PLoS ONE: histondeacetylase 1 /Sp1 /MicroRNA-200 mia Meldefunktioner Regnskab for vedligeholdelse af Cancer Stem-lignende celler i Human Lung Adenocarcinoma

Abstrakt

Tilstedeværelsen af ​​cancer stamceller-lignende celler (CSCS) er en af de mekanismer, der er ansvarlige for kemoresistens der har været en væsentlig hindring mod lunge adenocarcinom (LAD) behandling. For nylig har vi identificeret microRNA (MIR) -200b som en central regulator af kemoresistens i humane docetaxel-resistente LAD celler. Men uanset om miR-200b har effekt på reguleringen CSCS stort set uklar og skal yderligere belyst. Her viste vi, at miR-200b betydeligt blev nedreguleret i CD133

+ /CD326

+ celler, der udviste egenskaber CSCS afledt af docetaxel-resistente LAD celler. Også, restaurering af miR-200b kunne hæmme vedligeholdelse og omvendt kemoresistens af CSCS. Desuden suppressor af Zeste-12 (Suz-12) blev identificeret som en direkte og funktionel mål for miR-200b, og lyddæmpning af Suz-12 phenocopied virkningerne af miR-200b på CSCS. Desuden blev identificeret overekspression af histon deacetylase (HDAC) 1 som en central mekanisme ansvarlig for MIR-200b undertrykkelse i CSCS gennem en specificitet protein (Sp) 1-afhængig mekanisme, og restaurering af MIR-200b ved HDAC1 undertrykkelse undertrykte signifikant CSCS dannelse og omvendt kemoresistens af CSCS ved at regulere Suz-12-E-cadherin signalering. Også, nedregulering af HDAC1 eller opregulering af miR-200b reducerede

in vivo

tumorigenicitet af CSCS. Endelig blev Suz-12 omvendt korreleret med miR-200b, positivt korreleret med HDAC1 og opreguleret i docetaxel-resistent LAD væv sammenlignet med docetaxel-følsomme væv. Tilsammen kan det HDAC1 /miR-200b /Suz-12-E-cadherin signalering redegøre for vedligeholdelse af CSCS og dannelse af kemoterapi fænotype i docetaxel-resistente LAD celler

Henvisning:. Chen DQ, Huang JY, Feng B, Pan BZ, De W, Wang R et al. (2014) histondeacetylase 1 /Sp1 /mikroRNA-200 mia Meldefunktioner Regnskab for vedligeholdelse af Cancer Stem-lignende celler i Human Lung Adenocarcinom. PLoS ONE 9 (10): e109578. doi: 10,1371 /journal.pone.0109578

Redaktør: Jin Q. Cheng, H.Lee Moffitt Cancer Center Research Institute, USA

Modtaget: Juni 17, 2014, Accepteret: September 1, 2014; Udgivet: 3 oktober 2014

Copyright: © 2014 Chen et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Det forfattere bekræfter, at alle data, der ligger til grund resultaterne er fuldt tilgængelige uden restriktioner. Alle relevante data er inden for papir og dens Støtte Information filer

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af National Natural Science Foundation of China (https://www.nsfc.gov.cn/) (LBC Nej . 81272474, BF nr 81.301.914). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Lunge cancer udgør de mest kræftrelaterede dødelighed i både kvinder og mænd i hele verden [1]. Kemoterapi er en vigtig del af de første linjer terapier for lunge adenocarcinom (LAD), der udgør den mest almindelige histologiske form for lungekræft. Imidlertid kemoresistens betegner en overvejende hindring fremad kemoterapeutisk behandling af LAD, hvilket fører til dårlig prognose af patienterne. Således udforske de mulige molekylære mekanismer involveret i kemoresistens er blevet et centralt emne i den kliniske behandling af human LAD.

Kræft stamceller-lignende celler (CSCS) eller tumorfremkaldende stamceller er en sub-population af tumorceller og spiller afgørende roller i kræft initiering, progression, tilbagefald og kemoresistens [2] – [5]. CSCS, der stammer fra både CSCS og ikke-CSCS, give anledning til tumorer gennem selvstændig fornyelse og er i stand til at differentiere til flere celletyper [6] – [9]. Mange behandlinger mod kræft, herunder kemoterapi, der dræber hovedparten af ​​kræftceller, kan i sidste ende mislykkes, da de ikke fjerner CSCS der derefter forårsager et tilbagefald af tumorer [10]. For nylig er det blevet slået fast, at CSCS er knyttet til epitel-mesenchymal overgang (EMT), metastase, lægemiddelresistens, progression og tilbagefald af lungecancer [11] – [15]. Som et resultat, har udnyttelse af specifikke behandlingsformer rettet på CSCS været et afgørende spørgsmål i kemoterapeutisk behandling af lungekræft. MikroRNA’er (miRNA) stilhed genekspression ved binding til 3′-utranslaterede region af target gener og er blevet rapporteret til at regulere CSCS selvfornyelse, tumorgenicitet, metastaser, og kemoresistens i mange menneskelige kræftformer [2], [7], [ ,,,0],16]. For eksempel MIR-34a undertrykkelse forårsager kolon CSCS at udføre asymmetrisk celledeling og fremmer datterceller at forblive kolon CSCS ved kontrol Notch signalering. Opreguleres miR-143 i CSCS differentiering fremmer prostatacancerceller metastase ved at modulere FNDC3B udtryk. MIR-21 regulerer EMT fænotype og hypoxi-inducerbare faktor-1α udtryk i tredje sfære danner brystkræft stamceller celle-lignende celler. MIR-200b, et vigtigt medlem af MIR-200 familier, er placeret på MIR-200b /c /429-genklynge, virker som en tumorsuppressor i en række humane faste tumorer og har evnen til at inhibere CSCS vækst og vende EMT fænotype af CSCS [17], [18]. For nylig har vi identificeret MIR-200b som en central regulator af kemoresistens og restaurering af MIR-200b reverserer signifikant kemoresistens af docetaxel (DTX) -resistente LAD-celler ved at inducere cellecyklus og apoptose enhancement [