PLoS ONE: Effekt og sikkerhed Vurdering af Tilsætning af Bevacizumab til adjuverende behandling Agenter i kræftpatienter: en systematisk gennemgang og metaanalyse af randomiserede, kontrollerede Trials

Abstrakt

Sigt

For at evaluere effekten og sikkerheden af ​​bevacizumab i adjuverende kræftbehandlingen indstilling inden forskellig undergruppe af patienter

Metoder Design /Results

PubMed, EMBASE, Cochrane og Kliniske trials.gov databaser blev søgt efter engelsksprogede studier af randomiserede kontrollerede studier, der sammenlignede bevacizumab og adjuverende behandling med adjuverende behandling alene offentliggjort fra januar 1966-7

th af maj 2014. Progression overlevelse, total overlevelse, samlet responsrate, sikkerhed og livskvalitet blev analyseret ved hjælp af random eller faste-effects modeller i overensstemmelse med retningslinjerne PRISMA. Vi opnåede data fra 44 randomiserede kontrollerede forsøg (30,828 patienter). Kombinere bevacizumab med forskellige adjuverende behandlinger resulterede i signifikant forbedring af progressionsfri overlevelse (log hazard ratio, 0,87; 95% konfidensinterval (CI), 0,84-0,89), samlet overlevelse (log hazard ratio, 0,96; 95% CI, 0,94-0,98 ) og samlet responsrate (relativ risiko, 1,46; 95% CI: 1,33-1,59) sammenlignet med adjuverende terapi alene i alle undersøgte tumortyper. I undergruppe analyser, var der ingen interaktioner af bevacizumab med baseline-karakteristika på progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse, mens den samlede responsrate var påvirket af tumortype og bevacizumab dosis (p-værdi: 0,02). Selvom bevacizumab brug resulterede i yderligere forventede bivirkninger undtagen anæmi og træthed, det var ikke forbundet med en betydelig nedgang i livskvalitet. Der var en tendens til en større risiko for adskillige bivirkninger hos patienter behandlet med højdosis bevacizumab sammenlignet med den lave dosis fx alle klassetrin proteinuri (9,24; 95% CI: 6,60-12,94 vs. 2,64; 95% CI: 1,29-5,40)

Konklusioner

Ved at kombinere bevacizumab med forskellige adjuverende behandlinger giver en overlevelse på tværs. alle større undergrupper af patienter, herunder ved tumortype, type adjuverende behandling, og varighed og dosis af bevacizumab behandling. Selvom bevacizumab var forbundet med øget risiko for nogle bivirkninger, såsom hypertension og blødning, blev anæmi og træthed forbedret ved tilsætning af bevacizumab

Henvisning:. Ahmadizar F, Onland-Moret NC, de Boer A, Liu G, Maitland-van der Zee AH (2015) Effekt og sikkerhed Vurdering af Tilsætning af Bevacizumab til adjuverende behandling Agenter i kræftpatienter: en systematisk gennemgang og metaanalyse af randomiserede, kontrollerede forsøg. PLoS ONE 10 (9): e0136324. doi: 10,1371 /journal.pone.0136324

Redaktør: Amir Abdollahi, German Cancer Research Center (DKFZ), TYSKLAND

Modtaget: April 8, 2015; Accepteret: August 2, 2015; Udgivet 2. september, 2015

Copyright: © 2015 Ahmadizar et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Bevacizumab (BV), et humaniseret rekombinant monoklonalt antistof mod vaskulær endotel vækstfaktor (VEGF), blev godkendt af den amerikanske food and drug administration (FDA) på markedet baseret på effektiviteten i metastatisk cancere. Bevacizumab binder specifikt til VEGF-A protein og derved hæmmer processen med angiogenese.

