PLoS ONE: retrospektiv analyse af overlevelse Forbedring af Molecular Biomarkør-Based Personlig Kemoterapi for tilbagevendende kræft i æggestokkene

Abstrakt

aggressive tumorer såsom epitelial ovariecancer (EOC) er meget heterogene i deres terapeutiske respons, hvilket gør det vanskeligt at forbedre den generelle reaktion ved at bruge stoffer i uselekterede patienter. Målet med denne undersøgelse var at med tilbagevirkende kraft, men uafhængigt, undersøge, om biomarkør-baserede personlig kemoterapi udvælgelse kunne forbedre overlevelsen af ​​EOC patienter. Brug

in vitro

narkotika følsomhed og patientens kliniske outcome data, har vi udviklet

co-ekspression ekstrapolation

(Coxen) biomarkør modeller til forudsigelse af patientens respons på tre standard kemoterapi lægemidler, der anvendes til behandling af fremskreden EOC: paclitaxel, cyclophosphamid, og topotecan, som var til rådighed for vores modellering og uafhængig validering tilstrækkelige patientdata. Fire forskellige grupper af 783 EOC patienter blev anvendt i vores undersøgelse, herunder to kohorter af 499 patienter for uafhængig validering. De Coxen prædiktorer for de tre lægemidler uafhængigt viste høj forudsigelse for både patient kortsigtet terapeutisk respons og langsigtede overlevelse for tilbagevendende EOC. Vi derefter undersøgt de potentielle kliniske fordele af den samtidige anvendelse af de tre narkotika prædiktorer for en stor forskelligartet EOC kohorte i et prospektivt måde, at finde, at den mediane samlede overlevelse var 21 måneder længere for tilbagevendende EOC patienter, som blev behandlet med de forudsagte mest effektive kemoterapier . Survival forbedring var større for platin-sensitive patienter, hvis de blev behandlet med de forudsagte mest gavnlige stoffer. Efter FDA retningslinjer for diagnostisk forudsigelse analyse, vores undersøgelse har tilbagevirkende kraft, men uafhængigt, viste et potentiale for biomarkør-baserede personlig kemoterapi valg til markant at forbedre overlevelsen af ​​patienter i den heterogene EOC befolkning ved brug af standard kemoterapi.

Henvisning : Kim Y, Guntupalli SR, Lee SJ, Behbakht K, Theodorescu D, Lee JK, et al. (2014) retrospektiv analyse af overlevelse Forbedring af Molecular Biomarkør-Based Personlig Kemoterapi for tilbagevendende kræft i æggestokkene. PLoS ONE 9 (2): e86532. doi: 10,1371 /journal.pone.0086532

Redaktør: Domenico Coppola, H. Lee Moffitt Cancer Center Research Institute, USA

Modtaget: September 6, 2013; Accepteret: 11. december 2013; Publiceret: 5 feb 2014

Copyright: © 2014 Kim et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. De finansieringskilder , UVA Eksperimentelle Therapeutics og Cancer center, havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet. De finansieringskilderne giver en støtte udelukkende til videnskabelig kræftforskning

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Med en anslået 224,747 nye tilfælde og 140,163 dødsfald om året på verdensplan, epitelial ovariecancer (EOC) er en af ​​de mest dødelige gynækologiske maligniteter [1]. Den grundlæggende behandling for fremskreden EOC har været kirurgisk fjernelse af sygdom og den efterfølgende anvendelse af platin og taxan kombinationskemoterapi. Mens det store flertal af kvinder med sygdommen opnå klinisk bedring ved denne behandling, over 80% lider en gentagelse. Resultaterne af de største multinationale retssag for fremskreden ovariecancer viser, at den ensartede inkorporering af yderligere cytostatika i platin-taxan rygrad ikke i væsentlig grad forbedre progressionsfri interval i denne patientgruppe [2]. Advanced EOC er stærkt heterogen i terapeutisk respons, hvorved kun en lille andel af patienter får gavn af en given kemoterapeutisk middel. For eksempel, hvis en hypotetisk anticancerlægemiddel billede en etårig forbedring i overlevelse for 20% af avancerede EOC patienter, ville den samlede forbedring i overlevelse fra sin

umarkeret

brug for hele patientpopulationen være en blot 2,4 måneder. På den anden side, hvis vi nøjagtigt kan vælge undergrupper af patienter, der kan drage fordel af bestemte lægemidler, kan det være muligt at væsentligt forbedre den samlede overlevelse fra en selektiv anvendelse af de mest effektive lægemidler, idet unødig lægemiddeltoksicitet for patienter usandsynligt at udlede meningsfulde klinisk fordel.

