PLoS ONE: Effekt af Metformin brug på overlevelse i resektable kræft i bugspytkirtlen: A Single-Institution Experience og Gennemgang af Literature

Abstrakt

Observationelle undersøgelser har vist, at metformin brug hos diabetespatienter er forbundet med reduceret forekomst af kræft og dødelighed. Her var det et mål at afgøre, om metformin brug var forbundet med forbedret overlevelse hos patienter med resekterede pancreascancer. Alle patienter med diabetes, som gennemgik resektion for pancreas adenocarcinom mellem 1986/12/01 og 2013/04/30 på vores institution blev kategoriseret efter metformin brug. Overlevelse analyse blev udført under anvendelse af Kaplan-Meier-metoden, med log-rank test og Cox proportional hazards multivariable regressionsmodeller. For analyser af vores data og den eneste anden offentliggjorte undersøgelse, vi brugte metaanalyse version 2.2. Vi identificerede 44 pancreas cancer patienter med diabetes, der gennemgik resektion af primærtumor (19 med løbende metformin brug, 25 aldrig brugt metformin). Der var ingen signifikante forskelle i større kliniske og demografiske karakteristika mellem metformin og ikke-metformin brugere. Metformin brugere havde et bedre median overlevelse end nonusers, men forskellen var ikke statistisk signifikant (35,3 versus 20,2 måneder;

P

= 0,3875). De estimerede 2-, 3- og 5-årige overlevelsesrater for ikke-metformin brugere var 42%, 28% og 14%, hhv. Metformin brugere klarede sig bedre med tilsvarende satser på 68%, 34% og 34%, hhv. I vores litteraturgennemgang, som omfattede 111 patienter fra de to undersøgelser (46 metformin brugere og 65 ikke-brugere), samlet hazard ratio var 0,668 (95% CI 0,397-1,125), med

P

= 0,129. Metformin brug var forbundet med forbedret overlevelse resultater hos patienter med opereret pancreascancer, men forskellen var ikke statistisk signifikant. Den potentielle fordel af metformin bør undersøges tilstrækkeligt drevne prospektive studier

Henvisning:. Ambe CM, Mahipal A, Fulp J, Chen L, Malafa MP (2016) Effekt af Metformin brug på overlevelse i resektable kræft i bugspytkirtlen: A Single-Institution Experience og gennemgang af litteraturen. PLoS ONE 11 (3): e0151632. doi: 10,1371 /journal.pone.0151632

Redaktør: Jose G. Trevino, University of Florida, USA

Modtaget: 14. august 2015; Accepteret: 2. marts, 2016 Udgivet: 11 Mar 2016

Copyright: © 2016 Ambe et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Alle relevante data er inden papiret

finansiering:.. forfatterne modtaget nogen specifik finansiering til dette arbejde

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

kræft i bugspytkirtlen er den 10. mest almindelige kræftform i USA, med en anslået forekomst for 2014 af 46.420 [1]. Desværre er bugspytkirtelkræft forbundet med dårlig prognose og er den fjerde mest almindelige årsag til kræft dødsfald i USA, med en anslået 39,590 patienter, der forventes at dø af sygdommen i 2014 [1]. Selv hos patienter, der får tidlig sygdom og gennemgår margin-negative resektion, 5-års overlevelse er kun 24%. For patienter, der får inoperabel sygdom, den 5-års overlevelse er værre 2% [2]. Disse dystre overlevelsesdata fremhæve behovet for bedre behandlingsstrategier for forvaltningen af ​​kræft i bugspytkirtlen. Den kirurgiske behandling af kræft i bugspytkirtlen er forbedret dramatisk i løbet af de sidste 20 år; dog yderligere forbedringer i kirurgiske teknikker er usandsynligt, at resultere i større overlevelse fordele.

De fleste patienter, som udvikler tilbagevendende sygdom efter en R1 resektion har fjernmetastaser i modsætning til lokalt recidiv. Dette er som regel resultat af resistens af kræftceller til kemoterapi. Fremskridt i behandlingen af ​​operérbar bugspytkirtelkræft vil højst sandsynligt føre fra udvikling af lægemidler, der kan forhindre tilbagefald, uanset om det er lokalt eller fjernt. En anden fremgangsmåde er at anvende hidtil ukendte medikamenter, der er målrettet mod forskellige veje, såsom metabolisme, sammenlignet med traditionelle kemoterapi medicin. Disse lægemidler kan være i stand til at eliminere kemoterapi-resistente celler og /eller medvirke til at forebygge tilbagefald. Et lægemiddel, der synes at holde lovende for sidstnævnte fremgangsmåde er metformin.