Mange randomiserede kontrollerede forsøg (RCT) og flere meta-analyser på effekten og sikkerheden af ​​BV i forskellige tumortyper er blevet offentliggjort. Ud fra disse undersøgelser, mens BV tilføjet til kemoterapi forbedret progressionsfri overlevelse (PFS) og samlet overlevelse (OS), var der ingen væsentlig indflydelse på livskvalitet (QOL), men der var en øget risiko for alvorlige bivirkninger (ADR). Der var uenighed om dosis-effekt-forhold af BV og ADR’er: mens nogle undersøgelser fundet øget risiko for forekomst af visse bivirkninger, f.eks alle klasse hypertension (RR: 7,5, 95% CI: 4,2-13,4 vs. RR: 3,0, 95% CI: 2,2-4,2), og high-grade blødning (RR: 3,02, 95% CI: 1,85-4,95 vs. RR : 1.27,95% CI: 0,95 til 1,7) [1,2] for højdosis BV sammenlignet med lav dosis, hvorimod en nylig sikkerhed metaanalyse af 13 heterogene forsøg ikke [3]. Men definere hvilke af enhver modtaget mere eller mindre fra BV er ikke blevet grundigt undersøgt. Derfor og fordi der har været nye rcts offentliggjort efter den seneste offentliggjorte meta-analyse [4], gennemførte vi en stor meta-analyse for at undersøge prædiktive faktorer for BV effekt og sikkerhed ved at udføre en række undergruppe, meta-regression og følsomhedsanalyser . Desuden har vi systematisk vurderet heterogenitet og publikationsbias.

Metoder

Datakilde

Alle offentliggjorte RCTs om effekten og sikkerheden af ​​BV i forskellige tumortyper blev indsamlet ved at udføre en litteratur søgning ved hjælp af PubMed, EMBASE, Cochrane og Klinisk trials.gov database med de søgeord, der er vist i S1 tabel (se bilag). Desuden søgte vi abstracts og virtuelle møde præsentationer fra hjemmesider i American Society of Clinical Oncology (ASCO), European Society for Medical Oncology (ESMO), Federation of European Cancer Societies (FEC’er) og San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) for at identificere relevante RCTs. Yderligere oplysninger blev hentet via en manuel søgning af referencer fra de seneste meta-analyser og relevante offentliggjorte forsøg.

Inklusionskriterier og eksklusionskriterier

Alle fase 2 eller 3 RCT indgik i vores undersøgelse, hvis der var en direkte sammenligning mellem BV i kombination med adjuverende terapi og adjuverende behandling alene til rådighed (eksperimentel arm: BV plus adjuverende behandling agent (er), kontrol arm: adjuverende behandling med eller uden placebo) hos patienter med metastatisk kræft. Kun publikationer på engelsk og fra januar 1966-7

th maj 2014 blev overvejet. Forsøg med pædiatriske populationer og forsøg, hvor BV blev anvendt til behandling af makulært retinopati og hjernetumorer blev udelukket fra denne metaanalyse på grund af forskellige udfald målinger. To efterforskere (FA og ADB) uafhængigt anvendt inklusionskriterierne og eksklusionskriterier for at vælge de relevante forsøg.

dataudtræk og klinisk slutpunkter

Dataudtræk blev gennemført i overensstemmelse med de foretrukne Reporting Produkter til Systematiske anmeldelser og Meta-analyser (PRISMA) vejledning (S1 PRISMA Tjekliste) [5]. De kliniske endepunkter anvendes til denne undersøgelse var PFS, defineret som tiden fra tilfældige opgave til først rapporteret progression eller død af alle årsager i fravær af tidligere dokumenteret tumorprogression, OS, defineret som tiden fra tilfældige opgave til døden, som kan være uanset årsag, censurerer patienter, som havde i live på tidspunktet sidste besøg, samlet responsrate (ORR), defineret som summen af ​​delvise og komplette responsrater (ifølge svaret evalueringskriterier i solide tumorer) [6], blev ADR’er gradueret i henhold til Common Toxicity Criteria version 3 (https://ctep.cancer.gov) og QOL vurderet ved baseline og under follow-up tid indtil sygdomsprogression.

Hazard Nøgletal (timer) for PFS og OS , median PFS (MPFS) og median OS (MOS), at antallet af patienter med ORR og antallet af bivirkninger (ADR) blev udvundet fra aviserne. Desuden den første forfatter, udgivelsesår, forsøgsdesign egenskaber (undersøgelsesfase, resultatmål, tumortype, terapi ordning for hver arm, dosis af behandling, median tid på opfølgning, mediane varighed af BV terapi og tidspunkter for respons vurdering), patientkarakteristika (median alder og antallet af patienter evalueret for effekt og sikkerhed i hver arm) blev udvundet. I tilfælde af manglende data for HR som et punkt estimat i forsøg, blev forfattere kontaktet via e-mail til at give de nødvendige oplysninger.

