PLoS ONE: fire fælles karendothelvækstfaktor polymorfier (-2578C & gt; A, -460C & gt; T, + 936C & gt; T, og + 405G & gt; C) i Modtagelighed for lungekræft: En Meta-Analysis

Abstrakt

Baggrund og Formål

vaskulær endotel vækstfaktor (VEGF) er en af ​​de vigtigste initiativtagere og myndigheder i angiogenese og det spiller en afgørende rolle i opståen og udvikling af malignitet. Sammenhængen mellem

VEGF

gen polymorfier og risikoen for lungekræft er blevet grundigt undersøgt i de seneste år, men i øjeblikket er tilgængelige resultater forbliver kontroversielle eller tvetydige. Formålet med denne meta-analyse er at undersøge sammenhængen mellem fire fælles

VEGF

polymorfier (dvs. -2578C A, -460C T, + 936C T og + 405C G) og risiko for lungekræft .

Metoder

En omfattende søgning blev udført for at identificere alle berettigede undersøgelser for at vurdere sammenhængen mellem

VEGF

polymorfier og risikoen for lungekræft. Rå odds ratio (OR) med 95% konfidensintervaller (CIS) blev anvendt til at vurdere styrken af ​​denne forening.

Resultater

I alt 14 offentliggjorte case-kontrol studier med 4.664 sager og 4.571 kontrolpersoner blev identificeret. Vores meta-analyse giver stærke beviser for, at

VEGF

-2578C En polymorfi er i stand til at øge lungekræft modtagelighed, især blandt rygere og lunge planocellulært carcinom (SCC) patienter. Derudover, for + 936C T polymorfi, øget lungekræft modtagelighed blev kun observeret blandt lungeadenokarcinom patienter. I modsætning hertil

VEGF

-460C T polymorfi kan være en beskyttende faktor blandt ikke-rygere og SCC patienter. Ikke desto mindre, vi fandt ikke nogen sammenhæng mellem + 405C . G polymorfi og risikoen for lungekræft, selv når grupperne blev stratificeret efter etnicitet, rygning status eller histologisk type,

Konklusion

Denne meta- analyse anbefaler flere undersøgelser af forholdet mellem -2578C A og -460C T lungekræft risici. bør gennemføres mere detaljerede og veldesignede undersøgelser for at identificere de kausale varianter og de underliggende mekanismer for de mulige foreninger

Henvisning:. Lin L, Cao K, Chen W, Pan X, Zhao H (2013) Fire fælles karendotelvækstfaktor polymorfier (-2578C A, -460C T, + 936C T, og + 405G C) i modtagelighed for lungekræft: en meta-analyse. PLoS ONE 8 (10): e75123. doi: 10,1371 /journal.pone.0075123

Redaktør: Shama Ahmad, University of Colorado, Denver, USA

Modtaget: 13. april, 2013; Accepteret: August 9, 2013; Udgivet: 1 oktober 2013

Copyright: © 2013 Lin et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Lungekræft, kendetegnet ved ukontrolleret cellevækst i væv. af lungen [1], tegner sig for 13% (1,6 mio) af de samlede kræfttilfælde og 18% (1,4 mio) af de samlede dødsfald i 2008 [2]. Lungekræft er blevet et stort folkesundhedsproblem udfordring i hele verden, især i Kina [3]. Således vil forstå den molekylære biologi og ætiologi for lungekræft være afgørende i at designe målrettede behandlinger og personlig medicin. Linket til rygning som et endeligt agens for lungekræft er blevet godt etableret fra epidemiologiske beviser siden 1950’erne [4], [5]. viste imidlertid, epidemiologiske data, at kun 10-15% af tunge tobak rygere i sidste ende udvikle lungekræft [6], [7], hvilket tyder på, at visse fælles genetiske varianter eller polymorfismer kan påvirke risikoen for lungekræft, især blandt dem, der har udviklet lunge kræft. Vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF), også kendt som vaskulær permeabilitet faktor, er en af ​​de vigtigste initiatorer og regulatorer af angiogenese og det spiller en afgørende rolle i forløbet og prognosen for malignitet [8] – [10]. Dokumentation fra