Forskellige enkelt- og multi-gen biomarkør udvikling har for nylig vist et stort potentiale til at forudsige kræftpatient terapeutisk respons og overlevelse. Genekspression biomarkører, der blev opdaget fra direkte sammenhæng med patientens prognose og kliniske opfølgende data betydeligt forudsagde overlevelse brystkræftpatienter [3], [4]. Den 93-gen signatur er udviklet med genomisk udtryk profilering og klinisk opfølgning data fra 60 patienter med æggestokkræft var yderst prædiktive af en patologisk komplet respons på platin-taxan kemoterapi [5]. Helleman et al. søgte at forudsige resistens over for platin terapi ved at evaluere genomiske data i 96 patienter med ovariecancer, opnåelse af et ni-gen signatur for platinmodstandstermometer [6]. Williams et al. udviklede genekspression modeller baseret på

in vitro

information kemosensitivitet og microarray analyse af NCI-60 cancer cellelinje panel, der var i stand til at stratificere respondenter fra ikke-respondenter i forskellige patientgrupper sæt til æggestokkene og andre kræftformer [7 ]. Ferriss et al. udviklede modeller til forudsigelse af single-drug respons for carboplatin og paclitaxel i EOC ved at fastlægge fælles biomarkører mellem

in vitro

narkotika følsomhed og patientresultater og videre triaging dem konsekvent udtrykkes både i frosne og formalin-fikseret paraffinindlejret (FFPE ) vævsprøver [8]. De resulterende prædiktorer held kunne forudsige terapeutiske reaktioner på single-drug og kombinationskemoterapi, både fra frisk frosset og arkiveres FFPE tumor prøver fra EOC patienter. Mens disse biomarkør udvikling har vist stort potentiale for molekylær udtryk-baserede forudsigelse af kræftpatient kemoterapeutiske respons, har de endnu ikke vist direkte kliniske fordele fra brugen af ​​disse molekylære prædiktorer.

Mange kliniske faktorer, såsom tumor fase , alder, kirurgisk resultat, og andre klinisk-patologiske variabler, er også blevet rapporteret at være relevante for succes i terapi i EOC [9]. I denne undersøgelse har vi udviklet molekylære biomarkør modeller af enkelt kemoterapeutiske stoffer ved at integrere

in vitro

narkotika følsomhed og patientens kliniske outcome data for konsekvent at forudsige terapeutisk respons og overlevelse af EOC patienter behandlet med standard kemoterapi langsigtet. Uafhængigt at undersøge en mulig personlig behandling brug af disse biomarkør modeller på en stor retrospektiv EOC patient kohorte, viser vi også potentialet i væsentlig overlevelse forbedring for tilbagevendende kræft i æggestokkene.

Metoder

Patient data

In vitro

narkotika aktivitet og microarray data for de 60 NIC cancer cellelinjer (NCI-60) blev beskrevet tidligere [10]. Kort fortalt blev offentligt tilgængelige lægemiddelfølsomhed data for 50% vækstinhibering (GI

