PLoS ONE: kliniske relevans af telomer status og Telomerase aktivitet i kolorektal cancer

Abstrakt

rolle telomerer og telomerase i kolorektal cancer (CRC) er veletableret som den vigtigste drivkraft i at generere kromosomal ustabilitet. Men deres potentiale som prognostiske markører forbliver uklart. Vi undersøgte resultatet konsekvenser af telomerer og telomerase i denne tumortype. Vi overvejede telomer længde (TL), forholdet mellem telomer længde i kræft til ikke-cancer væv (T /N-forhold), telomerase-aktivitet og

TERT

niveauer; deres forhold til kliniske variable og deres rolle som prognostiske markører. Vi analyserede 132 CRCs og parret andet væv. Kaplan-Meier kurver for sygdomsfri overlevelse blev beregnet for TL, T /N-forhold, telomerase-aktivitet og

TERT

niveauer. Samlet set tumorer havde kortere telomerer end ikke-tumorvæv (P 0,001) og mere end 80% af CRCs viste telomeraseaktivitet. Telomer længder af ikke-tumorvæv og CRC’er var positivt korreleret (P 0,001). I betragtning af telomer status og kliniske variabler, blev den laveste grad af telomer afkortning fremgår af tumorer placeret i endetarmen (P = 0,021). Med hensyn til prognose undersøgelser, patienter med tumorer, der viser en gennemsnitlig TL 6.35 Kb oplevede en væsentligt bedre klinisk udvikling (P 0,001) og ingen af ​​dem med den højeste grad af tumor telomer afkortning tilbagefald i follow-up perioden (P = 0,043). Den gennemsnitlige TL i CRCs opstået som en selvstændig prognostisk faktor i Cox-analyse (P = 0,017). Telomerase-positiv aktivitet blev identificeret som en markør, som giver en tendens til en dårlig prognose. I CRC, vores resultater understøtter brugen af ​​telomer status som en selvstændig prognostisk faktor. Telomer status kan bidrage til at forklare de forskellige molekylære identitet denne tumortype

Henvisning:. Fernández-Marcelo T, Sánchez-Pernaute A, Pascua I, De Juan C, leder J, Torres-García AJ, et al . (2016) kliniske relevans af telomer status og Telomerase aktivitet i kolorektal cancer. PLoS ONE 11 (2): e0149626. doi: 10,1371 /journal.pone.0149626

Redaktør: Michel M. Ouellette, University of Nebraska Medical Center, UNITED STATES

Modtaget: September 21, 2015; Accepteret: 3 feb 2016; Publiceret: 25 feb 2016

Copyright: © 2016 Fernández-Marcelo et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Alle relevante data er inden papiret

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af tilskud fra Fundación de Investigación Médica Mutua Madrileña og Santander-UCM. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Kolorektal cancer (CRC) er den tredje mest almindelige kræftform hos mænd og den anden i kvinder på verdensplan [1]. Adskillige faktorer er forbundet med en lavere CRC sandsynlighed, såsom høj fysisk aktivitet og højt indtag af kostfibre, fisk, nødder, mælkeprodukter, og frugt og grøntsager. Dog er høj body mass index og taljemål, rygning, alkoholforbrug, og røde og forarbejdede kød indtag relateret til en højere CRC risiko [2-4].

Forskellige genetiske og epigenetiske begivenheder er involveret i progressionen af CRC [5]. Dag tre veje, udelukker ikke hinanden og navngivet af den cellulære proces, som fremmer dem, har været impliceret i udviklingen af ​​CRC. Det kromosomale ustabilitet (CIN) pathway er kendetegnet ved akkumulering af numeriske eller strukturelle kromosomafvigelser, som forårsager tab af kræftpsykologisk suppressorgener og aktivering af onkogener. Den mikrosatellit instabilitet (MSI) pathway er defineret som en mangelfuld DNA fejlparringsreparationssystem, der forårsager unrepaired fejl i de mikrosatellitter (nukleotid gentagelsessekvenser). Endelig CpG ø methylator fænotype (CIMP) pathway udviser gendæmpning skyldes en udbredt hypermethylering af CpG-øer på flere loci [6-9].