in vitro

in vivo

eksperimenter har vist, at høje niveauer af VEGF-ekspression viste sig at være associeret med tumorvækst og metastase, hvorimod inhiberingen af ​​VEGF signalering resulterer i undertrykkelse af både tumorinduceret angiogenese og tumorvækst [11] – [13]. Bevacizumab, en af ​​de midler til at genkende og blokere vaskulær endotel vækstfaktor A (VEGF-A), har været et lovende middel i en kombinationsbehandling til at forbedre den samlede overlevelse og progressionsfri overlevelse af brystkræft, ikke-småcellet cancer, renalcellecarcinom, og andre faste maligniteter [14], [15].

VEGF

gen, som indeholder en 14-kb kodende region med otte exoner og syv introner, er placeret på kromosom 6p21.3 [16]. Mindst 30 single nukleotid polymorfier (SNP) i

VEGF

gen er blevet identificeret og beskrevet, og nogle har endda vist sig at påvirke ekspressionen af ​​

VEGF

gen [17], [18] . Adskillige tidligere offentliggjorte meta-analyser viste, at

VEGF

+ 936C T (rs3025039), en af ​​de mest almindelige polymorfier, var ikke forbundet med mavekræft [19] – [21], kolorektal cancer [22], eller brystkræft [23] – [25]. Derudover disse offentliggjorte meta-analyser viste også, at tre andre almindelige

VEGF

polymorfier, -1154G A (rs1570360), -634G C (rs2010963) og -460C T (rs833061), var ikke forbundet med kolorektal cancer [26] eller brystkræft [24], mens

VEGF

-634G /C polymorfi viste sig at være forbundet med mavekræft [20]. I de seneste år, fire fælles polymorfier i

VEGF

gen, -2578C A, -460C T, + 936C T, og + 405C G, er blevet beskrevet i flere litteratur at synes at være involveret i udvikling af lungecancer [27] – [31]. Men resultaterne forbliver kontroversielle eller inkonklusivt. Så vidt vi ved, var der ingen offentliggjorte meta-analyser undersøger sammenhængen mellem

VEGF

gen polymorfier og lungekræft modtagelighed. Derfor har vi foretaget en meta-analyse af alle støtteberettigede case-kontrol eller kohortestudier at undersøge, om disse funktionelle

VEGF

polymorfier er forbundet med nogen øget risiko for lungekræft, og om foreningerne er moduleret af rygning status, histologiske type eller andre risikofaktorer. Vi håber, at vores metaanalyse kan potentielt være vigtigt i tidlig identifikation lungekræft og blive en del af de terapeutiske strategier i kampen mod lungekræft.

Materialer og Metoder

Litteratur Søg

Relevante papirer til denne meta-analyse blev systematisk identificeret gennem litteratursøgning på PubMed, Embase, Web of science og kinesisk Videnscenter Infrastructure (CNKI), og kinesisk Biomedical Litteratur Database (CBM) af publikationer udgivet op til den 9. marts, 2013 om

VEGF

gen polymorfier og risikoen for lungekræft. Som de vigtigste søgekriterier, vi brugte kombinationer af følgende vilkår: “

VEGF

“, “vaskulær endotel vækstfaktor A”, “vaskulær permeabilitet faktor”, “vaskulær endotel vækstfaktor”, “lunge neoplasmer”, “pulmonale neoplasmer”, “bronchiale neoplasmer”, “lungekræft”, “bronkial neoplasme”, “genetisk polymorfi”, “single nukleotid polymorfi”, “SNP”, “mutant”, “gen variation”. Vi revideret også referencelisterne af artikler hentet for at identificere relevante publikationer

inklusion og eksklusion kriterier

Vores meta-analyse omfattede genetiske associationsstudier opfylder følgende kriterier inklusionskriterierne:. (A) en rets- kontrol, kohorte eller tværsnitsundersøgelse skal evalueres mindst en af ​​fire polymorfier af

