingen publikationsbias er observeret i modellerne for polymorfier i mir-146a, mir-149 og mir-499. Følgelig resultater i vores meta-analyse er stabile og pålidelige. Den sidste men ikke mindst, det samlede antal patienter i vores meta-analyse er forholdsvis stor, som når 8057 totalt.

Konklusioner

Alle de observerede i vores meta-analyse support resultater rolle polymorfier i mir-146a, mir-149 og mir-196a2 i kræft prognosen, med deres funktioner kan variere fra befolkning til befolkning, fra en type kræft til en anden. Flere studier med et større stikprøve i forskellige befolkning er nødvendige for at determinate rolle i forskellige kræftformer.

Støtte Information

Tabel S1.

Grundlæggende informationer om artiklerne indgår i metaanalysen

doi:. 10,1371 /journal.pone.0106799.s001

(DOC)

tabel S2.

De oprindelige data for metaanalysen

doi:. 10,1371 /journal.pone.0106799.s002

(DOC)

tabel S3.

sammenslutning af miRNA polymorfier med DFS og RFS

doi:. 10,1371 /journal.pone.0106799.s003

(DOC)

File S1.

De syv udelukkede artikler og grundene

doi:. 10,1371 /journal.pone.0106799.s004

(DOC)

Tjekliste S1.

PRISMA tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0106799.s005

(DOC)