Ca. 85% af CRCs er kendetegnet ved kromosomal ustabilitet og telomer dysfunktion kan betragtes som en vigtig drivkraft i at generere denne funktion [9]. Telomerer er repetitive DNA-sekvenser (TTAGGG) placeret ved enden af ​​kromosomer, der er forbundet med Shelterin komplekset. Blandt de vigtigste funktioner, telomerer beskytter kromosomer fra end-to-end fusion og DNA-nedbrydning [10,11]. Enden replikation problem på grund af den manglende evne af DNA-polymerase til at replikere 3′-enden af ​​kromosomer, forårsager en progressiv telomer afkortning som er koblet til celledeling. Når en kritisk telomer længde er nået, aktivere celler de beskyttende mekanismer, dvs. ældning apoptose, for at undgå spredning af genetisk ustabile celler. Hvis disse mekanismer mislykkes, celler fortsætter med at dele sig og indgå i en krise fase, som er kendetegnet ved massiv genomisk ustabilitet og celledød [9,12,13]. På dette tidspunkt aktiveringen af ​​telomerase (a Ribonukleoproteinkompleks sammensat af en intern RNA komponent og en katalytisk protein med telomer-specifik revers transkriptase-aktivitet) kompenserer for telomer afkortning og tillader celler succesfuldt ud af krisen fase. Telomerase udtrykkes specifikt i udødelige celler, såsom stamceller, kimceller væv og kræftceller. For sidstnævnte, telomerase giver et ubegrænset replikativ potentiale og har været impliceret i immortalisering og carcinogenese [13-16].

telomer afkortning er en tidlig begivenhed i CRC carcinogenese og telomer /telomerase dysfunktion betragtes som en fundamental spiller i denne proces [9]. For telomerase, er der en generel enighed om, at høje hTERT niveauer eller telomeraseaktivitet er associeret med dårlig prognose [17,18]. Men brug, stadig den prognostiske rolle telomer længde i CRC’er skal bekræftes [9]. For nylig er den kliniske anvendelighed af telomerer blevet demonstreret at forbedre behandlingen af ​​metastatisk kolorektal cancer: resultatet af patienter behandlet med anti-EGFR-behandling synes at være afhængig af tumor telomerlængde [19]. Mens de fleste undersøgelser identificerer telomer afkortning som en kritisk indledende begivenhed i carcinogenese, rolle telomer længde i cancerceller som markør for sygdomsprogression er kontroversiel [20]. Faktisk overvejer CRC, betyde telomer nedslidning er blevet forbundet med den lymfeknude invasiv af tyktarmskræft celler [21], mens andre værker viste, at telomer længde i kræftvæv var signifikant længere i det sene stadie af kolorektale tumorer [22].

i betragtning af relevansen af ​​telomer og telomerase i carcinogenese og især, deres rolle som prognostiske biomarkører, vores vigtigste mål i dette arbejde var at fremhæve og bidrage til at tydeliggøre betydningen af ​​de ovennævnte parametre for telomer fungerer som uafhængig prognostiske biomarkører i CRC. Med dette mål, vi evalueret telomer status (telomer længde T /N-forhold) og telomerase, deres forhold til kliniske variabler, og deres rolle som molekylære biomarkører til at forudsige resultatet af en stor serie af patienter med CRC opereret

Materialer og metoder

patienter og vævsprøver

Et hundrede og toogtredive kolorektale karcinomer (CRC’er), og deres tilsvarende prøver kontrol væv, blev opnået fra patienter, som havde undergået potentiel kurativ kirurgi på San Carlos Hospital i Madrid, Spanien, mellem 2006 og 2010. Parret normale væv fra den samme patient, der anvendes som kontrol, blev opnået og mikroskopisk bekræftet. Efter kirurgisk resektion, alle vævsprøver var lynfrosset i flydende nitrogen og opbevaret ved -80 ° C, indtil den forarbejdes. Kryostat sektioneret, H 0,2, alle prøver med OD

450 nm ≥ 0,2 blev betragtet telomerase positive [25].

Kvantificering af

TERT

udtryk

Total RNA blev ekstraheret fra tumorvæv under anvendelse af TRIzol

® (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA USA) i overensstemmelse med producentens instruktioner. Revers transkription blev udført med 2 ug totalt RNA under anvendelse højkapacitets cDNA revers transkription kit (Thermo Fisher Scientific) ved at følge producentens instruktioner. Udtrykket af

TERT

blev målt ved real-time kvantitativ PCR (QRT-PCR) ved hjælp af Taqman sonden

TERT

(Hs99999022_m1, Thermo Fisher Scientific). Mængden af ​​mål (Ct

TERT

) blev normaliseret til ekspressionen af ​​det endogene henvisning cyclophilin A,

PPIA Hotel (Ct

PPIA

) ( Hs99999904_m1, Thermo Fisher Scientific) [25]. Således er resultaterne udtrykt som ACt-værdier (Ct

TERT

-Ct

PPIA

); Bemærk, at lavere ACt-værdier svarede til øgede mRNA ekspressionsniveauer.