Risiko for partiskhed vurdering

Kvalitetsvurdering af publikationerne inkluderet blev udført uafhængigt af tre undersøgere hjælp af Cochrane Collaboration værktøj (https://handbook.cochrane.org/chapter_8/8_assessing_risk_of_bias_in_included_studies.htm). Det betyder, at forsøgene blev bedømt for domæner i tilfældig rækkefølge generation, tildeling fortielse, blændende af deltagere og personale, blændende af primære udfald (PFS, OS, ORR) vurdering, blændende af sekundære udfald (sikkerheds- og QOL) vurdering, ufuldstændig PFS, OS og ORR data, ufuldstændige sikkerhedsdata, selektiv rapportering og andre forspænder. I tilfælde af uenighed mellem efterforskere til at vurdere kvaliteten af ​​hvert forsøg blev der opnået enighed. Når der ikke var tilstrækkelige oplysninger til at tillade evaluering af kvaliteten det blev klassificeret som uklar (usikker risiko for bias).

Dataanalyse

Samlet samlede skøn, sammen med 95% konfidensintervaller (CI ) af PFS, OS, ORR og sikkerhedsmæssige resultater blev opnået ved hjælp af enten et fast-effekter model eller i tilfælde af heterogenitet, en random-effects model. Relative risici (RRS) og 95% CIs blev beregnet til at vurdere ORR og sikkerhed BV sammenlignet med kontrolgruppen. Undergruppe-analyser til at identificere den samlede virkning af patient- og forsøg egenskaber på BV effekt blev udført for følgende egenskaber: forskellige tumor typer, BV dosis (høj-dosis (5 mg /kg ugentlig) og lav-dosis (2,5 mg /kg ugentligt) ), typer af adjuverende behandlinger (platin (cisplatin, carboplatin eller oxaliplatin) og taxaner (paclitaxel eller docetaxel) versus ikke-platin (ikke-platin og nontaxane-baserede)), alder af deltagere (50-55, 56-60, 61-66, 66 år gammel), median opfølgning (6-12, 13-24, 25-36, 37 måneder), mediane varighed af BV terapi ( 12, 12-24, 25-36, 37 uger) og timingen af ​​respons vurdering (6, 8-12, 24 uger). Disse undergruppe analyser blev udført for alle forsøg tilsammen, kolorektal cancer, ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) og bryst kræftpatienter separat. Tidsintervallet mellem Mos og MPFS blev målt som overlevelse indlæg progression (SPP) i forskellige tumor typer, herunder kolorektal cancer, NSCLC, brystkræft og kræft i æggestokkene. Valideringen af ​​PFS som et surrogat endpoint til OS i alle kombineret forsøg blev testet ved hjælp af Spearman rang korrelation. Linearitet mellem log HRs af PFS og OS blev også vurderet i en lineær regressionsmodel. Sammenhængen mellem PFS og OS blev yderligere undersøgt i undergruppe analyser i forskellige tumor typer, herunder kolorektal cancer, NSCLC og brystkræft. Publikationsbias blev evalueret ved anvendelse af funnel plots og Egger testen blev anvendt til at måle enhver asymmetri. Heterogenitet studierne blev testet af I

2 mål for uoverensstemmelse med 25% svarende til lav heterogenitet til 50% moderate og 75% til høj. Hvis eksisterede heterogene, blev en af ​​følgende teknikker anvendes til at forklare dem: random-effects modeller for metaanalyse, undergruppe analyser, eller meta-regressionsanalyse. Meta-regressions analyser blev også udført for BV dosis, median alder af deltagere, mediane opfølgning og mediane varighed af BV terapi. For at evaluere forholdet mellem BV doser og risikoen for bivirkninger en undergruppe analyse blev udført. Desuden blev følsomhedsanalyse påført ved at udelade en undersøgelse i hver vinding og undersøgt indflydelsen af ​​en enkelt undersøgelse på den samlede metaanalyse estimat [7], når det er nødvendigt. Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af STATA 10 /SE (StataCorp 2007. Stata Statistisk software:. Slip 10. College Station, TX: StataCorp LP).