Metformin, et anti-diabetisk lægemiddel, er blevet forbundet med kemoforebyggelse, med en nedsat forekomst angivet som flere typer cancer, herunder bryst-, prostata-, pankreas- og hepatocellulært carcinom [3-8]. Metformin har også vist sig at have kemoterapeutiske potentiale, med patienter, der bruger metformin som udvikler kræft har forbedret overlevelse sammenlignet med ikke-brugere af metformin [3-6,8-13]. Specifikt i pancreascancer, at anvendelse af metformin er blevet associeret med en reduceret forekomst af sygdom, hvilket antyder en kemoforebyggende virkning af metformin [12,14]. Derudover en nylig enkelt institution undersøgelse rapporterede, at metformin brug var forbundet med bedre overlevelse i patienter diagnosticeret med pancreascancer [15]. Metformin menes at udøve sin anti-neoplastisk aktivitet ved aktivering af leveren kinase B1, hvilket fører til aktivering af AMP-aktiveret proteinkinase. AMP-aktiveret proteinkinase igen styrer den mammalian target of rapamycin (mTOR) vækstregulerende pathway [16]. Syntesen af ​​celle vækstfaktorer er involveret i reguleringen af ​​cellevækst og angiogenese er påvirket af mTOR pathway [17]. Efter en margen-negative kirurgisk resektion, kunne metformin muligvis have en rolle i forebyggelsen af ​​væksten af ​​mikroskopiske foci af metastaser.

I denne undersøgelse har vi vurderet virkningen af ​​metformin brug på overlevelse hos patienter med resektabel pancreascancer . Vi fokuserede på patienter med operérbar bugspytkirtelkræft, der har den bedste overlevelse og vil sandsynligvis stammer en højere ydelse med metformin brug som kemoforebyggende middel. Vi udførte også en litteraturgennemgang ved hjælp af data fra vores undersøgelse og en tidligere undersøgelse, der så på det samme spørgsmål i betragtning af den relativt lille stikprøve af hver undersøgelse.

Patienter og metoder

Vi forespørges en fremadrettet vedligeholdt database for alle patienter, der havde gennemgået bugspytkirtlen resektion mellem 1986/12/01 og 2013/04/30, med i alt 939 patienter fundet. Patienterne i denne database havde givet skriftligt informeret samtykke til at have deres medicinske oplysninger inkluderet. Fra denne liste, vi identificerede patienter, der havde undergået resektion for adenocarcinom. Kun patienter med en præoperativ diagnose af diabetes mellitus og trin I og II-sygdom, der gennemgik kirurgisk resektion blev medtaget. Et diagram gennemgang blev derefter udført for at indsamle oplysninger, herunder alder, race, køn, dato for diagnose, dato for kirurgi, tumor placering, type operation, status margin, metformin brug, body mass index (BMI), CA 19-9 niveau , antal lymfeknuder operativt fjernede og antal positive, patologisk TNM klassifikation, dato for fornyet, dødsdato givet fald, og sidste dato for opfølgning. Døden blev bekræftet af enten journal eller review af social sikring død indeks. Patienter, som var i live, blev bedømt ved sidste opfølgning date. Gentagelse blev bestemmes enten radiologisk eller baseret på patologisk undersøgelse af biopsi væv. Vores undersøgelse modtaget godkendelse fra University of South Florida Institutional Review Board.

En udtømmende søgning af PubMed blev udført ved hjælp af søgeord bugspytkirtlen adenocarcinom, metformin og diabetes mellitus i forskellige kombinationer. Vi begrænset søgningen til studier med mennesker i det engelske sprog. De abstracts af søgeresultaterne blev gennemgået. Referencerne for relevante artikler blev gennemgået for yderligere artikler. Vi var i stand til at finde kun én undersøgelse, rapporterede en enkelt institution oplevelse. Denne undersøgelse evaluerede sammenhængen mellem metformin brug og overlevelse hos patienter med alle stadier af kræft i bugspytkirtlen. For litteraturgennemgang, inkluderet vi denne anden undersøgelse, udnytte data vedrørende patienter med resektabel sygdom alene.