50) til NCI-60 blev opnået fra NCI Developmental Therapeutics Program (https://dtp.nci.nih.gov). NCI-60-ekspression profilering data med HG-U133A GeneChip® arrays (Affymetrix, Santa Clara, Californien) blev også opnået fra National Cancer Institute (https://discover.nci.nih.gov). Microarray genekspression data for frosne vævsprøver opnået på tidspunktet for primær cytoreduktive kirurgi fra to store menneskelige ovariecancer kohorter blev anvendt til udvikling og uafhængig evaluering af vores drug-respons prædiktorer. Klinisk opfølgende oplysninger efter kirurgi og kemoterapi var fuldt til rådighed for disse årgange. Den første kohorte af 185 EOC patienter behandlet med adjuverende kemoterapi, Bonome-185, blev oprindeligt opnået for at identificere prognostiske molekylære signaturer for overlevelse [11]. Af 185 patienter, 112 (67%) viste komplet respons (CR), 41 (25%) partielt respons (PR), 14 (8%) progression af sygdom (PD), og 18 havde uindspillede reaktioner på den primære kemoterapi (tabel 1). Den bedste respons på kemoterapi blev bestemt i henhold til RECIST eller WHO kriterier på færdiggørelsen af ​​adjuverende kemoterapi [12], [13]. Det andet sæt 448 epitelial æggestokkene cancerpatienter, hvis Affymetrix genekspression profilering og kliniske opfølgende data var til rådighed, TCGA-448, blev opnået fra The Cancer Genome Atlas (TCGA) konsortium (http: //tcga-data.nci.nih .gov) [14]. Disse EOC patienter fra 10 forskellige kliniske centre havde modtaget primære platinbaseret kemoterapi efter operationen. De primære kemoterapi reaktioner af denne kohorte bestod af 272 (60,71%) patienter med CR, 54 med PR, 25 med stabil sygdom (SD), og 36 med PD. Et flertal af patienterne oplevede recidiv eller progression af sygdom og så blev efterfølgende behandlet med yderligere kemoterapi narkotika såsom cyclophosphamid og topotecan. Især på 100 tilbagevendende patienter behandlet med topotecan, 47 patienter var fra University of Washington (TCGA-UW), og de resterende 53 patienter var fra 11 andre hospitaler (TCGA-test). For tredje kohorte af 51 patienter med stadie III-IV EOC ved University of Virginia (UVA-51), blev genekspression data indhentet fra arkiverede FFPE væv blokke, og både kemoterapi respons og langsigtet overlevelse oplysninger var tilgængelige [15] . Denne kohorte havde 28 CR og 23 NR patienter. Den sidste gruppe af 99 patienter, der anvendes i vores undersøgelse, Wu-99, var fra en genekspression profilering undersøgelse af en generel EOC patientpopulation før primær kemoterapi; vi brugte dette sæt for at finde de første biomarkører, der var samstemmende udtrykt mellem kræft cellelinjer og humane patienter [10]. Mere detaljerede kliniske karakteristika for disse kohorter er opsummeret i tabel 1. Bonome-185 og Wu-99 patientdata blev tidligere publiceret andetsteds. De patientdata TCGA-443 blev opnået fra TCGA offentlige domæne. For UVA-51 kohorte, vi opnåede og brugte de arkiverede patientprøver og de-identificerede kliniske data, som er blevet accepteret til generel forskning formål og godkendt af Institutional Review Board (PRC # 455-07) ved University of Virginia; sin fulde beskrivelse er blevet offentliggjort andre steder [8].

Statistisk analyse

Multivariate modeller til forudsigelse af patientens terapeutiske respons til tre kemoterapi narkotika, paclitaxel, cyclophosphamid, og topotecan, blev afledt af integrere

in vitro

narkotika følsomhed data for NCI-60 cellelinjer og klinisk resultat oplysninger fra EOC patienter efter standard kemoterapi. De skematiske procedurer for vores model træning og validering er opsummeret i figur 1. Først indledende genekspression biomarkører stærkt associeret med

in vitro

lægemiddelfølsomhed blev identificeret fra NCI-60 microarray data ved at korrelere hvert lægemiddels GI

50 værdier for NCI-60 med deres genomiske udtryk data for cyclophosphamid og topotecan behandling og ved at identificere differentielt udtrykte biomarkører mellem følsomme og resistente cellelinier af NIC-60 til paclitaxel. Disse kemosensitivitet biomarkører blev derefter triaged baseret på Coxen koefficient, som repræsenterer graden af ​​konkordans af ekspression regulering mellem NCI-60 cellelinier og en generel EOC patientpopulation før standard kemoterapi [16]. Kort fortalt afledning af Coxen koefficient baseret på en såkaldt “korrelation af korrelationer”, som først beregner udtrykket korrelationer inden for hvert sæt for den identiske sæt gener og derefter evaluerer gen-for-gen korrelation mellem sammenligningstabeller matricer af de to sæt. Denne form for anden ordens korrelation har vist sig nyttig ved os og andre til undersøgelse af forskellige gen-net til at identificere overensstemmende datasæt [17] – [19]. Mere detaljeret beskrivelse af Coxen algoritmen kan findes andre steder [7], [10]

