PLoS ONE: Sammenslutningen af ​​SMAD7 rs12953717 Polymorfi med Kræft: en meta-analyse

Abstrakt

Baggrund

Akkumulerende beviser har foreslået, at mødre mod decapentaplegic homolog 7 (SMAD7) rs12953717 polymorfi kan være relateret til kræftrisiko. Imidlertid har epidemiologiske fund været inkonsekvent. Vi udførte derfor en meta-analyse for at klarlægge sammenhængen mellem SMAD7 rs12953717 polymorfi og kræftrisiko.

Metoder

En omfattende søgning blev udført for at identificere alle berettigede undersøgelser af SMAD7 rs12953717 polymorfi og kræftrisiko . Vi brugte odds ratio (OR) for at vurdere styrken af ​​foreningen, og 95% konfidensintervaller (CIS) for at give en fornemmelse af præcisionen af ​​estimatet. Heterogenitet, publikationsbias, og følsomhedsanalyse blev også undersøgt.

Resultater

I alt 14 case-control undersøgelser, herunder 16928 tilfælde og 14781 kontroller, blev inkluderet i det nuværende meta-analyse. De overordnede resultater viste, at variant genotyper var forbundet med en signifikant øget risiko for alle typer kræft (homozygot sammenligning, OR = 1,23, 95% CI = 1,10-1,38, P 0,01; heterozygot sammenligning, OR = 1,12, 95% CI = 1,02-1,22, P = 0,02; recessive model, OR = 1,17, 95% CI = 1,07-1,29, P 0,01; dominerende model, OR = 1,15, 95% CI = 1,06-1,25, P 0,01; allel model, OR = 1,12, 95% CI = 1,06-1,18, P 0,01). Yderligere følsomhedsanalyse bekræftede den signifikant sammenhæng. I undergruppen analyse af etnicitet, blev SMAD7 rs12953717 polymorfi signifikant associeret med cancer risiko i både kaukasiere og asiater. I undergruppen analyse af cancertyper, blev SMAD7 rs12953717 polymorfi signifikant associeret med colorectal cancer.

Konklusioner

Vores undersøgelser viser, at rs12953717 polymorfi er forbundet med modtagelighed for kræft. Storstilet og veldesignede undersøgelser case-kontrol er nødvendige for at validere den påviste risiko i denne metaanalyse

Henvisning:. Zhang H, Ma H, Xu Y, Li L (2013) Association of SMAD7 rs12953717 Polymorfi med Kræft: en meta-analyse. PLoS ONE 8 (3): e58170. doi: 10,1371 /journal.pone.0058170

Redaktør: Rui Medeiros, IPO, Inst Port Oncology, Portugal

Modtaget: Oktober 21, 2012; Accepteret: 31 januar 2013; Udgivet: 5 mar 2013

Copyright: © 2013 Zhang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af Tianjin-provinsen Natural Science Foundation (09JCYBJC10000) og højteknologi og Basic Research Program i Tianjin medicinske universitet (2009GSI18). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie, design, dataindsamling og analyse, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Indledning

Kræft er slutningen af ​​en kompleks sygdom, der skyldes indviklede interaktioner, herunder multifaktorielle, multi-genetisk og flertrins processer [1]. Det er blevet en verdensomspændende folkesundheden byrde [2], [3]. Komplekset ætiologi af denne sygdom er endnu ikke fuldstændigt belyst [4]. For nylig er det blevet klart, at genetisk variation bidrager til udvikling og progression af cancer [4], [5]. Men på grund af forskellige årsager, herunder en betydelig heterogenitet af cancer, identificering af modtagelighed gener er vanskelig, og de fleste foreninger er ikke blevet replikeret. Enkelt nukleotid polymorfier (SNP) har tiltrukket sig betydelig opmærksomhed i de senere år som potentielle markører til forudsigelse af sygdom modtagelighed og til at styre individualiserede terapeutiske regimer. Det er velkendt, at den transformerende vækstfaktor-β (TGF-β) signalvejen spiller vigtige roller i tumor initiering, invasion og metastase [6]. Genetiske polymorfier af gener, der er involveret i TGF-β signalveje, herunder mødrene mod decapentaplegic homolog 7 (SMAD7) genet, kan påvirke modtagelighed for cancer.