Statistisk analyse

Vi sammenlignede kliniske og patologiske faktorer til metformin behandling. Vi testede forhold ved hjælp chi-square test for kategoriske kliniske og patologiske faktorer og Wilcoxon rank sum test for løbende kliniske og patologiske faktorer, både med den nøjagtige metode ved hjælp af Monte Carlo estimering. Kaplan-Meier kurver blev skabt for både samlet overlevelse og progressionsfri overlevelse og log-rank tests blev anvendt til at sammenligne behandling for samlet overlevelse analyse. Multivariable overordnede overlevelse modeller blev passe hjælp Cox proportional hazard-modeller. Vi fandt vores endelige modeller ved hjælp baglæns udvalg, med en fjernelse alfa på 0,05. Alle

P

værdier er tosidet, medmindre andet er angivet, og betragtet som statistisk signifikant på 0,05 niveau. Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af SAS (version 9.3, SAS Institute, Cary, NC).

Vi opnåede hazard ratio (HR) og dens varians for patienter med operérbar bugspytkirtelkræft fra den tilsvarende forfatter til den tidligere offentliggjorte studere. Vi beregnede også HR for vores undersøgelse. HRS opsummerede tid til event (samlet overlevelse) for hver undersøgelse. Omfattende metaanalyse Version 2.2 blev brugt til analyserne. På grund af det lille antal undersøgelser, vi kunne overveje, var vi i stand til at løse publikationsbias eller heterogenitet.

Resultater

Fyrre-fire patienter blev identificeret som opfyldte alle inklusionskriterierne. Fifty-syv procent (25/44) ikke tage metformin, mens 43% (19/44) gjorde. Der var 14 kvinder (31,8%) og 30 mandlige patienter (68,2%). Patienterne var overvejende hvid (93,2%). Den gennemsnitlige alder ved diagnose var 68 år, med en rækkevidde på 40-88 år. Den gennemsnitlige maksimale tumor måling var 3,5 cm (interval, 1-9 cm). Vægt oplysninger var utilgængelig for 5 patienter. Den gennemsnitlige BMI var 29,1 (spændvidde, 22,4-60,7), med 13/39 patienter overvægt (BMI 30). Mean CA 19-9 ved diagnose var 5,897.84, med en række 1.5-172,000. Det gennemsnitlige antal regionale knudepunkter undersøgte var 15.16 (interval, 2-49). Det gennemsnitlige antal positive lymfeknuder var 1,64 (interval, 0-12). Desuden var den gennemsnitlige albumin niveau var 3,94 (område: 2,2-5,1). Eighty-fire procent (37/44) af tumorerne var placeret i hovedet, 4/44 (9%), blev placeret i halen, og 3/44 (7%) blev placeret i selve bugspytkirtlen. Atten procent af patienterne (8/36) havde stadie I-sygdom og 36/44 (81,8%) havde stadie II-sygdom. Margin status var tilgængelig for 42 patienter, med 37, der har negative marginer (88,1%) og 5 har positive margener (11,9%). Der var ingen signifikante forskelle mellem de to grupper med hensyn til alder, køn, race, BMI, tumor klasse, status margin, scene, kirurgi, antal lymfeknuder høstede, antallet af positive lymfeknuder, ECOG status, serumalbumin, og diabetes varighed. Yderligere detaljer af patienten kliniske karakteristika er vist i tabel 1 og 2. Der var ingen perioperative dødsfald i nogen af ​​grupperne. Alle patienter fortsatte med at modtage adjuverende kemoterapi og strålebehandling, som er standarden for pleje på vores institution.

Den mediane follow-up for undersøgelsen var 19 måneder (interval, 2-129 ). For de ikke-metformingruppen, median overlevelse var 19,3 måneder (95% CI, 14.4-58.2), mens der for metformingruppen det var længere på 29,8 måneder (95% CI 10,0, ikke agtværdig) (Fig 1). Der var ingen signifikante forskelle i overlevelse mellem de to grupper med HR på 0,54 (95% CI, 0,16-1,86). Den anslåede 2-års overlevelse blev forbedret i metformin sammenlignet med den ikke-metformingruppen på 0,61 (95% CI, 0,34-0,79) og 0,42 (95% CI, 0,21-0,62), hhv. Denne tendens holdt på 3 år med anslået overlevelse 0,35 (95% CI, 0,12-0,59) og 0,28 (95% CI, 0,07-0,55) i metformin og ikke-metformin grupper, hhv. Den femårige anslået samlet overlevelse var igen bedre i metformin brugere på 34% (95% CI, 12-59%) i forhold til 14% (95% CI, 1-44%) i ikke-metformin brugere. På univariat analyse, at ingen af ​​de variabler undersøgt, herunder margin status og regionale knudepunkter undersøgte antal regionale knudepunkter positiv, alder ved diagnose, BMI, type kirurgi, diabetes varighed, CA 19-9 klasse, og trin blev forbundet med forbedret overlevelse. Der var ingen forskelle i resultaterne på multivariabel analyse.