Statistisk analyse

Statistiske analyser blev udført under anvendelse af SPSS software pakkeversion 19 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Forskelle i telomer længde og T /N-forhold mellem forskellige grupper af patienter, diskriminerede til kliniske variabler, blev analyseret af Student-T og ANOVA tests, eller deres ikke-parametriske alternativer, Mann-Whitney U test og Kruskal-Wallis test. P-værdi 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. Den parrede prøver T-test blev anvendt til sammenligning af middelværdier for to beslægtede variable eller dens ikke-parametrisk mulighed, Wilcoxon test. Chi-square test blev anvendt til at bestemme en relation mellem to kategoriske variable. Korrelationer blev vurderet af Spearman testen.

Gruppe-orienterede kurver for sygdomsfri overlevelse (DFS) blev beregnet i overensstemmelse med Kaplan-Meier-metoden overvejer telomer længde, T /N-forhold, telomerase-aktivitet og

TERT

udtryk. DFS blev beregnet ud fra operationsdagen indtil tilbagefald. Forskellene i DFS tværs af forskellige grupper blev sammenlignet under anvendelse af log-rank test. Den relative prognostiske virkning af telomer længde sammenlignet med etablerede prognose faktorer blev bedømt ved Cox univariate og multivariate analyser. Mærket af censurerede data indikerer slutningen af ​​en individuel opfølgning periode. Cutoff Finder Web Application (https://molpath.charite.de/cutoff/) [26] blev anvendt til at bestemme cut-off point for prognose analyse.

Resultater

telomer status og telomeraseaktivitet i vævsprøver Salg

telomerlængde blev analyseret i alt 264 colorektale vævsprøver: 132 CRCs og deres tilsvarende ikke-tumorprøver. De gennemsnitlige telomer længder var 5,49 ± 0,23 Kb i tumor vævsprøver og 7,32 ± 0,33 Kb i ikke-tumor prøver. Kolorektale tumorer vises betydeligt kortere telomerer end ikke-tumorvæv (P 0,001, Wilcoxon test). Den gennemsnitlige T /N-forholdet var 0,79 ± 0,02. Et hundrede og fire tumorer (104/132; 82,5%) viste positiv telomerase-aktivitet og toogtyve (22/132; 17,5%) var telomerase negative. Telomerase-aktivitet var ikke tilgængelig for seks tumorer

telomer status og telomerase-aktivitet:. Korrelation med kliniske variabler

Undersøgelsen befolkning blev integreret med 132 patienter med en gennemsnitsalder på 71 år. En omvendt korrelation mellem telomer længder af CRC prøver og alder blev fundet (r = -0,176, P = 0,066, Spearman test) og den samme tendens for telomer længder af ikke-tumorer væv og alder (r = -0.256, p = 0,007, Spearman test). Desuden blev telomer længder af tumorer og parret kontrol væv positivt korreleret (r = 0,685; P 0,001, Spearman test).

I CRC prøver var der en tendens til sammenhæng mellem telomer længde og Dukes stadium (P = 0,086, Kruskal-Wallis test) (tabel 1). Desuden var der en signifikant forbindelse mellem det T /N-forhold og tumor placering (P = 0,021, en-vejs ANOVA) (tabel 1): tumorer beliggende i rektum viste den højeste T /N-forhold, i forhold til tumorerne placeret i højre eller venstre colon (tabel 1). Ingen signifikante forskelle blev fundet mellem køn og tumor telomer længde eller T /N forhold; hverken i Dukes stadie og T /N-forhold eller tumor placering og tumor telomer længde (tabel 1). Endelig blev ingen foreninger etableret mellem de kliniske variable og den gennemsnitlige telomerlængde af ikke-tumorprøver (tabel 1). En statistisk relation kunne ikke etableres mellem køn, Dukes stadie, tumor placering og telomerase-aktivitet (tabel 2).

telomer status, telomerase-aktivitet og CRC prognose

prognostisk værdi af telomer status (telomer længde T /N-forhold) og telomerase aktivitet blev udforsket af prognose studier med patienter med resektion CRCs. Kun patienter, der havde gennemgået potentiel kurativ kirurgi (Dukes stadium A, B eller C), og som ikke dø i den postoperative periode blev betragtet i disse undersøgelser, som fastsat i litteraturen.