Resultater

Søgeresultater

figur 1 viser et rutediagram for fremgangsmåden ifølge forsøgene udvælgelse. Vores litteratur søgning gav 1.465 publicerede artikler om BV sikkerhed og effektivitet og efter anvendelse af inklusionskriterierne og eksklusionskriterier i alt 44 RCT [8-11,11-19,19-28,29-51] blev udvalgt til meta-analyser ( fig 1)

Undersøgelse egenskaber

Kendetegnene for de inkluderede studier er opsummeret i tabel 1. i alt 30,828 patienter (BV, n = 16.266,. kontrol, n = 14.562 ) fra 44 RCT indgik i meta-analysen. Underliggende maligniteter blev inkluderet kolorektal cancer (13 studier), brystkræft (10 studier), NSCLC (7 studier), kræft i æggestokkene (4 studier), renal celle kræft (2 undersøgelser), bugspytkirtelkræft (2 undersøgelser), gastrisk cancer (1 undersøgelse), modermærkekræft (1 studie), prostatakræft (1 studie), mesotheliom kræft (1 studie), livmoderhalskræft (1 studie) og Follikulært lymfom (1 studie). Fem forsøg evaluerede BV i forskellige arme, enten forskellige doser af BV [14,26,27,35] eller dens kombination med forskellige adjuverende behandling agenter [34] med en kontrolgruppe. Stikprøvestørrelser varierede fra 23 til 2867 patienter, med 24 forsøg herunder mere end 500 patienter hver. I alle forsøg blev patienterne randomiseret til enten kontrol eller BV gruppen. Eleven (25%) forsøg var fase II og 33 (75%) var fase III studier. Trial behandlingsregimer varieres ved tumortyper og BV dosis varierede fra 2.5 til 5 mg /kg ugentligt. Den mediane alder af patienter i undersøgelserne var næsten 59 år i begge grupper. Alle undersøgelser rekrutteret både mandlige og kvindelige deltagere (undtagen studier for metastatisk brystkræft, kræft i æggestokkene, prostatakræft og livmoderhalskræft) dog resultaterne ikke blev rapporteret stratificeret efter køn.

Risiko for partiskhed vurdering på alle forsøg kombineret

randomiseret behandling fordeling sekvenser blev genereret på 44 RCTs. Fjorten forsøg dobbelt blindet med placebo og aktiv behandling kontrol, 3 forsøg havde placebo og aktiv kontrol behandling og resten af ​​forsøgene havde aktive kontrol behandling. S2 Tabel præsenterer risikoen for partiskhed domme for de 44 RCT. Ifølge vores metodiske vurdering, viste resultaterne en lav risiko for skævhed i de fleste domæner bortset blændende tværs af alle udfald; derfor, den generelle kvalitet af alle undersøgelser var acceptabelt.

Effekt analyser i undersøgelserne

meta-analyse af PFS var baseret på 38 RCT (tabel 2). Kombinere BV med forskellige adjuverende behandlinger resulterede i en reduktion på 13% risiko for PFS events (log HR, 0,87; 95% CI, 0,84-0,89; I

2: 72,4%, random-effects model) (figur 2) med høj heterogenitet tilskrives kolorektal cancer (i

2: 82,3%) og ovariecancer (i

2: 92,8%) forsøg. PFS statistisk signifikant forbedret hos patienter for alle typer af tumorer, undtagen for patienter med melanom, mesotheliom og livmoderhalskræft. Ingen statistisk signifikante forskelle blev observeret mellem logs HRs af PFS mellem de forskellige tumortyper.

meta-analyse af OS var baseret på 34 RCTs. Tilføjelse BV forårsagede en risikoreduktion 4% af OS begivenheder i forhold til regimer uden BV (log HR, 0,96; 95% CI, 0,94-0,98; I

2: 22,2%, faste effekter model) (figur 3). Ved undersøgelse af type svulst blev OS væsentligt forbedret kun i kolorektal cancer, NSCLC, nyrekræft og modermærkekræft. Igen resultaterne viste ingen signifikant forskel mellem logs HRs af OS i forskellige tumortyper.

meta-analyseret RR af ORR forbundet med tilsætning af BV til adjuverende behandling i 24 studier var 1,46 (95 % CI: 1,33-1,59; I

2: 71,3%, random-effects model) (figur 4). Høj heterogenitet blev observeret i kolorektal cancer (I

2: 84,2%) forsøg. ORR var statistisk signifikant forbedret i alle tumortyper undtagen hos patienter med modermærkekræft. Der blev endvidere konstateret den højeste forbedring af ORR blandt nyre kræftpatienter (RR, 2,55; 95% CI, 1,81-3,61). Dette var statistisk signifikant forskellig fra de andre tumortyper.