Undersøgelsen fra Sadeghi et al rapporterede data om 67 patienter med operérbar bugspytkirtelkræft og evalueret klinisk udfald af metformin brug. Der var 27 patienter i metformin brugere gruppen og 47 patienter i den ikke-metformin brugergruppe. HR for overlevelse for metformin sammenlignet med den ikke-metformin gruppe i resektable patienter var 0,65 (95% CI, 0,33-1,27;

P

= 0,209). Vi udførte en analyse af de to undersøgelser. Den samlede stikprøve størrelse for denne analyse var 111 patienter, med 46 patienter tildelt til metformin og 65 patienter til den ikke-metformin gruppe. I analysen, HR til metformin sammenlignet med den ikke-metformin gruppe var 0,67. (95% CI 0,40-1,12;

P

= 0,129) (figur 2)

Discussion

forholdet mellem diabetes mellitus og kræft i bugspytkirtlen er kompleks. Type 2-diabetes mellitus er blevet vist at være en risikofaktor for pancreascancer [7]. Desuden tæt til 8% af patienter med kræft i bugspytkirtlen viser sig at have nyopstået type 2 diabetes mellitus eller nedsat glucosetolerance på tidspunktet for diagnose eller kort tid derefter [18,19]. De patofysiologiske forstyrrelser, der er ansvarlige for udviklingen af ​​diabetes mellitus har også været forbundet med en øget risiko for kræft udvikling [20]. Undersøgelser med dyremodeller har også vist, at de forhøjede niveauer af insulin, der skyldes insulinresistens forværres af eksogen insulin administration fører til en øget grad af sårbarhed over for kemisk induceret carcinogenese [21,22]. Metformin kan have forbedret resultat ved at forbedre insulinresistens, hvilket fører til lavere niveauer af cirkulerende insulin. Ud over at sænke cirkulerende niveauer af insulin, er metformin vist sig at have direkte antitumoraktiviteter. Undersøgelser under anvendelse af cancercellelinier har vist, at metformin svækker væksten af ​​cancerceller [23-27]. Nogle af disse studier også undersøgt humane tumorer xenotransplanteret på nøgne mus, som viste, at metformin bevarer sin antitumoraktivitet in vivo [26,28]. Både insulin og insulin-lignende vækstfaktor 1 har proliferative og anti-apoptotiske effekter via mitogenaktiveret proteinkinase. Reduktion af cirkulerende niveauer af insulin er en postulerede anti-tumor virkningsmekanisme af metformin. Et andet anti-tumor virkningsmekanisme af metformin er via mitogenaktiveret proteinkinase-aktivering i nærværelse af liver kinase B1 [27]. Dette fører til hæmning af mTOR, der er involveret i kontrollen af ​​syntesen af ​​celle vækstfaktorer er involveret i reguleringen af ​​cellevækst og angiogenese og er påvirket af mTOR pathway [17,27]. Desuden har metformin blevet vist at udøve sin antineoplastisk effekt ved forøgelse af apoptose induktion [24] og endelig cellecyklusstandsning [23]. For nylig viste Nair et al, at behandling af en human pankreatisk cancercellelinie med metformin i nedregulering af insulin-lignende vækstfaktor 1 receptor, som igen inhiberes mTOR. Den anden virkning er at formindske epidermal vækstfaktorreceptor, som resulterede i inhibering af ras-oncogenet [29]. Endvidere en nylig undersøgelse af diæt-induceret overvægtige mus demonstrerede, at tilsætning af metformin ikke kun normaliseret insulin niveauer, men også forøget anti-tumor-immunitet [30].