Ovenstående biomarkører blev yderligere screenet med kræft i æggestokkene patient data:. Den Bonome-185 sæt til paclitaxel og cyclophosphamid og den TCGA-UW sat for topotecan. En undergruppe af hver lægemidlets biomarkører signifikant associeret med patientens overlevelse blev identificeret ved en Cox regression overlevelse analyse. Derfor er disse endelige biomarkører var generne signifikant forbundet med både

in vitro

narkotika følsomhed og patientens overlevelse og bevarede konsistente ekspressionsmønstre mellem cellelinjer og EOC patienter. Disse biomarkører, som blev opdaget af samtidig ved hjælp

in vitro

narkotika følsomhed og patientens udfald oplysninger blev derefter brugt til vores forudsigelse modellering af hvert lægemiddel respons. Brug både principal komponent og cross-valideret regressionsanalyser sekventielt på den sidste biomarkør sæt, vi undgik model overfitting med uddannelsen NCI-60 sæt. Til praktisk fortolkning og brug af vores genekspression model forudsigelse værdier uden tab af information, blev de forudsagte score omregnet til rang-baserede percentil scores mellem nul og enhed inden for hvert sæt. Uddannede modeller blev evalueret med de kliniske respons og overlevelsesdata for EOC patienter for at opnå den bedste terapeutiske prædiktor for hvert lægemiddel. Til denne evaluering af konkurrerende modeller, brugte vi Bonome-185 sæt til paclitaxel og cyclophosphamid og TCGA-UW sæt til topotecan.

Bonome-185 og TGGA-UW indstiller også til at

pre DEF

forudsagte respondenter (CR) og ikke-respondenter (NR) maksimerer Youden s J-indeks (følsomhed + specificitet-1). Vi gennemførte en tidsafhængig modtager opererer egenskaber (ROC) analyse for en samlet overlevelse på 5 år til at definere optimale cutoff værdier for høje kliniske anvendelighed af arealet under kurven (AUC). De optimale cutoff værdier for de endelige prædiktorer blev bestemt ved at maksimere Youden s J-indeks på ROC kurver. Disse cutoff værdier blev brugt til at stratificere patienterne i de eksterne validering kohorter, som hvis de var blevet forudsagt for deres terapeutiske resultater før behandling. Patienter med højere prædiktor score end hvert lægemiddel cutoff værdi blev anset for at forudsige respondenter til stoffet.

For hver prædiktor, blev en ekstern validering udført for at bekræfte sit mål forudsigelighed for kemoterapi respons og overlevelse EOC patienter. Til denne eksterne validering blev de endelige prædiktorer for de tre lægemidler uafhængigt anvendt på EOC kohorter, som ikke blev brugt til vores model udvikling på nogen måde. Udførelse af disse prædiktorer blev først evalueret ved at teste for en signifikant forskel i forudsigelse score mellem komplet respons (CR) og andre (ikke-svar, NR) patienter, der anvender en ikke-parametrisk Wilcoxon rank-sum test. Vi derefter foretaget en multivariat logistisk regressionsanalyse at undersøge forudsigelse udførelsen af ​​klinisk respons med andre kliniske variable som patientens alder, debulking status og tumor stadie. Vi udførte også Cox proportional hazard regressionsanalyser at forstå forudsigelse ydeevne for patientens variable overlevelsestid af de tre lægemidler ‘prædiktorer sammen med andre vigtige kliniske variable.