SMAD7 er en inhibitorisk SMAD og en negativ regulator af TGF-β-signalvejen der fremmer anti-inflammatoriske virkninger af TGF-β-signalering via binding til TAB2 og TAB3 og inhibering TAK1 [7]. Det er kendt, at et fald i TGF-β-signalering øger risikoen for kræft. En variant i en komponent af denne vej kan repræsentere en egnet markør til identificering af individer med høj risiko for at udvikle kræft [8]. Inaktiverende mutationer af SMAD proteiner er blevet fundet i humane cancere [9]. Selvom SMAD7 proteinoverekspression er blevet vist at antagonisere TGF-β-medieret fibrose, carcinogenese og inflammation, den underliggende mekanisme er ikke blevet fuldstændigt belyst [10]. Fordi SMAD7 er en hæmmende SMAD der fungerer som en negativ regulator af TGF-β-signalvejen, er det logisk, at genetiske polymorfier af SMAD7 kan påvirke modtagelighed for cancer. Flere genetiske varianter inden SMAD7, beliggende på 18q21, er for nylig blevet undersøgt [11] – [22]. Den rs12953717 polymorfi i intron 3 er blevet bragt til vores opmærksomhed. Der er gennemført en række case-kontrol studier for at undersøge sammenslutningen af ​​rs12953717 med kræft modtagelighed [11] – [20]. Imidlertid har molekylære epidemiologiske studier givet modstridende resultater vedrørende den potentielle rolle for SMAD7 rs12953717 polymorfi i kræft.

Til dato er gennemført nogen meta-analyse for at undersøge sammenhængen af ​​rs12953717 polymorfi af SMAD7 gen og kræftrisiko. Enkelte undersøgelser kunne have været underdimensioneret til at registrere de overordnede effekter. Nogle undersøgelser er begrænset af deres stikprøvestørrelse og efterfølgende lider af for lav effekt til at opdage effekter, der måtte findes. I betragtning af mængden af ​​akkumulerede data, vi fandt det vigtigt at udføre en kvantitativ syntese af beviserne. Derfor blev udført en meta-analyse baseret på i alt 14 uafhængige undersøgelser, som kan give beviserne for sammenslutningen af ​​rs12953717 polymorfi med kræft modtagelighed.

Materialer og metoder

Litteratur Søg

Vi søgte for relevante publikationer gennem udtrykkene “SMAD7”, “18q21”, “genetisk modtagelighed”, “SNP”, “hæmmende SMADs”, “polymorfi” eller “variation”, “rs12953717” og “kræft” eller “karcinom” eller “neoplasi” i PubMed, Cochrane Library og Embase elektroniske databaser, og alle støtteberettigede undersøgelser blev offentliggjort op til 23. september 2012. Vi vurderede alle de hentede publikationer til at hente de mest støtteberettigede litteratur. Deres referencelister blev hånd-søgt at finde andre relevante publikationer. Af de studier med de samme eller overlappende data fra de samme efterforskere, valgte vi de seneste dem med de fleste fag. Som en forudsætning, blev kun dem, der offentliggøres i engelsk medfølger. Undersøgelser undersøger mere end én type kræft med overlappende eller samme kontroller blev betragtet som individuelle datasæt kun subgruppe analyser af kræft type.

inklusion og eksklusion kriterier

kriterier Følgende inklusionskriterier bør opfyldes : (1) at vurdere sammenhængen mellem SMAD7 rs12953717 polymorfi og kræftrisiko, (2) ved hjælp af case-kontrol design, (3) at give tilstrækkelige data til beregning af odds-ratio (OR) med 95% konfidensinterval (CI), og (4 ) i engelsk sprog. Desuden blev følgende udelukkelseskriterier også anvendt: (1) ingen-case-control studier; (2) indberettet brugbare data (3) Undersøgelsen omfattede kun en sag befolkning; (4) dyreforsøg; (5) rene cellestudier; (6) ikke beskæftiger sig med kræftrisiko; og (7), duplikeres publikationer.