I vores undersøgelse var der en ikke-signifikant tendens mod forbedret overlevelse med anvendelse af metformin til patienter med resektable pancreas cancer, som var diabetikere. Den mediane samlede overlevelse på 10,4 måneder var længere i dem, der tog metformin, end hos dem, der ikke gjorde. Desuden langsigtede overlevelse var højere i metformin-gruppen end i ikke-metformingruppen, med 5-års overlevelsesrater på 34% og 14%, hhv. Disse resultater er i overensstemmelse med resultater fra en tidligere rapporteret undersøgelse. I denne undersøgelse, den mediane overlevelse hos patienter, der fik metformin var 31,0 måneder versus 21,4 måneder hos patienter, som ikke gjorde [15].

En af begrænsningerne i vores undersøgelse indeholder sin retrospektive design. Derudover har vi ikke evaluere patienter med nedsat glukosetolerance, der kan have modtaget metformin. Endelig er antallet af patienter var lille, hvilket begrænser strømmen af ​​vores undersøgelse. Alle patienter fik adjuverende kemoterapi og strålebehandling. Men vi ikke undersøge de specifikke regimer og deres fordeling mellem grupperne. Ligeledes har vi ikke se på forskellen i brugen af ​​andre anti-diabetisk medicin, herunder brug af insulin. På den anden side, vores undersøgelse havde flere styrker. Først alle patienterne havde kirurgi på et enkelt center høj volumen med erfarne kirurger. Ligeledes patologi gennemgang var på en enkelt institution af den samme gruppe af kræft i bugspytkirtlen patologer, og dermed sikre ensartethed i de patologiske rapporter. Selv om det samlede antal patienter var lav, er det meget tæt på det antal rapporteret af den anden undersøgelse, som blev udført ved en høj volumen institution som vores. Dette antyder, at det vil tage en multi-institutionelle undersøgelse for at akkumulere en stor mængde patienter til at opnå en væsentligt højere effekt. Der var heller ingen signifikante forskelle mellem de to grupper end anvendelse af metformin. Resultaterne af begge undersøgelser var i overensstemmelse, som var litteraturen analyse, som viste en reduktion på 43% i dødeligheden i metformin brugere. Dette tyder på, at sammenslutningen af ​​forbedret overlevelse med metformin brug er sandsynligt real.

To undersøgelser, der bruges en metformin-regime til behandling af kræft i bugspytkirtlen blev for nylig præsenteret på 2014 ASCO møde [31]. Den første var en fase II studie, der så på brugen af ​​en metformin-regime (metformin og paclitaxel) som anden-linje behandling i fremskreden kræft i bugspytkirtlen. Studiet opfyldte ikke det primære endpoint i sygdomsbekæmpelse. Den anden undersøgelse så på brugen af ​​gemcitabin og erlotinib med og uden metformin hos patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk kræft i bugspytkirtlen. Mens objektiv respons var den samme i begge grupper, overlevelse ved 6 måneder, samlet overlevelse, og progressionsfri overlevelse var højere i placebogruppen end i behandlingsgruppen. Det er sandsynligt, at på grund af det fremskredne stadium af sygdommen hos disse patienter, den beskedne fordel, hvis nogen af ​​metformin blev overvundet af sygdomsbyrden. Denne hypotese understøttes yderligere af en nylig rapport af effekten af ​​metformin i et fase II-forsøg med patienter med fremskreden kræft i bugspytkirtlen. I denne open-label, randomiseret fase II studie, har metformin på den dosis, der almindeligvis anvendes i diabetes ikke forbedre resultaterne i patienter med metastatisk kræft i bugspytkirtlen, som blev behandlet med cisplatin, epirubicin, capecitabin, og gemcitabin [32]. Mest sandsynligt, vil virkningen af ​​metformin brug hos patienter med kræft i bugspytkirtlen bedst observeres i adjuverende efter kirurgisk resektion eller som et kemoforebyggende middel forud for udvikling af kræft. Større undersøgelser, helst multi-institutionelle ser på virkningen af ​​metformin brug i opereret bugspytkirtelkræft, er angivet. Endnu vigtigere er, vil prospektive undersøgelser ved hjælp af metformin i tillæg til standard kemoterapi i denne gruppe patienter være nyttigt at bestemme rolle metformin i adjuverende.

Tak

Vi vil gerne takke Dr. . Donghui Li for hendes hjælp i at yde upublicerede data fra hendes studie til brug i undersøgelsen analyse. Vi takker også Rasa Hamilton (Moffitt Cancer Center) til redaktionel assistance.