Resultater

Final Drug Biomarkører og Prædiktorer

den sidste indikator for paclitaxel bestod af 20 biomarkører med en AUC på 0,766 til 107 patienter behandlet med lægemidlet i Bonome-185 kohorte (P 0,01). Forudsigeren for cyclophosphamid bestod af 44 gener med en AUC af 0,664 til 68 patienter cyclophosphamid-behandlede også i Bonome-185 kohorte (P = 0,024). Som for topotecan, den endelige indikator omfattede 58 gener med et AUC på 0,917 for 10 patienter behandlet med topotecan i TCGA-UW kohorte (P = 0,143); den Topotecan prædiktor var ikke statistisk signifikant på grund af den lille stikprøvestørrelse på denne kohorte på trods af en meget høj AUC (se Resultater S1 og figur S1 for de detaljerede gen lister og ROC-analyser).

Predictor Evaluering med Independent EOC Kohorter

Vi undersøgte forudsigelse udførelsen af ​​de ovennævnte prædiktorer om uafhængige patient- sæt, der ikke blev brugt til vores biomarkør opdagelse og model træning. Vi undersøgte først den lagdeling ydeevne paclitaxel prædiktor scores mellem patienter med CR og NR for to uafhængige kohorter, TCGA-448 og UVA-51, til kortvarig klinisk respons på den primære kemoterapi med paclitaxel; Bemærk, at klinisk respons oplysninger var kun tilgængelig for paclitaxel, da den blev anvendt i det primære platinbaseret kombinationskemoterapi for de fleste EOC patienter. I vores univariat logistisk regressionsanalyse for hver af prædiktorer og kliniske variable blev en højsignifikant forskel mellem de to patientgrupper i TCGA-448 (p-værdi = 0,003). For UVA-51 kohorte viste paclitaxel prædiktor scorer et marginalt signifikant forskel mellem 28 CR og 23 NR patienter på grund af sin relativt lille stikprøve (p-værdi = 0,075, venstre kolonne i tabel 2). Som almindeligt anerkendt, vi fandt også, at en optimal vs. suboptimal debulking status var signifikant associeret med terapeutisk respons på de primære kemoterapi behandlinger. Justeret for effekten af ​​kirurgisk resultat, alder, og tumor stadie, multivariat logistisk regressionsanalyse viste også, at patienter med højere prædiktor scoringer og optimal debulking havde signifikant højere chancer for terapeutisk respons (prædiktor odds ratio [OR] = 3,591; 95% CI: 1,494-8,85; P = 0,005, højre kolonne i tabel 2). Derfor viste prædiktor prædiktiv information udover patient debulking status i denne multivariate analyse. For UVA-51 kohorte, paclitaxel prædiktor viste igen en marginalt signifikant sammenhæng med narkotika respons (prædiktor OR = 9,521; 95% CI: 0,99 til 125,73, P = 0,063).

Vi næste undersøgt forudsigelsen udførelsen af ​​de tre drug prædiktorer og kliniske variabler for overlevelse af de uafhængige EOC patientens sæt lang sigt. Både univariate og multivariate Cox regression overlevelse analyser viste, at paclitaxel prædiktor scores signifikant var associeret med samlet overlevelse (OS) og progressionsfri overlevelse (PFS) gange for EOC patienter i TCGA-448 kohorte (tabel 3). Især blev ingen kliniske variable (herunder debulking status) signifikant associeret med langvarig overlevelse. Vi var ikke i stand til at opnå pålidelige statistiske resultater i denne Cox regression overlevelsesanalyse for UVA-51 kohorte på grund af sin relativt lille stikprøve. Cyclophosphamid og topotecan er i vid udstrækning anvendes til behandling af tilbagevendende og progressive EOC patienter, så kun patient OS oplysninger efter behandlingen var til rådighed for disse lægemidler. Vi udførte derfor både univariate og multivariate Cox regressionsanalyser ved hjælp af baglæns variable elimination proces at undersøge, om de to lægemidler ‘prædiktor scores og andre kliniske variable var prædiktive for OS gange. Cyclophosphamid prædiktor scoringer viste sig at være signifikant associeret med samlet overlevelse (HR = 0,127; 95% CI: 0,021-0,745, p = 0,022), mens kliniske variabler, såsom kirurgisk resultat, tumor stadie, og alder ikke var (tabel 3). Topotecan prædiktor scoringer blev også signifikant associeret med samlet overlevelse (HR = 0,345; 95% CI: 0.122-0.972, p = 0,044), men den kliniske variable var ikke (tabel 3)