Data Extraction

To forfattere (Zahng H og Ma H) uafhængigt vurderet artikler til opfyldelse inklusionskriterierne. Uenighed blev efterfulgt af diskussion indtil konsensus blev nået. Hvis disse to forfattere ikke kunne nå til enighed, blev derefter en tredje forfatter (Xu Y) konsulteres for at afgøre tvisten. Følgende data blev udtrukket: navnet på den første forfatter, udgivelsesår, og Hardy-Weinberg ligevægt (HWE) blandt kontrollerne, oprindelsesland, kræft type, studie type, rygning status, fedme status, kilde til kontrol, infektion status, drikke status, genotypebestemmelsesmetoder, etnicitet af befolkningen, og genotype distribution i kræfttilfælde og kontroller. Forskellige etniske grupper blev kategoriseret som kaukasisk, asiatiske og Blandet, som omfattede mere end én race. For case-kontrol-undersøgelser blev ekstraheret data separat for hver gruppe når det er muligt.

Statistisk analyse

Styrken af ​​sammenhængen mellem SMAD7 rs12953717 polymorfi og kræftrisiko blev målt ved yderste periferi, mens en følelse af præcision af estimatet blev givet af 95% kreditinstitutter. Vi undersøgte SMAD7 rs12953717 genotyper ved hjælp af homozygote sammenligning (TT vs CC), heterozygot sammenligning (TC vs CC), recessive (TT vs TC + CC), dominerende (TT + TC vs CC) og allel (T vs C) modeller. Heterogenitet antagelse blev kontrolleret ved Q-test. En væsentlig Q-statistik (P 0,10) indikerede heterogenitet tværs undersøgelser, og så resultatet af den tilfældige effekt model blev valgt [23]. Ellers blev resultatet af den faste effekt model valgt [24]. At udforske årsagerne til heterogenitet, analyser undergruppe blev udført af etnicitet, studie type, og kræft typen

Betydningen af ​​poolede OR blev bestemt ved Z-test og P. 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. Den envejs følsomhedsanalyser blev udført for at vurdere stabiliteten af ​​resultaterne, nemlig en enkelt undersøgelse i meta-analyse blev slettet hver gang for at afspejle påvirkningen af ​​de enkelte datasæt til den poolede OR. Et skøn over det potentielle publikationsbias blev udført af tragt plot. En asymmetrisk plot foreslået en mulig publikationsbias. Tragten plot asymmetri blev vurderet ved Egger test. Betydningen af ​​skæringen blev bestemt ved t-test foreslået af Egger. P 0,05 blev betragtet som repræsentativt for statistisk signifikant publikationsbias. Vi vurderede afgang fra HWE for kontrolgruppen i hver undersøgelse hjælp af en online HWE regnemaskine (https://ihg.gsf.de/cgi-bin/hw/hwa1.pl). Alle statistiske tests blev udført med computerprogrammer anmeldelse Administrer 5,0 og Stata 11.0 ved hjælp af to-sidede P-værdier.

Resultater

Karakteristik af Studies

Processen med udvælgelse af undersøgelser for optagelse i metaanalysen er opsummeret i figur S1. Databasen søgning identificeret 56 potentielt relevante citater, hvoraf 43 blev bedømt til at være af potentiel interesse på grundlag af titlen. På grundlag af det abstrakte, blev 27 studier revideret i deres helhed. Under udtræk af data, blev 17 artikler ekskluderet, fordi de ikke giver tilstrækkelige data til eller beregning, var ikke til kræftforskning, var oversigtsartikler eller deres indhold er forbundet med kræft prognose og terapi, efterlader 10 støtteberettigede artikler, herunder 14 undersøgelser [ ,,,0],11] – [20]. De studier, der undersøger forskellige kræftformer, forskellige etnicitet eller forskellige typer undersøgelser blev adskilt i flere studier i undergruppen analyse. To af de støtteberettigede undersøgelser af de samme forfattere brugte overlappende kontrol, men målrettet på forskellige kræftformer, så vi fusionerede kolorektal cancer (Broderick et al.-B) og kronisk lymfatisk leukæmi (Broderick et al.-2008) i en undersøgelse i den samlede analyse og i undergruppe analyse af kaukasiske [19], [20]. Undersøgelser undersøger mere end én type kræft med de samme eller overlappende kontroller blev betragtet som individuelle datasæt i undergruppe analyser af kræft typen [13,19.20]. Disse 14 studier inkluderet 2 brystkræft undersøgelser [11], [17], en nyrekræft undersøgelse [16], en kolorektal cancer, mavekræft, og lungekræft undersøgelse [13], en kronisk lymfatisk leukæmi undersøgelse [19], og 11 kolorektal cancer undersøgelser [12], [14], [15], [17], [18], [20]. Af disse var der 3 studier af asiater [12], [13], [16], 9 studier af kaukasiere [14], [17] – [20], og 2 studier af blandet etnicitet [11], [15] . Genotypen fordelinger i kontrol af alle undersøgelser var enige med HWE bortset fra 2 undersøgelser [12], [15]. Derudover 13 undersøgelser [11] – [20] blev replikation-baserede og 1 undersøgelse [20], blev GAWS-baseret. De vigtigste egenskaber for alle støtteberettigede studier er anført i tabel 1.