Undersøgelsen bestod af 101 patienter til prognose analyser overvejer telomer status. Optimale cut-offs for den gennemsnitlige tumor telomer længde (6,35 Kb P. 0,001; Log-Rank) og betyder T /N-forhold (. 0,665 P = 0,043; Login-Rank) blev beregnet ved hjælp af den Cutoff Finder Web Application (http : //molpath.charite.de/cutoff/) [26]. Patienterne med en gennemsnitlig tumor telomer længde 6.35 Kb oplevede en væsentligt bedre klinisk udvikling i forhold til gruppen af ​​patienter, hvis gennemsnitlige tumor telomer længde var 6,35 Kb (Fig 2A). Desuden er ingen af ​​patienterne med den højeste grad af telomer afkortning i tumoren tilbagefald i follow-up perioden (figur 2B).

(A) Kaplan-Meier overlevelseskurver i forhold til den gennemsnitlige telomer længde ( MTL). (B) Kaplan-Meier-overlevelseskurver i forhold til T /N-forholdet. Tal i parentes er tilfælde med tumor tilbagefald og kors angiver censurerede data.

Efter en Cox multivariat analyse blev udført for at identificere, hvilke uafhængige faktorer i fællesskab haft en betydelig indflydelse på overlevelse. Til denne undersøgelse blev variabler med en P-værdi lavere end 0,15 i univariate analyse valgt (Dukes stadie af CRC og betyde telomer længde af tumorer) (Tabel 3). Som følge heraf blev betyde telomer længde i kolorektale tumorer vist sig at være en uafhængig prognostisk parameter for sygdomsfri overlevelse (P = 0,017) i den multivariate analyse. Risikoen for tilbagefald til de 73 patienter med en gennemsnitlig tumor telomerlængde 6,35 Kb var lavere sammenlignet med 28, som havde en gennemsnitlig tumor telomerlængde 6,35 Kb (tabel 3). Vi bekræftede også, at den prognostiske konsekvenser af tumor telomer længde i CRC ikke varierer med alderen. Således er vores resultater viste, at den prognostiske værdi af telomer status bevares, selv når den mediane alder af patienterne blev betragtet. Efter at have sammenlignet overlevelsesdata for patienter med en gennemsnitsalder 71 år med dem af patienter med en gennemsnitsalder 71 år, tumorer viser kortere telomerer ( 6,35 Kb) tillægges den bedste kliniske udvikling (P 0,001). Det var ikke matematisk muligt at etablere Cox multivariate undersøgelse, herunder den gennemsnitlige T /N-forhold, fordi en delmængde af begivenheder var tom (ingen tilfælde af tilbagefald i gruppen af ​​den gennemsnitlige T /N-forhold 0,665) og en udefineret værdi for ville være opnået relativ risiko.

Ingen signifikante associationer blev fundet mellem de kategorier baseret på telomer længde og telomerase-aktivitet (P = 0,165, Chi-square test) eller T /N-forhold og telomerase-aktivitet ( P = 0,062, Chi-square test).

Telomerase-positiv aktivitet blev identificeret som en markør for en tendens i retning af en dårlig prognose. Under opfølgningsperioden, blev der ikke gentagelser påvist i gruppen af ​​patienter, som havde telomerase-negative tumorer (P = 0,184, Log-Rank). Endelig en optimal cut-off (ACt-værdi 11,2, P = 0,26) for

TERT

udtryk blev beregnet ved hjælp af den Cutoff Finder Web Application [26]. Dog blev der ikke fundet signifikante prognostiske forskelle mellem de to grupper, der er defineret af

TERT

udtryk (ACt værdi 11.2

vs

ACt værdi 11,2)

Diskussion

Den tidlige diagnose af kolorektal cancer har bidraget til at mindske forekomsten sats. Desuden har indarbejdelse af nye prognosemodeller og prognostiske biomarkører aktiveret angivelse af effekten af ​​de behandlinger og behandlingsrespons, og forudsige, mere præcist, det sandsynlige resultat af kræft [27]. Tidligere forskning værker har evalueret rolle telomer status til at identificere grupper af metastatisk kolorektal kræftpatienter modtagelige for omfattet af en specifik behandling [19]; også, som en prognostisk faktor [9], og for nylig har telomer status vist sig at være nyttige for sub-klassificering af endetarmskræft [28]