Survival Forskel. mellem Predicted responders og ikke-respondere blandt tilbagevendende EOC patienter

Vi næste evalueret overlevelsestiden forskellen mellem forudsagte respondenter (CRS) og ikke-respondenter (NRS) hos patienter behandlet med en af ​​de tre lægemidler efter deres sygdom tilbagefald af Kaplan-Meier (KM) overlevelse og ROC-analyser. Især blev denne overlevelse analyse evalueret for alle tilbagevendende patienter samt separat for platin-sensitiv og platin-resistente patienter (defineret fra den primære kemoterapi respons), da disse to undergrupper af patienter viser helt andre sygdomsområder resultater og overlevelse. Den foruddefinerede cutoff værdi hvert lægemiddel forudsigelse blev brugt til at score hver lægemidlets respondere og non-respondere. En patient med en højere prædiktor score end afskæringsværdien af ​​lægemidlet blev betragtet som en forudsagt reageret til lægemidlet. KM overlevelse fordelinger af disse to grupper er vist for platin-følsomme og platin-resistente patienter i figur 2. For paclitaxel prædiktor forudsigelse for 105 patienter behandlet med dette lægemiddel efter gentagelse, den mediane samlede overlevelse var 49,1 måneder (95% CI: 44,8-84,8) blandt de 50 forudsagde CR patienter sammenlignet med 46,9 måneder (95% CI: 40,9-57,2) blandt de 55 forudsagte NR patienter (log-rank test p-værdi = 0,036) (Figur 2 A, figur S2 for alle, platin-følsomme, og resistente grupper separat). De median overlevelse var ikke meget anderledes med 51,8 måneder vs 57,4 måneder for de forudsagte CR og NR patienter i platinsensitiv patient undergruppe, men noget overraskende 39,8 måneder vs 36,5 måneder for de forudsagte CR og NR grupper i platin- resistente /ukendt patient undergruppe. Den mediane PFS tid var 18,9 måneder (95% CI: 17,6-21,2) af de forudsagte CR patienterne var også signifikant længere end 15,3 måneder (95% CI: 13,9-17,6) af de forudsagte NR patienter (log-rank test p-værdi = 0,004). Som for UVA-51 kohorte, den mediane samlede overlevelse var 90,2 måneder (95% CI: 33,6-NA) for 21 forudsagte respondenter og 37,2 måneder (95% CI: 22,7-72,6) for 30 forudsagte non-responders ( log-rank test p-værdi = 0,163, figur S3 A), og den mediane progressionsfri overlevelse tid af de forudsagte respondenter var 16,3 måneder (95% CI: 11,84 til 83,3) og 10,6 måneder (95% CI: 8,55 til 14,6 ) for de forudsagte non-respondere (log rank test p-værdi = 0,048, figur S3 B); Vi har ikke foretaget platin undergruppe analyse for denne kohorte på grund af sin lille stikprøve. Således blev lignende overlevelse fordele observeret for begge kohorter, selv om den statistiske signifikans er svagere for sidstnævnte kohorte grund af sin relativt lille prøvestørrelse.

(A) paclitaxel prædiktor forudsigelse for OS i TCGA-448, ( B) cyclophosphamid prædiktor forudsigelse for OS i TCGA-448, (C) topotecan prædiktor forudsigelse for OS i TCGA-test.