Effekt undergruppeanalyser

Som vist i tabel 3 og 4, har patient og forsøg egenskaber ikke ændre virkningerne af BV på PFS og OS. For specifikke tumor typer, herunder kolorektal cancer, NSCLC og brystkræft, de overordnede poolede skøn over logs HRs af PFS (figur A, B og C i S1 File) og OS (figur A, B og C i S2 File) og reserve- krav i ORR (figur A, B og C i S3 fil) sammenligner BV og standard kemoterapi er vist i skov plots.

En statistisk signifikant forbedring i ORR blev fundet for 61-65 år gamle patienter sammenlignet til de andre aldersgrupper i undersøgelserne (RR: 2,04, 95% CI: 1.67-2.49) og i de kolorektale forsøg kræft (RR: 2,64, 95% CI: 1,72-4,07). Den højeste ORR blev observeret i studier med en median behandlingsvarighed mellem 12-24 uger for tarmkræft (RR: 2,64, 95% CI: 1,72-4,07). ORR var højere i kolorektale undersøgelser kræft hvis svaret blev vurderet mellem 8-12 uger i forhold til 6 uger (RR: 2,59, 95% CI: 1,77-3,80 vs. RR: 1,13, 95% CI: 0.82-1.54). For det andet undergruppe analyser, har RR på ORR ikke statistisk signifikant forskellig.

Survival indlæg progression

SPP beregnet i 7 kolorektal cancer forsøg var 10,6 måneder. I NSCLC (6 studier), brystkræft (4 studier) og ovariecancer (3 studier) SPP gange var 9.2, 15.6 og 21.1 måneder.

Evaluering af forholdet mellem PFS og OS

resultaterne viste en signifikant moderat sammenhæng mellem PFS og OS på tværs af alle kombinerede forsøg (The Spearman korrelationskoefficient (r) var 0,41, p-værdi: 0,01) (figur 5)

resultater af undergruppe. analyser viste, at sammenhængen mellem PFS og OS var stærkere i studier af metastatisk brystkræft (r: 0,57; p-værdi: 0,18) sammenlignet med metastatisk kolorektal cancer (r: 0,40; p-værdi: 0,24) og NSCLC (r: – 0,45; p-værdi: 0,31)

offentliggørelse skævhed

tragten parceller ikke udviste tegn på signifikant publikationsbias for PFS og OS (p-værdier: 0,42, 0,69, henholdsvis).. Men for ORR, tragten plot syntes at være asymmetrisk, og der var tegn på skævhed ved hjælp af Egger (vægtet regression) metode (P for partiskhed var 0,02). Det viste sig, at små forsøg, der producerer mere udtalte effekter manglede (fig 6)

Heterogenitet

Moderat heterogenitet blev observeret for PFS (I

2: 72,4%). Og for ORR (i

2: 71,3%) i alle kombinerede forsøg (tabel 2). Vi nærmere årsagerne til heterogenitet i forskellige tumortyper. PFS og ORR var mere heterogen når analyseres særskilt i kolorektale forsøg kræft (I

2: 82,3% og 84,2%, henholdsvis). Andre lagdelt undergruppe analyser blev udført og angav de store forskelle i de timer af PFS og reservekrav i ORR tværs BV dosis og adjuverende terapi agenter i kolorektal forsøg kræft (tabel 3 og 4.).

Meta-regressionsanalyse

Den potentielle indflydelse af patient- og forsøg karakteristika, herunder BV dosis deltagers alder, mediane opfølgning og mediane varighed af BV terapi på undersøgelsens resultater blev udforsket i meta-regressionsanalyse. Analyserne viste, at ingen af ​​disse egenskaber statistisk signifikant påvirket PFS og OS i undersøgelserne. Men BV dosis viste sig at være en indikator for ORR fordel (p-værdi: 0,02). (Tabel 5)