telomer biologi er kompleks:. beskytte kromosom ender fra at blive anerkendt som DNA pauser, men telomerer forkorte med alderen på en måde koblet til celledeling [29]. Således er vores resultater viser en signifikant omvendt korrelation mellem alder patienter og telomer længder af ikke-kræft kolorektale væv, i overensstemmelse med tidligere undersøgelser [30,31]. Ligeledes blev et fald på telomer længder af tarmkræft med en alder af patienterne opdaget, men ikke afgørende, hvilket antyder, at tumorceller arve proliferative historie om det sunde væv. Dette faktum kan blive forstærket af betydelig og positiv sammenhæng fundet i denne undersøgelse mellem telomer længder i ikke-kræft kolorektale væv og tumorer. Den negative korrelation mellem telomer længde og alder er blevet demonstreret i bryst tumorvæv [32], men litteraturen er ikke afgørende for tarmkræft [18,31]. For andre typer tumorer, såsom kræft i spiserøret, foreslås det, at andre faktorer (oxidativ stress og liv stress) påvirker telomer længde [32]. Ud over den proliferative historie om det sunde væv, den stærke replikative potentiale af cancerceller påvirker tumor telomer længder: de fleste tumorer har telomerer lignende eller kortere i længden end tilstødende normale væv [33]. For tarmkræft, er det velkendt, at telomerer er kortere sammenlignet med tilstødende slimhinde [9], og vores resultater er i overensstemmelse med dette faktum. Tidligere undersøgelser har vist en øget telomerase aktivitet i kolorektal cancer væv [18,34]. Faktisk 90% af humane tumorer opretholde telomer længder gennem telomerase, med det formål at kompensere telomer afkortning og garanterer proliferative kapacitet cancerceller [33]. Mere end 80% af tumorerne evalueret i denne undersøgelse viste telomeraseaktivitet, i overensstemmelse med tidligere publicerede data [18].

Studiet af telomer længde og telomeraseaktivitet i forhold til kliniske variable, kan belyse colorectal cancer biologi. Overvejer tumor placering, prognosen for rektale cancere er værre end for coloncancere og den kliniske behandling er forskellig [35]. I relation til telomer længde og telomeraseaktivitet, tidligere resultater viste, at telomer længde varierede ifølge tumor placering, bliver længere i rektale cancere [15]; det er for nylig blevet påvist, at telomeraseaktivitet er lavere i rektal cancer sammenlignet med tyktarmskræft [36]. Selv om der blev fundet nogen forskelle mellem telomer længder af tyktarms- og endetarmskræft og ikke-tumorvæv og tarm anatomi, vores resultater tyder på, at dynamikken i telomer afkortning er forskelligt alt efter tumor placering, som den laveste grad af telomer afkortning, dvs den højeste T /N-forhold, er nået ved tumorerne placeret i endetarmen. Således kan telomer status og telomerase-aktivitet bidrager til at definere identiteten af ​​tyktarmen og endetarmen tumorer og forbedre behandlinger. Desuden blev en sammenhæng mellem telomer status og tumor fase identificeret: den højeste grad af telomer afkortning og de korteste telomerer blev fundet i tumorer i Dukes stadie A, i overensstemmelse med tidligere publicerede data [31], støtter hypotesen om, at tilstrækkelig telomer stabilisering, medieret af hTERT opnås sent tumorigenese [37].

i kolorektal cancer, prognosen og terapi beslutning kun baseret på den specifikke tumor scenen tider bliver utilstrækkelig til at forudsige behandlingsrespons og sygdom tilbagefald. Så er inkorporeringen af ​​nye biomarkører påkrævet. Tidligere forskning har vist den prognostiske rolle telomer længde og telomer længde forholdet i kolorektal cancer [9], men der er stadig behov for en “sund rækkevidde” [38]. Her demonstrerer vi en tærskel for telomer længde og telomer længde forhold, som definerer en differentieret klinisk resultat: patienter med en gennemsnitlig tumor telomer længde 6.35 Kb oplevet den bedste kliniske udvikling og ingen af ​​dem med den højeste grad af telomer afkortning lidt en gentagelse i opfølgningsperioden. Således længere telomerer angiver dårlig prognose i kolorektal cancer. En mulig molekylær forklaring på dette forhold kan være den differentielle regulering af telomerase-ekspression i de kolorektale epitelceller [39]. Det kan også være muligt, at levedygtigheden af ​​senescens og celledødsveje, som reaktion på korte telomerer, med til at begrænse tumorigenese, som vi tidligere hypotese [40]. Vores resultater tyder på, at den telomer nedslidning kunne fungere som en tumorsuppressor mekanisme i CRC. Men i betragtning af, at den uhensigtsmæssige udtryk for telomerase, som opretholder telomer længde, giver mulighed for overvindelsen af ​​cellulær ældning og apoptose [20], yderligere molekyler relateret til telomer vedligeholdelse og genom ustabilitet skal undersøges med henblik på helt at forklare den molekylære basis for den gunstige klinisk udvikling i CRC patienter med kortere telomere undersøgt i dette arbejde.