VEGF

gen og lungekræft risiko; (B) diagnosticering af lungekræftpatienter blev bekræftet patologisk og kontroller blev bekræftet som kræft-fri patienter; (C) medtagelse af tilstrækkelige oplysninger om størrelsen af ​​stikprøven, odds ratio (OR), og 95% konfidensinterval (CI) og (d) materiel blev offentliggjort i engelsk eller kinesisk sprog.

Undersøgelser var udelukkes, når de repræsenterede dubletter af tidligere udgivelser, eller var metaanalyser, case rapport, breve, anmeldelser eller redaktionelle artikler. Undersøgelser undersøger progression, sværhedsgrad, fænotype modifikation, respons på behandling, eller overlevelse blev også udelukket. Derudover, når data blev inkluderet i flere undersøgelser under anvendelse af den samme sag serien, blev enten studiet med den største stikprøvestørrelse eller seneste publikation valgt. Endelig blev familiebaserede studier udelukket på grund af forskellige design indstillinger. Uoverensstemmelser om undersøgelse inklusion blev løst gennem drøftelser mellem forfatterne. For at sikre den stramning af den nuværende meta-analyse blev det designet og rapporteres i overensstemmelse med foretrukne Reporting Produkter til systematiske reviews og meta-analyser (PRISMA) redegørelse. Den relevante tjekliste er vist i tillæg S1.

Data Extraction

Alle data fra de inkluderede studier blev udvundet uafhængigt af to efterforskere, ved hjælp af en fremkommet data standardiseret formular (når det kom til modstridende evalueringer, en aftale, blev afviklet efter en diskussion): den første forfatters efternavn, udgivelsesår, oprindelsesland, publiceret sprog, køn undersøgelsens individer og etniske undergrupper, studiedesign, antal emner, rygning status, histologiske typer af lungekræft, SNP genotypebestemmelsesmetoder, genotype metode og opdaget prøve, allel og genotypefrekvenser, og bevis for Hardy-Weinberg ligevægt (HWE) i kontroller. Derudover har vi også sammenlignet centrale undersøgelse karakteristika såsom placering, studietid og forfatterskab til at fastslå eksistensen af ​​flere publikationer fra samme studie.

Kvalitet Vurdering af inkluderede studier

To forfattere uafhængigt vurderet kvaliteten af ​​de publicerede artikler i henhold til de modificerede STROBE kvalitet score systemer [32]. Fyrre vurdering indholdsobjekter kvalitetskravene vurderinger blev anvendt i denne metaanalyse, med scoringer fra 0 til 40. Snesevis af 0-20, 20-30 og 30-40 blev defineret som lav, moderat og høj kvalitet, hhv. De to forfattere løst deres uoverensstemmelser gennem drøftelser; hvis der kunne opnås enighed, en tredje forfatter besluttede på en afgørelse. Den modificerede STROBE kvalitet score Systemet fås i tillæg S2.

Statistisk analyse

Rå yderste periferi sammen med deres tilsvarende 95% CIs blev brugt til at beregne og vurdere styrken af ​​sammenhængen mellem

VEGF Salg gen polymorfier og risiko for lungekræft under fem genetiske modeller: allel, dominerende, recessive, homozygote og heterozygote modeller. Afvigelsen for frekvens end forventet under Hardy-Weinberg ligevægt (HWE) blev vurderet ved Chi-squared godhed fit tests i kontrol. Vi udforskede inter-studie variation gennem forud fastlagt undergruppe af undersøgelser i henhold til etnicitet (dvs. kaukasisk eller asiatisk), køn (dvs. kvindelig eller mandlig), rygning status (dvs. ryger eller ikke-ryger), og histologisk type lungekræft ( dvs, adenocarcinom, planocellulært karcinom (SCC), og småcellet carcinom (SCLC), hvor det er relevant. den statistiske signifikans af den poolede OR blev vurderet med en Z-test. Mellem-studie variation og heterogenitet blev estimeret ved hjælp af Cochran s