ADR’er analyser

ADR’er data var tilgængelige på alle kvaliteter og på disse bivirkninger med grad 3 (alvorlig) eller mere (livstruende). Bivirkninger blev rapporteret forskelligt blandt 44 RCT (tabel 6). BV var forbundet med en højere risiko for alle klassetrin bivirkninger f.eks trombocytopeni, forhøjet blodtryk, blødning og tromboemboliske hændelser. En højere risiko for alvorlige kvalitet begivenheder såsom sårheling komplikation, epistaxis og stomatitis blev også observeret hos patienter behandlet med BV. Den største risiko blev fundet for svær klasse hypertension (RR: 5,83, 95% CI: 4,44-7,65), som blev rapporteret i 40 forsøg, hvor 1.149 patienter ud af 16.437 i BV behandlede gruppe og 147 patienter ud af 15.378 i kontrolgruppen var diagnosticeret med denne ADR. BV reducerede signifikant risikoen for både al bedømmelse (RR: 0,83, 95% CI: 0,71 til 0,98) og alvorlig karakter (RR: 0,78, 95% CI: fra 0,66 til 0,93) anæmi samt alvorlige kvalitet træthed (RR: 0,58, 95% CI: 0,38-0,87) sammenlignet med adjuvans terapi alene hos cancerpatienter. Ingen statistisk blev fundet signifikante forskelle mellem patienter med og uden BV i deres ordning for venøse tromboemboliske hændelser, fistel abdominal absces, leukopeni, kardielle hændelser inklusive venstre ventrikel (LV) dysfunktion og kongestiv hjerteinsufficiens og pulmonale hændelser, herunder blodprop, dyspnø, pneumonitis og blødninger .

ADR’er og BV dosis

Vi vurderede, om den højere dosis af BV er relateret til risikoen for at udvikle bivirkninger hos kræftpatienter (tabel 7). Når man sammenligner risikoen for bivirkninger mellem lave og høje doser af BV, RRS af alle klassetrin proteinuri (2,64; 95% CI: 1.29-5.40 vs. 9.24; 95% CI: 6,60-12,94) og svær klasse blødning (1,36; 95% CI: 1,05-1,75 vs. 2,87; 95% CI: 1,97-4,18) var signifikant forøget ved skift fra 2,5 mg /kg til 5 mg /kg BV. Selvom det ikke er statistisk signifikant, var der en tendens til en højere risiko for flere bivirkninger (herunder al kvalitet og svær grad af hypertension, gastrointestinal perforation, trombocytopeni, diarré, neutropeni og febril neutropeni, alle klassetrin næseblod og svær grad af bivirkninger, herunder udslæt, kvalme, opkastning, arterielle tromboemboliske hændelser og hjertetilfælde) hos patienter, der anvender højdosis sammenlignet med lavdosis BV.

følsomhedsanalyse

Vi udførte en følsomhedsanalyse for alle klasse og svær klasse hypertension og proteinuri eksklusive de 2 forsøg [22, 23] vedrørende patienter med nyrekræft. Omfanget af foreningen var lavere efter at udelukke disse forsøg, men forblev håndfast signifikant: for alle klasse og svær klasse hypertension (3,06, 95% CI: 2,47-3,79 og 5,72, 95% CI: 4,35-7,51, henholdsvis) og for alle klasse (3,12, 95% CI: 1,59-6,13) og alvorlig kvalitet proteinuri (4,43, 95% CI: 3,17-6,20)

QOL

QOL blev vurderet i 7 RCT [19,31. , 36,41,47,48,50] ved baseline og under opfølgning indtil sygdomsprogression. Vi var ikke i stand til at gennemføre en meta-analyse for dette resultat, fordi livskvalitet blev målt ved hjælp af forskellige instrumenter i forskellige forsøg. Alle forsøg rapporterede, at der ikke var nogen statistisk signifikante forskelle i den gennemsnitlige ændring i QOL mellem patienter behandlet med BV i forhold til patienter behandlet med kemoterapeutika alene.