Meta-analyse

De detaljerede resultater af denne meta-analyse publikationsbias test, og heterogenitet testen præsenteret i tabel 2. Vi analyserede først foreningen i den samlede population. Så for at opnå den nøjagtige konsekvens af forholdet mellem SMAD7 rs12953717 polymorfi og kræft modtagelighed blev stratificerede analyser fra ethnicity, undersøgelsestype og cancer typen udføres. Når Q-test af heterogenitet ikke var signifikant, vi gennemførte analyser ved hjælp af faste effekt modeller. De tilfældige effekt modeller blev gennemført, da vi har registreret signifikant mellem-studie heterogenitet.

Overordnede effekter for meta-analyse.

Sammenhængen mellem SMAD7 rs12953717 og kræftrisiko blev undersøgt i 14 undersøgelser med i alt 16928 tilfælde og 14781 kontroller. Signifikant mellem-studie heterogenitet blev påvist i alle genetiske modeller. I den samlede analyse, vi registreret en signifikant sammenhæng mellem SMAD7 rs12953717 polymorfi og kræft modtagelighed under homozygot sammenligning (OR = 1,23, 95% CI = 1,10-1,38, P 0,01, figur S2), heterozygot sammenligning (OR = 1,12, 95% CI = 1,02-1,22, P = 0,02, figur S3), recessiv model (OR = 1,17, 95% CI = 1,07-1,29, P 0,01, figur S4), dominerende model (OR = 1,15, 95% CI = 1.06- 1,25, P 0,01, figur S5), og allele model (OR = 1,12, 95% CI = 1,06-1,18, P 0,01;.. Figur S6)

undergruppe analyse for studiedesign

de samlede resultater viste, at variante genotyper blev associeret med en signifikant øget risiko. Efter 1 GAWS-baseret undersøgelse blev udelukket, blev den statistiske signifikans af resultaterne ændres ikke i replikations- undersøgelser. (Homozygot sammenligning, OR = 1,19, 95% CI = 1,08-1,32, P 0,01; heterozygot sammenligning, R = 1,10, 95% CI = 1,00-1,21, P = 0,04; recessive model, OR = 1,15, 95% CI = 1,04-1,26, P 0,01; dominerende model, OR = 1,13, 95% CI = 1,04-1,22, P 0,01; allel model, OR = 1,10, 95% CI = 1,05-1,15, P. 0,01)

undergruppe analyse for etnicitet.

undergruppe analyse blev stratificeret efter etnicitet. Metaanalysen omfattede 3 studier (1332 tilfælde og 1080 kontroller) i asiatiske befolkning, 2 undersøgelser (2726 tilfælde og 2969 kontroller) i blandet population, og 9 studier (12870 tilfælde og 10732 kontroller) i kaukasisk population. I kaukasisk population, Q-test af heterogenitet var ubetydelig, og vi gennemførte analyser ved hjælp af faste effekt modeller i alle de genetiske modeller. Statistisk signifikant sammenhæng blev etableret for SMAD7 rs12953717 polymorfi i kaukasiere under alle genetiske modeller (homozygot sammenligning, OR = 1,28, 95% CI = 1,19-1,38, P 0,01; heterozygot sammenligning, R = 1,12, 95% CI = 1,06-1,19 , P 0,01, recessiv model, OR = 1,19, 95% CI = 1,12-1,27, P 0,01; dominerende model, OR = 1,17, 95% CI = 1,10-1,23, P 0,01; allel model, OR = 1,13, 95% CI = 1,09-1,17, P 0,01). For asiater, heterogenitet var betydelig, og vi gennemførte analyser ved hjælp af tilfældige effekt modeller undtagen i kontrast T versus C. Data foreslået at rs12953717 var forbundet med kræftrisiko under dominerende model (OR = 1,48, 95% CI = 1,08-2,03, P = 0,01) og allel model (OR = 1,25, 95% CI = 1,10-1,42, P 0,01) i asiatiske befolkning. Når det kommer til blandet befolkning, vi fandt ikke nogen sammenhæng mellem SMAD7 rs12953717 polymorfi og kræft modtagelighed under alle genetiske modeller i blandet population.