Q

-statistic, med

P

. 0,05 som en cutoff for statistisk signifikant heterogenitet [33]

Vi kvantificeret også effekten af ​​heterogenitet med

i

2

test (varierer fra 0 til 100%), som repræsenterer andelen af ​​inter-undersøgelse variabilitet, der kan henføres til heterogenitet frem til tilfældighederne [34]. den faste effekter model (

Mantel-Haenszel

metode) blev anvendt, undtagen når en betydelig

Q

-test (

P

0,05) eller

jeg

2

50% angivet, at der findes af heterogenitet blandt undersøgelser; ellers, det tilfældige effekter model (

DerSimonian-Laird

metode) blev anvendt til meta-analyse. For at sikre pålideligheden af ​​vores resultater, blev følsomhedsanalyser udført ved at udelade enkelte studier. Begger s tragt parceller blev anvendt til at detektere publikationsbias. Desuden Eggers lineær regression test, som måler tragt plot asymmetri via en naturlig logaritme skala fra OR, blev også anvendt til at evaluere publikationsbias [35]. Alle P-værdier var tosidet. Analyser blev udført med STATA version 12.0 software (Stata Corp, College Station, TX).

Resultater

De Karakteristik af inkluderede studier

Vores indledende litteratursøgning gav 546 rapporter, som omfattede 13 populationsbaseret [28] – [31], [36] – [44] og en hospitals-baserede [27] case-control studier, der opfylder inklusionskriterierne baseret på kriterierne for lungekræft modtagelighed søgning linker til mindst en af ​​fire almindelige SNPs af

VEGF

gen, -2578C A, -460C T, + 936C T, og + 405C G. Det flowdiagram for udvælgelsen af ​​undersøgelser og specifikke grunde til udelukkelse fra meta-analyse er vist i figur 1. Vi studerede fire

VEGF

SNPs i 4.664 uafhængige sager lungekræft og 4.571 uafhængige kontrol fra 14 case-kontrol undersøgelser. I de støtteberettigede undersøgelser, der var 12 undersøgelser af emner af asiatisk afstamning, og kun to undersøgelser af emner af kaukasisk afstamning. Alle inkluderede studier udvundet DNA fra perifert blod og

VEGF

polymorfier blev bestemt ved klassiske PCR-RFLP i 12 studier, som TaqMan i en undersøgelse, og ved PIRA-PCR i en anden undersøgelse. SNP genotyper blev testet for afgange fra HWE for kontrol og alle SNPs var i HWE. De kvaliteter af de inkluderede studier var moderat høj, med en STROBE score på mere end 20. De udvalgte studier karakteristika blev opsummeret i tabel 1. Evalueringen af ​​sammenhængen mellem

VEGF

-2578C A, -460C T, + 936C T, og + 405C G polymorfier og risiko for lungekræft er vist i tabel 2, 3, 4 og 5. Vejviser

VEGF

-2578C En Polymorfi og risiko for lungekræft

i alt 7 studier med 22 datasæt, der involverer 1.596 sager og 1.857 kontroller blev inkluderet i den samlede analyse. Alle emner var af asiatisk etnicitet. Meta-Analyseresultaterne viste, at en statistisk signifikant korrelation blev fundet mellem -2578C En polymorfi og modtagelighed for lungekræft i asiater under allel og homozygote modeller (for OR = 1,31, 95% CI = 1,10-1,57,