som det tidligere er blevet nævnt, telomer afkortning er en afgørende begivenhed i carcinogenese, der er fundet i forskellige tumortyper, herunder CRC. Desuden har telomerer blevet behandlet inden for rammerne af behandlingen [41]. Men brugen af ​​telomerer i den kliniske behandling af CRC er stadig en udfordring. I den tumortype og andre (fx mavekræft) resultaterne er uharmonisk i forhold til telomer ændringer og sygdomsprogression [20], så flere undersøgelser er nødvendige for at afklare dette spørgsmål. Vores resultater forsøge at styrke bedre kliniske prognose tillagt ved telomer afkortning i CRC patienter og er i overensstemmelse med tidligere offentliggjorte data: i en befolkning på 57 patienter med colorectal carcinom, analyseret af Dr. Gertler og cols [31], en væsentlig højere samlet overlevelse sats blev vist i gruppen af ​​patienter med en T /N-forhold ≤ 0,9. Desuden blev den højere samlet overlevelsesrate vises af gruppen af ​​CRC patienter analyseret af Dr. Valls og cols [42] med en T /N-forhold ≤ 1 og negativ lymfeknude involvering. Da der ikke er enighed om den rolle, telomerer som markør for sygdomsprogression i CRC, er det ret vigtigt at indsamle resultater med henblik på at nå til enighed. Vedrørende vores undersøgelse, kan vi understrege det store antal patienter der behandles i prognosen analysen samt anvendelsen af ​​Cutoff Finder Web Application [26], hvilket tillod os en objektiv sondring mellem grupper med en anden klinisk prognose baseret på telomer status .

Derudover har vi demonstreret i det aktuelle arbejde den potentielle kliniske anvendelse af telomerase-aktivitet til at forudsige kolorektal cancer gentagelser. I forhold til prognosen for CRC patienter, vores data viste kun en tendens til en dårligere klinisk udvikling i dem med telomerase-positive tumorer; og, når

TERT

niveauer betragtes, fandtes ingen signifikante prognostiske forskelle mellem de to grupper af CRC patienter, defineret ved

TERT

udtryk. Men i andre undersøgelser, telomerase var blevet identificeret som en uafhængig prognostisk markør for samlet overlevelse i kolorektal cancer patienter: patienter med højt

TERT

niveauer viste en betydeligt værre samlede overlevelse end dem med lavere

TERT

niveauer [17]. Konsensus er ikke nået [9] og er behov for yderligere undersøgelser for at fastslå cut-off værdi, som skelner mellem de populationer med forskellig prognose. Kvantificering af

TERT

mRNA og kvantificering af telomerase-aktivitet er de to vigtigste strategier ansat til at estimere telomerase niveauer [9]; desuden telomeraseaktivitet estimeret ved TRAP korrelerer med niveauerne af

hTERT

mRNA, som vi tidligere offentliggjort [25]. Derfor kunne dichotomization af cancer population overvejer telomeraseaktivitet være nyttige til identifikation patientgrupper modtagelige for modtagelse terapier rettet mod inhibering af telomerase.

Konklusion

I kolorektal cancer, vores resultater understøtter brug af telomer status (telomer længde T /N-forhold) som en uafhængig prognostisk faktor til at forudsige det kliniske resultat. Romanen fund af denne undersøgelse er det uafhængige prognose rollen som en specifik telomer status i CRC patienter. Telomer funktion kan bidrage til at forklare de forskellige molekylære identitet denne tumortype. Kolorektal cancer er stadig en vigtig årsag til kræftrelaterede dødsfald således, kan behandlingen af ​​nye biomarkører for foregribe tilbagefald og hjælpe i beslutninger terapi giver en forbedring i den kliniske behandling af denne sygdom.

Tak

Dette arbejde blev støttet af tilskud fra Fundación de Investigación Médica Mutua Madrileña og Santander-UCM.