Undergruppe analyse for kræftformer.

Undergruppe analyse var også stratificeret efter kræftformer. Metaanalysen omfattede 11 studier (12058 tilfælde og 11444 kontroller) baseret på kolorektal cancer, 2 undersøgelser (3415 tilfælde og 3137 kontroller) baseret på brystkræft, og 3 undersøgelser (1455 tilfælde og 4229 kontroller) baseret på andre kræftformer. I kolorektal cancer undergruppe, der var betydelig heterogenitet i den dominerende model. Der var ingen signifikant heterogenitet i undergruppen analyse af brystcancer. Når det kommer til andre kræftformer, var signifikant heterogenitet findes i alle genetiske modeller undtagen i homozygot sammenligning. I forskellige typer af kræft, blev SMAD7 rs12953717 polymorfi signifikant associeret med en øget risiko for kolorektal cancer hos alle genetiske modeller (homozygot sammenligning, OR = 1,34, 95% CI = 1,24-1,44, P 0,01; heterozygot sammenligning, R = 1,11, 95% CI = 1,02-1,22, P = 0,02, recessiv model, OR = 1,25, 95% CI = 1,17-1,33, P 0,00001, dominerende model, OR = 1,17, 95% CI = 1,07-1,28, P 0,01; allel model, OR = 1,15, 95% CI = 1,11-1,20, P 0,01). Ingen tegn på association blev fundet i en hvilken som helst genetisk model mellem SMAD7 rs12953717 polymorfi og risikoen for brystkræft eller andre kræftformer.

Følsomhedsanalyse

For at kunne sammenligne forskellen og vurdere følsomheden af metaanalyser udførte vi envejs følsomhedsanalyse at evaluere stabiliteten af ​​meta-analyse. Den statistiske signifikans af resultaterne blev ikke ændret ved en enkelt undersøgelse blev udeladt, hvilket bekræftede stabiliteten af ​​resultaterne. Selvom genotype fordelinger af kontrolgrupper i 2 undersøgelser ikke fulgte HWE, de tilsvarende samlet eller ikke var signifikant ændret ved udelukkelse af de 2 studier. Derfor resultaterne af følsomhedsanalysen tyder på, at oplysningerne i denne metaanalyse er relativt stabil og troværdig. De detaljerede data var til stede i tabel S1.

Offentliggørelse Bias

Begg s tragt plot og Egger test blev udført for at vurdere publikationsbias. Formen af ​​tragt parceller afslørede ingen tegn på åbenlys asymmetri i alle sammenligninger i den samlede befolkning, og Egger test blev brugt til at tilvejebringe statistiske beviser for tragt plot. Resultaterne viste ingen tegn på offentliggørelse skævhed i alle sammenligninger. De detaljerede data blev vist i tabel 2.

Diskussion

Flere linjer af beviser støttede en vigtig rolle for genetik i fastlæggelsen risiko for kræft, og associationsstudier er passende til at søge modtagelighed gener involveret i kræft [25]. I de seneste år har interessen for genetisk disposition for kræft skabt en stigende opmærksomhed på studiet af polymorfismer af gener involveret i tumorudvikling. Da identifikationen af ​​SMAD7 rs12953717 polymorfi [20], et stigende antal undersøgelser antydet, at SMAD7 rs12953717 polymorfi kan spille vigtige roller i udviklingen af ​​kræft [11], [20]. Epidemiologiske undersøgelser af SMAD7 rs12953717 polymorfi, hvis store og fordomsfri, kan give indsigt i

in vivo

forhold mellem gen og kræftrisiko. Men undersøgelser, der fokuserer på sammenhængen af ​​SMAD7 rs12953717 polymorfi med kræft modtagelighed havde kontroversielle konklusioner. Nogle gennemgåede studier er begrænset af deres stikprøvestørrelse og efterfølgende lider af for lav effekt til at opdage effekter, der måtte findes. Men pool yderste periferi genereret fra langt større population kan øge den statistiske effekt. Meta-analyse er et effektivt værktøj til sammenfatter resultaterne fra forskellige undersøgelser ved at producere et enkelt skøn over den store effekt med forbedret præcision. Det kan løse problemet med lille prøve størrelse og utilstrækkelig statistisk styrke af genetiske undersøgelser af komplekse træk, og give mere pålidelige resultater end en enkelt case-kontrol undersøgelse [26]. Kombinere data fra mange undersøgelser har den fordel, at tilfældige fejl [27].