P

= 0,003, OR = 1,79, 95% CI = 1,30-2,46,

P

0,001). Vi udførte også en stratificeret analyse baseret på den geografiske region af undersøgelserne; resultaterne var vedholdende i både kinesisk (for allel model: OR = 1,25, 95% CI: 1,05-1,49,

P

= 0,014; recessiv model: OR = 1,88, 95% CI: 1,27-2,79,

P

= 0,002; homozygot model: OR = 2,00, 95% CI: 1,42-2,81,

P

0,001; heterozygot model: OR = 2,06, 95% CI: 1,07-3,97,

P

= 0,032) og Indien populationer (for allel model: OR = 1,75, 95% CI: 1,37-2,24,

P

0,001; dominerende model: OR = 1,26, 95% CI: 4,54 til 11,6,

P

0,001; heterozygot model: OR = 1,08, 95% CI: 1,03-1,19,

P

0,001) (figur 2A). Desuden blev en stratificeret analyse ifølge rygning status udført ved hjælp af oplysninger om pakker cigaretter røget ganges med mange års rygning; varianten allel er signifikant korreleret med øget risiko for lungekræft blandt ryger undergruppe (for allel model: OR = 2,18, 95% CI: 1,55-3,09,

P

0,001; dominerende model: OR = 1,67, 95% CI: 1,17-2,39,

P

= 0,005; homozygot model: OR = 7,31, 95% CI: 2,14 til 25,0,

P

= 0,002; heterozygot model: OR = 3,71, 95% CI: 1,06 til 13,0,

P

= 0,041), mens ikke i ikke-rygere (

P

0,05 for alle sammenligninger) (figur 2B). Desuden har vi stratificeret også tilfældet gruppe ved histologiske typer, og de data, der indikerede tilstedeværelsen af ​​varianten allel var stærkest forbundet med SCC (for allel model: OR = 1,90, 95% CI: 1,43-2,52,

P

0,001; dominerende model: OR = 1,39, 95% CI: 1,01-1,90,

P

= 0,041; recessiv model: OR = 4,87, 95% CI: 2,47-9,61,

P

0,001; homozygot model: OR = 5,64, 95% CI: 2,79 til 11,4,

P

0,001; heterozygot model: OR = 3,97, 95% CI: 1,94-8,10,

P

0,001) (Figur 2C)

VEGF

-460C . T Polymorfi og risiko for lungekræft

VEGF

-460C T polymorfi blev undersøgt i seks studier med i alt 3.167 sager og 2.769 kontroller. Der var ingen tegn på sammenhæng mellem -460C T polymorfi og lungekræft risiko (for allel model: OR = 0,94, 95% CI: 0,79-1,12,

P

= 0,495; dominerende model: OR = 0,86, 95% CI: 0,59-1,24,

P

= 0,415; recessiv model: OR = 0,98, 95% CI: 0,73-1,32,

P

= 0,788; homozygot model: OR = 0,89, 95% CI: 0,60-1,33,

P

= 0,579; heterozygot model: OR = 1,01, 95% CI: 0,79-1,28,

P

= 0,969). Igen, lunge kræfttilfælde og kontroller ikke signifikant forskellig i undergruppen analyser baseret på etnicitet (data ikke vist) (figur 3A). Men når stratificeret analyse af rygning status blev udført, blev en lavere forekomst af varianten allel observeret blandt ikke-rygere (for dominerende model: OR = 0,32, 95% CI: 0,18-0,55,

P

0,001; recessiv model: OR = 0,35, 95% CI: 0,20-0,61,

P

0,001) (figur 3B). Derudover blev yderligere analyse af histologiske type, udført, og vi fandt, at -460C T polymorfi var signifikant forbundet med nedsat risiko for SCC (for allel model: OR = 0,81, 95% CI: 0,68-0,96,