Som for cyclophosphamid, den foruddefinerede afskæringsværdi af 0,647 tilvejebragt en AUC på 0,733. Denne cutoff adskilt 19 patienter, der fik cyclophosphamid som deres andet-line behandling i 6 forudsagt CR og 13 forudsagde NR’er i TCGA sættet. Den mediane samlede overlevelse tid af de forudsagte CR patienterne var 105,7 måneder, og at de forudsagte NR patienterne var 47,3 måneder, hvilket var statistisk signifikant på trods af den lille prøvestørrelse (log-rank test p-værdi = 0,013, figur 2 B og figur S4 ); median OS tider var 105,7 måneder vs 41,5 måneder for de forudsagte CR og NR patienter i platinsensitiv patient undergruppe og 33,8 måneder vs 47,9 måneder i platinresistent undergruppe. Endelig for topotecan, cutoff værdi på 0,766 resulterede i en AUC på 0,91 for 19 forudsagt CR og 34 forudsagde NR patienter fra TCGA-testdata. Den mediane samlede overlevelse tid af de forudsagte CR var 48,2 måneder, og at de forudsagte NR’er var 35,9 måneder (log-rank test p-værdi = 0,008, figur 2 C og figur S5); median OS tider var 56,4 måneder vs 48,6 måneder for de forudsagte CR og NR patienter i platinsensitiv patient undergruppe og 34,5 måneder vs 35,9 måneder i platinresistent undergruppe. Endelig er det for at sikre vores prædiktorer ikke blot var prognostiske prædiktorer, undersøgte vi, om vores prædiktor lagdeling resulterede i forbedret overlevelse for patienter, som ikke blev behandlet med hver af de tre lægemidler og bekræftede, at der ikke var nogen forskel i overlevelse mellem forudsagte CR og NR patienter hvis de ikke blev behandlet med det specifikke stof i forudsigelse (figur S6).

Forventet Klinisk Benyt Biomarkør-guidede Kemoterapi

Mens de tidligere analyser viste forudsigelseskraft af vores prædiktorer for både patient terapeutisk respons og overlevelse, er det af stor interesse for at vurdere den forventede kliniske fordele, når de tre lægemidler ‘prædiktorer udnyttes sammen for individuelle patienter med personlig udvælgelse behandling. Vi kan objektivt at vurdere sådan en forventet klinisk fordel i et historisk patient kohorte som følger. Først, for at gøre et potentielt lægemiddel-selektion strategi for individuelle patienter baseret på prædiktor scoringer af de tre standard kemoterapi narkotika, de “

sammenlignende effektivitet

” af disse lægemidler i forhold til deres prædiktor forudsigelse scores skulle forstås . Derfor bruger den store TCGA-448 kohorte fra 10 forskellige kliniske centre, vi skønnede positive prædiktive værdier (PPVs) for sandsynligheden for fem-års overlevelse på tværs af varierende cutoff værdier af de tre narkotika prædiktor scoringer (figur S7). Disse PPVs forsynet os med de komparative statistiske chancer for fem-års overlevelse fra de terapeutiske respons forudsigelser fra de tre narkotika prædiktorer. Som vist i figur S7, de PPVs steg betydeligt, fra 20% til nær 50%, som hver lægemidlets prædiktor værdier blev forøget. Derefter bruger de tre stoffer «forudsagde prædiktor scores for individuelle tilbagevendende EOC patienter, vi bestemt som lægemiddel ville have været mest gavnlige for hver patient af TCGA-448 kohorte, der er, hvilket lægemiddel forudsat den højeste statistisk chance for fem-års overlevelse baseret på patientens prædiktor scorer for de tre lægemidler.

baseret på dette stof selektionsstrategi, fandt vi, at 308 EOC patienter i de TCGA-448 datasæt blev faktisk behandlet i deres primære kemoterapi med en af de tre lægemidler (de fleste med paclitaxel). Blandt dem blev fundet 93 patienter at blive behandlet med Coxen matchede lægemidler med de højeste PPVs baseret på vores forudsigelser, mens 215 patienter ikke var; henviser vi til den førstnævnte gruppe som Coxen biomarkør “matchede”, og sidstnævnte som Coxen biomarkør “uovertruffen.” Vi nøje undersøgt, om der var nogen forskel i vigtige kliniske karakteristika såsom tumor stadie, alder og prædiktor score distributioner mellem matches og uovertruffen grupper. Vi fandt disse egenskaber var næsten identiske med ingen statistisk forskel i kendte prognostiske faktorer, såsom tumor fase m.fl. (data ikke vist). Derfor kunne vi sikkert overveje at patienten prognostiske faktorer uafhængige af de behandlinger, var ækvivalente mellem de to grupper, og at forskellene mellem de to gruppers terapeutiske og overlevelse resultater kan primært forklares ved deres behandling valg.