For at tilvejebringe de fuldstændige og pålidelige konklusioner, udførte vi den foreliggende meta-analyse af 14 uafhængige case-control studier. Vi undersøgte sammenhængen mellem SMAD7 rs12953717 polymorfi og kræftrisiko. Undergruppen analyser stratificeret efter cancertyper, etnicitet, og undersøgelse type blev også udført. Så vidt vi ved, denne undersøgelse var det første meta-analyse undersøger sammenhængen mellem SMAD7 rs12953717 polymorfi og kræft risiko. Resultaterne indikerede, at SMAD7 rs12953717 var signifikant associeret med cancer risiko i den samlede analyse. Disse foreninger var meget robust, hvilket ikke væsentligt har variere, når følsomhedskoefficienterne analyser blev udført. I den stratificerede analyse ved cancertyper, viste resultaterne, at SMAD7 rs12953717 polymorfisme var signifikant forbundet med øget kolorektal risiko. Men for brystkræft og andre kræftformer, ingen associationer blev fundet i nogen genetiske modeller. Resultater for forskellige typer cancer var inkonsekvent, der kan være forårsaget af de forskellige mikromiljøer og mekanismer i forskellige typer kræft. Undersøgelsens resultater viste, at lavere median SMAD7 mRNA-ekspression var forbundet med kolorektal cancer risiko allel ved rs12953717 [20]. Den SMAD7 virker som en intracellulær antagonist af TGF-beta-signalering ved at binde stabilt til receptoren komplekse og blokerende aktivering af downstream signaling events [28]. Forstyrrelse af SMAD7 ekspression er tidligere blevet dokumenteret at påvirke kolorektal cancer progression [29], og tab af kromosom 18q21 omfatter SMAD7 er almindelig i colorektal cancer [30]. Den SMAD7 rs12953717 blev identificeret i GWAS for både adenomer og kræft [20]. Da antallet af kopier af SMAD7 stiger, er risikoen for kolorektal kræft stiger til luftfartsselskaber og prognosen forværret for patienter med kolorektal cancer [31]. SMAD7 udtryk er lavere i kræft end adenomer uanset 18q kopiantals status gør en tilskuer effekt usandsynlig og foreslår en direkte rolle for SMAD7 i carcinogenese [32]. Derfor allel-specifik ekspression af SMAD7 er sandsynligvis det biologiske grundlag for tarmkræft disposition i forbindelse med 18q21 variation [32]. I den stratificerede analyse af etnicitet, fandt vi, at SMAD7 rs12953717 polymorfi var forbundet med øget risiko for kræft i både kaukasiere og asiater.

forskellene mellem forskellige undersøgelser er meget almindelig i meta-analyse af genetiske associationsstudier. Den mellem-studiet heterogenitet blev også observeret i vores meta-analyse. Statistisk signifikant mellem-studiet heterogenitet genotype effekt blev påvist i alle genetiske modeller, når alle de støtteberettigede studier blev samlet ind i den meta-analyse. Efter subgruppeanalyser ved etnicitet og kræfttyper, blev heterogenitet effektivt fjernet eller reduceret. Derfor kan det formodes, at den relativt heterogenitet hovedsageligt skyldes forskelle i etnicitet og forskellige kræftformer. Det vides, at genotype distributioner varierer på tværs af befolkningsgrupper, og genotype-fænotype foreninger kan også afhænge af befolkningen lagdeling. Derudover er der nogle faktorer, som kunne have bidraget mod heterogenitet. Definition af kontrolgruppen er forskellig i forskellige undersøgelser, kunne definition forskelle i kontrollerne har bidraget til heterogenitet observeret i vores meta-analyse. Vi har forsøgt at afgøre, om heterogenitet kan forklares af nogle variabler som rygning status, drikke status, og miljømæssige faktorer, der indgår i de forskellige undersøgelser, men er ude af stand til at give et pålideligt svar på dette spørgsmål, fordi vi ikke havde adgang til individuelt niveau data for disse variabler. Alle ovennævnte faktorer kan have bidraget til den mellem-studiet heterogenitet observeret i vores meta-analyse og forskellene i resultaterne af undersøgelserne.