P

= 0,013; dominerende model: OR = 0,71, 95% CI: 0,48-0,97,

P

= 0,026; homozygot model: OR = 0,69, 95% CI: 0,46-0,94,

P

= 0,015; heterozygot model: OR = 0,81, 95% CI: 0,65-0,99,

P =

0,020), men ikke i adenocarcinom og SCLC-patienter (

P

0,05 for alle sammenligninger) (figur 3C)

VEGF

+ 936C . T polymorfi og risiko for lungekræft

Otte studier undersøgt sammenhængen mellem + 936C T polymorfi og lungekræft modtagelighed med i alt 3.288 tilfælde og 3.092 kontroller. Vi fandt ikke nogen sammenhæng mellem + 936C T genotype og risiko for lungekræft under den dominerende model (OR = 1,19, 95% CI: 0,86-1,63,

P

= 0,301), selv når grupperne var stratificeret ved etnicitet (kaukasisk: OR = 0,99, 95% CI: 0,80-1,22,

P

= 0,9372; asiatisk: OR = 1,28, 95% CI: 0,77-2,12,

P

= 0,338 ), køn (mand: OR = 1,00, 95% CI: 0,81-1,23,

P

= 0,972; kvinde: OR = 1,12, 95% CI: 0,92-1,38,

P

= 0,266), eller rygning status (rygere: OR = 0,74, 95% CI: 0,39-1,41,

P

= 0,360; rygere: OR = 1,56, 95% CI: 1.01-2.43,

P

= 0,052). Ikke desto mindre, i undergruppen analyse på histologisk undertype, blev øget lungekræft modtagelighed vist blandt adenocarcinom undergruppe. (OR = 1,24, 95% CI: 1,03-1,44,

P

= 0,012) (Figur 4)

VEGF

+ 405C G Polymorfi og risiko for lungekræft

i alt seks undersøgelser med 3.035 sager og 2.880 kontroller blev inkluderet i den samlede analyse. De overordnede data viste ikke en markant sammenhæng mellem + 405C G polymorfi og risiko for lungekræft i en genetisk model, hvilket indikerer, at personer med G-allelen ikke kan have en øget risiko for lungekræft sammenlignet med dem, der bærer vildtype C allel (for allel model: OR = 1,03, 95% CI: 0,80-1,31,

P

= 0,840; dominerende model: OR = 1,23, 95% CI: 0,60-2,50,

P

= 0,573; recessiv model: OR = 0,815, 95% CI: 0,62-1,05,

P

= 0,108; homozygot model: OR = 0,92, 95% CI: 0,62-1,37,

P

= 0,689; heterozygot model: OR = 0,70, 95% CI: 0,46-1,07,

P

= 0,099). Ligeledes blev stratificerede analyser også udført efter etnicitet, rygning status og histologisk type kræft. Desværre var der ingen statistisk forskel i genotype fordelinger mellem cases og kontroller og overordnede og forskellige undergrupper (

P

0,05 for alle sammenligninger, data ikke vist)

Følsomhedsanalyse og publikation. Bias

Følsomhedsanalyse blev udført for at vurdere indflydelsen af ​​hver undersøgelse af de puljede yderste periferi ved at udelade enkelte studier. Analyseresultaterne foreslog, at ingen enkelt undersøgelse væsentligt ændret de poolede yderste periferi i

VEGF

-2578C A, -460C T, + 936C T, og + 405C G polymorfier under allel model (data ikke vist ), hvilket indikerer, at vores studier var statistisk korrekte.

Begger s tragt plot og Egger s lineær regression test blev udført på metadata til at vurdere publikationsbias af de enkelte undersøgelser. Formerne af tragten parceller afslørede ikke nogen tegn på åbenlys asymmetri i

VEGF

-2578C A (A), -460C T (B), + 936C T (C), og + 405C G (D) polymorfier (figur 5). Egger test viste også nogen signifikant statistisk bevis for offentliggørelse bias (-2578C A: t = 0,99,

P

= 0,369; -460C T: t = 0,53,

P =

0,623; + 936C T: t = 0,28,

P =

0,786; + 405C G:. t = -1,08,

P =

0,339)

Log ELLER plottes mod standardfejlen af ​​log OR til undersøgelser af

VEGF

-2578C A (A), -460C T (B), + 936C T (C) og + 405C G (D) polymorfier. Prikkerne repræsenterer specifikke undersøgelser for den angivne forening.