Diskussion

Så vidt vi ved, dette er den største meta-analyse af BV, der evaluerede både effekt og sikkerhed i forskellige typer af solide tumorer hos kræftpatienter. I forhold til tidligere offentliggjorte metaanalyser, vores undersøgelse tilføjer relevante oplysninger med hensyn til identifikation af prædiktorer for BV risiko og gavn gennem undergruppe og meta-regressionsanalyse. Denne meta-analyse bekræftede, at tilsætning af BV til adjuverende behandling fører til forbedring i PFS, OS og ORR i undersøgelserne. Denne PFS og OS forbedring blev observeret på tværs af forskellige tumor typer og BV doser, og på tværs af forskellige patientgrupper eller forsøg egenskaber. I modsætning hertil ORR syntes at blive påvirket af tumortype og BV dosis. Trods øget risiko for forventede bivirkninger, er tilføjelsen af ​​BV til adjuverende behandling ikke ud til at påvirke QOL. Selv om det ikke statistisk signifikant, var der en tendens til en højere risiko for flere bivirkninger hos patienter, der ved hjælp af høj-dosis BV sammenlignet med patienter behandlet med lav-dosis.

Kvaliteten af ​​hver inkluderet RCT blev vurderet ved anvendelse af Cochrane Collaboration værktøj, som er en valideret instrument vurdering. Resultaterne viste en høj risiko for bias i domæne af blinding for både primære og sekundære udfald, men fordi i kræft forsøg fleste resultater (som OS og PFS) vil sandsynligvis ikke blive påvirket af manglende blinding den generelle kvalitet af alle undersøgelser var anses for at være acceptabel [52]. Manglende blinding kan have påvirket resultaterne af QOL analyser, og derfor sådanne resultater bør fortolkes med forsigtighed.

Vi viste forbedring i PFS hos patienter med alle typer af tumorer, undtagen for patienter med melanom, lungehindekræft eller livmoderhalskræft cancere. Trods forbedringer OS når alle forsøg blev kombineret, blev ingen signifikant OS fordel observeret i visse typer af cancer fx brystcancer og ovariecancer selv om der var tendenser i den rigtige retning. Selv efter at tilføje adskillige nye forsøg til Metaanalyserne vores resultater viste fortsat denne mangel på OS fordel i brystcancer [4, 53] og ovariecancer [54]. En mulig forklaring ifølge Broglio et al [55] er, at når SPP er lang, f.eks 15,6 måneder for brystkræft og 21.1 måneder for ovariecancer, er det vanskeligere at vise forbedring i OS. Mens der i forsøg med en kort SPP som for tarmkræft (10,6 måneder) og NSCLC (9,2 måneder) er der som regel en statistisk signifikant fordel i OS, hvis der er en statistisk signifikant behandling fordel i PFS.

På derimod surrogacy af PFS til OS i forskellige typer cancer er blevet evalueret i flere undersøgelser med forskellige resultater [56, 57]. I den aktuelle undersøgelse blev en signifikant moderat korrelation mellem PFS og OS observeret i alle kombineret forsøg, der er i overensstemmelse med resultaterne af tidligere undersøgelser. Derfor, i kliniske forsøg med en PFS fordel, manglende statistisk signifikans i OS betyder ikke nødvendigvis en manglende forbedring af OS.

Vores undersøgelse viser også, at forholdet mellem PFS og OS varierer betydeligt ved kræft type. Sammenhængen mellem PFS og OS var mere udtalt i forsøg med brystkræft sammenlignet med kolorektal cancer og i NSCLC var der en overraskende negativ korrelation. I brystkræft og tarmkræft, vores resultater er i overensstemmelse med resultaterne af tidligere undersøgelser [58, 59], mens i NSCLC der er bevis for en positiv sammenhæng mellem PFS og OS [60] .De fleste maligne tumorer er meget afhængige af angiogenese, derfor er det som forventet, at BV tilføjet til standard kemoterapier væsentligt forbedrer ORR i forskellige tumortyper.

dosis af BV i adjuverende behandling blev ikke fundet at være forbundet med PFS eller OS fordel, i overensstemmelse med en forudgående meta-analyse [4]. viste imidlertid vores resultater, at ORR fordel varierede betydeligt ved tumortype. Den højeste ORR blev observeret hos nyre kræftpatienter, mens gastrisk kræftpatienter nydt den mindste af BV behandling. Således tumortype sandsynligvis spiller en vigtig rolle i reaktionen på BV. Denne variation i respons kan også være delvis skyldes kombinationen af ​​BV med forskellige kemoterapeutiske midler i forskellige tumortyper. Dog kan andre årsager være forskelle i antallet af undersøgelser og magt undersøgelserne for de forskellige tumortyper. Yderligere forskning er påkrævet i hvilke tumorer drage størst fordel af BV terapi.