Bemærk at næsten alle patienter blev behandlet med paclitaxel i deres primære platinbaseret kemoterapi, så de matchede patienterne var stort set dem, der blev forudsagt at have den højeste udbytte af denne taxan agent og de umatchede patienter blev dem, der blev forudsagt at have en lavere udbytte af dette stof end de andre stoffer. Vi fandt, at lægemidlet responsrate af Coxen-matchede gruppe var 79,3%, hvilket var betydeligt højere end 66,9% af den umatchede gruppe (binomialtest p-værdi = 0,05, tabel 4). Derfor blev de to grupper af patienter behandlet med den samme første-line kemoterapi, men svarprocenten blandt de matchede patienter var signifikant højere end de umatchede patienter, selv i deres primære kemoterapi.

Vi derefter sammenlignet samlet overlevelse (OS) og progressionsfri overlevelse (PFS) fordele mellem Coxen-matchede og umatchede grupper blandt 274 patienter behandlet med en af ​​de tre lægemidler i deres primære og efterfølgende kemoterapi med opfølgende overlevelse oplysninger (Figur 3 ). Disse overlevelse fordele blev evalueret for alle 274 patienter samt separat for platin-sensitiv og platin-resistente patienter som de to undergrupper viser ret forskellige overlevelse udfald (ekskl 34 patienter for tidligt at definere deres platin respons). Den mediane samlede overlevelse tid af Coxen-matchede gruppe var 57,6 måneder, hvilket var betydeligt længere end de 43,8 måneder for den umatchede gruppe (log-rank test p-værdi = 0,042, figur 3 A og figur S8); median OS tider var 81,6 måneder vs 56,4 måneder for de matchede og umatchede patienter i platinsensitiv patient undergruppe og 35,4 måneder vs 34,2 måneder i platinresistent undergruppe. Ligeledes var den mediane PFS tidspunktet for den matchede gruppe var 20,3 måneder sammenlignet med 15,6 måneder for uovertruffen gruppe (log-rank test P-værdi = 0,033, figur 3 B og figur S9); Den mediane PFS tider var 26,4 måneder vs 20,1 måneder for de matchede og umatchede patienter i platinsensitiv patient undergruppe og 8,9 måneder vs 9,4 måneder i platinresistent undergruppe. Vi undersøgte også overlevelse resultater for patienter behandlet med en af ​​de tre lægemidler efter deres tilbagevendende sygdom. Af 107 tilbagevendende patienter behandlet med en af ​​de tre lægemidler, blev 25 patienter behandlet med Coxen-matchede lægemidler og 82 patienter med andre lægemidler. Overlevelse tider var 65,9 og 44,2 måneder for de matchede og umatchede grupper, henholdsvis (log-rank test p-værdi = 0,002, figur 3 C og figur S10); median OS tider var 118,8 måneder vs 51,9 måneder af de matchede og umatchede patienter i platinsensitiv patient undergruppe og 48,7 måneder vs 35,4 måneder i platinresistent undergruppe. Derfor er de tilbagevendende EOC patienter i den matchede gruppe overlevede 21 måneder længere end patienterne i uovertruffen gruppe. Også, analyser platin-respons undergruppen viste, at overlevelsen forbedring var større for platin-følsomme patienter, hvis de blev behandlet med de forudsagte mest gavnlige stoffer end platin-resistente patienter.

(A) OS forskellen mellem matchet og uovertruffen patienter, (B) PFS forskel matchede og umatchede patienter, (C) OS forskellen mellem matchede og umatchede patienter blandt tilbagevendende EOC patienter.

diskussion

på trods af tilgængeligheden af ​​multiple standard kemoterapi narkotika og den seneste fremkomsten af ​​målrettede terapeutiske midler har den overordnede terapeutiske respons og overlevelse af avancerede EOC patienter ikke forbedret meget i de sidste to årtier. Avanceret EOC patienter er meget heterogene i deres terapeutiske respons, så kun en lille brøkdel af patientpopulationen reagerer på hver standard behandlingsmulighed. Derfor hvis eksisterende og nye lægemidler unselectively administreres til den enkelte patient, overordnet terapeutisk resultat af avancerede EOC er vanskeligt at forbedre.