Diskussion

Beviser fra prækliniske og kliniske studier viser, at

VEGF

, som en fremherskende angiogen faktor i humane kræftformer , spiller en afgørende rolle i carcinogenese vej, som har vist sig at være et vigtigt skridt i tumor forekomst, progression og prognose [12], [45]. Adskillige funktionelle polymorfier af

VEGF

gen er blevet bekræftet at være korreleret med høje niveauer af VEGF-proteinet i cancerceller og høj tumor angiogen aktivitet, og de bidrager også til modtagelighed og sværhedsgraden af ​​kræft, herunder lungekræft [36 ]. Selvom cigaretrygning er den vigtigste årsag til lungekræft, kun en lille brøkdel af rygere udvikler denne sygdom i løbet af deres levetid, hvilket tyder på, at både genetiske faktorer og livsstil risikofaktorer modulerende individuel modtagelighed for risiko lungekræft. En undersøgelse foretaget af Koukourakis et al. rapporterede, at ikke-småcellet lungekræft hos patienter med specifik

VEGF

gen polymorfier udvikler tumorer med lav

VEGF

udtryk og dårlig vaskularisering [46]. I de senere år har sammenhængen mellem

VEGF

og risiko for lungekræft blevet grundigt undersøgt, indhentning modstridende resultater. Derfor har vi ansat en meta-analyse for at udforske en mere præcis vurdering i foreninger. Til vores viden, er dette den første meta-analyse på dette emne.

Den nuværende meta-analyse, herunder 4.664 sager og 4.571 kontroller fra 14 publicerede case-control studier, udforskede sammenhængen mellem

VEGF

-2578C A, -460C T, + 936C T, og + 405C G polymorfier og risikoen for lungekræft. Ifølge vores samlet analyse, -2578C En polymorfisme kan have en sammenhæng med øget risiko lungekræft. Dette fund kan være biologisk plausibelt, da Koukourakis et al. observeret, at -2578CC var forbundet med lavere VEGF-ekspression og lavere vaskulær densitet i lungekræft væv sammenlignet med -2578C C /A [46]. Når lungekræft sager blev stratificeret efter histologiske subtype, de data viste, at tilstedeværelsen af ​​-2578A var stærkt forbundet med SCC, mens lignende konklusion ikke blev observeret i SCLC og adenocarcinom. Selv om en forskning rapporteret af Jin et al. viste, at -2578AA genotypen var signifikant associeret med lave histologiske kvalitet tumorer [47], at årsagen til en sådan divergens af VEGF udtryk og angiogene status i tumorer af lignende histologiske type og differentiering er fortsat uklar. Således bør gennemføres flere undersøgelser for yderligere at undersøge den underliggende mekanisme. Desuden stratificeret analyse ifølge rygning status afslørede, at -2578A er signifikant korreleret med øget risiko for lungekræft blandt rygere, hvilket tyder på, at denne polymorfi ikke kan være en selvstændig risikofaktor, men måske en effekt modifikator, der virker synergistisk med rygning i lungekræft risiko

Som for

VEGF

-460C . T polymorfi, gjorde de samlede data, ikke vise en markant sammenslutning af denne polymorfi med risiko for lungekræft i en genetisk model, selv i subgruppeanalyser efter til etnicitet. Men når stratificeret analyse af rygning status og histologiske type blev udført, blev en lavere forekomst af -460T allel observeret blandt ikke-rygere, lungeadenokarcinom sager, og SCC sager. Nogle kliniske beviser tyder på, at cigaretrygning kan stimulere både angiogenese og VEGF-ekspression, hvilket forværrer den hurtige cancer progression virkning af angiogenese [48], [49]. Således er det muligt, at cigaretrøg og