Selvom ikke signifikant, var der en tendens til en højere responsrate hos patienter, der bruger en højdosis BV sammenlignet med patienter med en lav-dosis i alle forsøg kombineret, i colorektal cancer og i brystkræft forsøg. Stigningen i ORR med højdosis BV kan have været på grund af forbedret BV-induceret lægemiddeladministration til tumorstedet. Vores resultater er i overensstemmelse med resultaterne af tidligere undersøgelser, der viste en dosis-respons-forhold i NSCLC og metastatisk renalcellekarcinom [61, 62], men ikke i colorektal cancer [14]. En signifikant højere forbedring ORR findes i 61-65 år patienter sammenlignet med alle andre aldersgrupper i undersøgelserne og i kolorektale forsøg kræft har nogen biologisk eller klinisk forklaring, og er sandsynligvis en tilfældighed. En vigtig overvejelse er timingen af ​​svar vurdering: resultaterne i de kolorektale undersøgelser kræft viste en højere ORR til fordel for BV, hvis respons blev vurderet mellem 8-12 uger sammenlignet med 6 uger. En længere tid til respons vurdering sandsynligvis fange langsommere tumor svarene og være mere komplet, vigtigt for ikke-cytotoksiske midler såsom BV.

Vores resultater viste, at nogle bivirkninger var mere almindelige hos patienter randomiseret til BV. Dette er i overensstemmelse med de tidligere sikkerhed metaanalyser forbinder specifikke bivirkninger til BV terapi [3,53,63-71]. BV reducerede signifikant risikoen for både al kvalitet og svær kvalitet anæmi sammenlignet med adjuverende behandling alene hos kræftpatienter med ingen signifikant variation mellem forskellige BV doser, som var på linje med tidligere metaanalyse [65]. Flere muligheder relateret til VEGF hæmning kan forklare virkningen af ​​BV den anæmi. BV er blevet vist at fremme hepatisk erythropoietin (EPO) syntese og erythrocytose i prækliniske modeller [72]; Det kan også forårsage vævshypoksi grund af dets anti-angiogenese og vasokonstriktion virkning, hvilket fører til efterfølgende opregulering af erythropoietin. Desuden viste vi, at tilsætning af BV til standard adjuverende behandling var forbundet med nedsat risiko for alvorlig grad træthed hos cancerpatienter i sammenligning med dem, der blev behandlet ved adjuverende behandling alene. Stigning i flere inflammatoriske markører er forbundet med en stigning i træthed blandt kræftpatienter under og efter kræftbehandling [73], så BV kan reducere disse inflammatoriske markører via en ukendt mekanisme; alternativt kan dette være forbundet med en reduktion i anæmi. Da denne konstatering ikke er blevet rapporteret før det kunne være interessant for fremtidig forskning

Vores undersøgelse tilføjer oplysninger til eksisterende litteratur om den øgede risiko for følgende bivirkninger:. Febril neutropeni, stomatitis, opkastning, kvalme og udslæt samt som nedsat risiko for svær klasse træthed.

I vores undersøgelse, de hyppigste bivirkninger af BV var hypertension, som repræsenterer et almindeligt fund i 40 forsøg. Infusion af VEGF har vist sig at producere hypotension [74] og dermed blokade af VEGF kan potentielt føre til forhøjelse af blodtrykket.

Vi undersøgte også sammenslutninger af BV med bivirkninger i henhold til forskellige BV dosis. Vores undersøgelse viste en dosis afhængighed selvom ikke signifikant for sammenslutningen af ​​de fleste bivirkninger med BV terapi. Desuden blev en signifikant højere risiko for alle-grade proteinuri og svær klasse blødninger hos patienter, der fik højdosis sammenlignet med patienter behandlet med lavdosis BV (RR: 9,24 vs. 2,64) og (2,87 vs. 1,36) henholdsvis . hvilket er i overensstemmelse med tidligere metaanalyser [1,2]

i denne undersøgelse følgende begrænsninger blev anerkendt: denne undersøgelse blev udført ved hjælp af offentliggjorte RCTs ikke individuelle patientdata. Vores metaanalyse poolede forsøg med heterogene typer kræft og forskellige patientpopulationer, BV doser, antineoplastiske midler, der anvendes, opfølgende varighed og timingen af ​​respons vurdering, selv ved at anvende en random-effects model tog vi mulige heterogenitet i betragtning.