Den nuværende metaanalyse har flere begrænsninger, som bør bemærkes. For det første blev vores søgning begrænset til undersøgelser offentliggjort i indekserede tidsskrifter. Dette kunne skævhed resultaterne af denne anmeldelse, såsom tidsforsinkelse bias og publikationsbias. I forsinkelse skævhed [33], undersøgelser med “negative” resultater tage længere tid at blive offentliggjort, mens entusiastiske resultater offentliggøres meget hurtigere. I publikationsbias [34], [35], små undersøgelser med “negative” resultater er aldrig offentliggjort, mens lige så små studier med tilsvarende kvalitet, men “positive resultater synes i litteraturen. For det andet kontrollerne var ikke ensartet. Ikke-differentiel misklassifikation skævhed var mulig, fordi disse undersøgelser kan have indeholdt kontroller, der er tilbøjelige til at udvikle kræft i de efterfølgende år, selvom de havde ingen kliniske symptomer på tidspunktet for undersøgelsen. For det tredje blev resultaterne baseret på ukorrigerede yderste periferi, mens en mere præcis estimering bør tage hensyn til virkningen af ​​flere konfoundere såsom alder, rygning status, drikker status og miljømæssige faktorer på foreningen. Manglende information om dataanalyse kan forårsage alvorlige confounding bias. Forthly, blev vores analyse begrænset til asiatiske, kaukasisk, og blandede etniciteter, så det er usikkert, om disse resultater er generaliserbare til andre befolkningsgrupper. For asiater og blandet befolkning, at antallet af de inkluderede studier var begrænset, og deres stikprøvestørrelser var små. Det kan underdimensioneret til at udforske den virkelige forening. Derfor bør resultaterne tolkes med forsigtighed. Desuden har vores analyse ikke overveje muligheden for gen-gen eller SNP-SNP interaktioner eller muligheden for bindings-uligevægt mellem polymorfier. er behov for yderligere undersøgelser af haplotypisk effekt af et gen og studiet af flere polymorfier i forskellige gener.

Konklusioner

Som konklusion, afslørede vores meta-analyse, at rs12953717 polymorfi af SMAD7 involveret i TGF-βsignaling vej var signifikant associeret med cancer modtagelighed. På grund af begrænsninger viste ovenfor i denne analyse, er det afgørende, at der er behov for større og veldesignede undersøgelser for at bekræfte vores resultater.

Støtte Information

Figur S1.

flowdiagram til evalueringsprocessen og resultaterne af inklusion og eksklusion.

doi: 10,1371 /journal.pone.0058170.s001

(DOC)

figur S2.

Forest plot af yderste periferi med 95% CI for SMAD7 rs12953717 polymorfi og samlede kræftrisiko (TT versus CC).

doi: 10,1371 /journal.pone.0058170.s002

(PNG)

Figur S3.

Forest plot af yderste periferi med 95% CI for SMAD7 rs12953717 polymorfi og samlede kræftrisiko (TC versus CC).

doi: 10,1371 /journal.pone.0058170.s003

(PNG)

Figur S4.

Forest plot af yderste periferi med 95% CI for SMAD7 rs12953717 polymorfi og samlede kræftrisiko (TT versus TC + CC).

doi: 10,1371 /journal.pone.0058170.s004

(PNG)

Figur S5.

Forest plot af yderste periferi med 95% CI for SMAD7 rs12953717 polymorfi og samlede kræftrisiko (TT + TC versus CC).

doi: 10,1371 /journal.pone.0058170.s005

(PNG)

Figur S6.

Forest plot af yderste periferi med 95% CI for SMAD7 rs12953717 polymorfi og samlede kræftrisiko (T versus C).

doi: 10,1371 /journal.pone.0058170.s006

(PNG)

tabel S1.

yderste periferi (95% CI) af følsomhedsanalyse for SMAD7 rs12953717

doi:. 10,1371 /journal.pone.0058170.s007

(DOC)