VEGF

aktivere flere effekter i lungekræft. For

VEGF

+ 936C T, + 405C G polymorfier, fandt vi ingen overordnet sammenhæng mellem disse to polymorfier eller dens interaktion med rygning på lungekræft risiko i enhver genetisk model. Når stratificerede analyser blev udført i henhold til etnicitet og histologiske typer af kræft, øget lungekræft modtagelighed blev kun observeret blandt adenocarcinom undergruppe for + 936C T polymorfi, mens der ikke var nogen statistisk forskel i genotype fordelinger mellem cases og kontroller for eventuelle forskellige undergrupper til + 405C G polymorfi. Faktisk findes der modstridende rapporter i nogle litteratur om den nøjagtige funktion + 405G /C polymorfi. Nogle kliniske undersøgelser antydet, at + 405C allelen er forbundet med lavere VEGF produktion, mens nogle grupper rapporteret højere VEGF niveauer eller slet ingen sammenhæng med + 405C /C genotype [17], [50], [51]. Således, uanset om disse polymorfier er virkelig funktionelle kræver yderligere undersøgelser gennem bekræftende undersøgelser og in vitro funktionelle analyser.

Den nuværende metaanalyse har flere begrænsninger, som bør bemærkes. Først stikprøvestørrelsen i nærværende undersøgelse var relativt lille, så lille, men potentielt kan genetiske virkninger ikke kunne påvises. En lille prøve størrelse kan ikke have nok statistisk styrke til at udforske den virkelige forening, især i undergruppe analyse. Derudover, som med andre komplekse træk, lungekræft risiko kan også moduleres af flere andre genetiske markører ud

VEGF

, og vores meta-analyse understregede, at belyse patogenesen af ​​lungekræft ville kræve en undersøgelse af foreningen for mange genvarianter, der kan udgøre særskilte patofysiologiske veje. For det tredje, vi identificeret to studier fra den hvide befolkning og opnåede ingen data fra afrikanske befolkninger, således de to racemæssige grupper skal undersøges nærmere i fremtiden. Derfor bør resultaterne ideelt set bekræftet i yderligere undersøgelser for at styrke konklusionerne. Bortset fra de begrænsninger, der er anført ovenfor, vores metaanalyse har stadig noget styrke. Så vidt vi ved, er dette den første meta-analyse af forholdet mellem

VEGF

gen polymorfier og lungekræft. Vi udforskede også inter-undersøgelse variationer ved præspecificerede undergruppe af undersøgelser i henhold til etnicitet, rygning status, køn og histologiske typer blandt sager. Selv denne meta-analyse ikke plads til alle tidligere offentliggjorte data, de er begrænset i forhold til de beviser, vi genereret.

Som konklusion denne meta-analyse giver stærke beviser for, at

VEGF

-2578C En polymorfisme kan øge lungekræft modtagelighed, især blandt rygere og lunge SCC patienter. Derudover, for + 936C T polymorfi, øget lungekræft modtagelighed blev kun observeret blandt lungeadenokarcinom patienter. I modsætning hertil

VEGF

-460C T polymorfi kan være en beskyttende faktor blandt ikke-rygere, lungeadenokarcinom og SCC patienter. Men vi fandt ikke nogen sammenhæng mellem + 405C G polymorfi og risikoen for lungekræft, selv når grupperne blev stratificeret efter etnicitet, rygning status eller histologisk type. Mere detaljerede og veldesignede studier med større befolkning og forskellige etniske grupper er brug for yderligere at evaluere disse foreninger.

Støtte Information

Supplement S1.

PRISMA Tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0075123.s001

(DOC)

Supplement S2. Salg Modificeret strobe kvalitet score systemer

doi:. 10,1371 /journal.pone.0075123.s002

(DOC)