PLoS ONE: Behandling af kolorektal cancer med en kombination af liposomalt Irinotecan (Irinophore C ™) og 5-fluorouracil

Abstrakt

Formål

For at undersøge anvendelsen af ​​liposomalt irinotecan (Irinophore C ™) plus eller minus 5-fluorouracil (5-FU) til behandling af kolorektal cancer.

Eksperimentel udformning

virkningen af ​​irinotecan (IRI) og /eller 5-FU eksponeringstider på cytotoksicitet blev vurderet

in vitro

mod HT-29 eller LS174T humane coloncarcinomceller. Farmakokinetik og biodistribution af Irinophore C ™ (IRC ™) og 5-FU, indgives alene eller i kombination, blev sammenlignet

in vivo

. En subkutan model af HT-29 human colorectal cancer i rag2-M-mus blev anvendt til at vurdere effekten af ​​irc ™ alene og i kombination med 5-FU.

Resultater

cytotoksicitet af IRI og 5-FU var stærkt afhængig af eksponeringstiden. blev observeret synergistiske interaktioner efter længere tids udsættelse for IRI /5-FU kombinationer. Farmakokinetik /biodistributionsstudier vist, at 5-FU eliminationshastighed faldt betydeligt, når 5-FU blev administreret intravenøst ​​med irc ™, kontra alene. Væsentlige fald i 5-FU elimination blev også observeret i plasma, med en tilhørende stigning på 5-FU i nogle væv, når 5-FU blev givet ved intraperitoneal injektion og irc ™ blev givet intravenøst. Elimineringen af ​​irc ™ var ikke signifikant forskellig ved anvendelse alene eller i kombination med 5-FU. Terapeutiske undersøgelser viste, at enkeltstof irc ™ signifikant mere effektiv end kombinationen af ​​IRI /5-FU; overraskende, IRC ™ /5-FU kombinationer var ikke mere effektiv end irc ™ alene. Indgivelsen af ​​kombinationer af 5-FU (16 mg /kg) og IRC ™ (60 mg IRI /kg) viste øget toksicitet sammenlignet med irc ™ alene. Behandling med irc ™ alene (60 mg IRI /kg) forsinkede den nødvendige tid til en 5 gange stigning i indledende tumorvolumen til dag 49, sammenlignet med dag 23 for kontrollen. Når IRC ™ (40 mg IRI /kg) blev anvendt i kombination med 5-FU (16 mg /kg), tid til at øge tumorvolumen 5-fold var 43 dage, hvilket var sammenligneligt med den, der opnås ved brug irc ™ alene ( 40 mg IRI /kg).

konklusioner

Enkelt agent irc ™ var veltolereret og har betydelig terapeutisk potentiale. IRC ™ kan være en egnet erstatning for IRI behandling, men dets anvendelse med fri 5-FU kompliceres af irc ™ -engendered ændringer i 5-FU farmakokinetik /biofordeling som er forbundet med øget toksicitet ved brug af kombinationen.

Henvisning: Hare JI, Neijzen RW, Anantha M, Dos Santos N, Harasym N, Webb MS, et al. (2013) Behandling af kolorektal cancer med en kombination af liposomalt Irinotecan (Irinophore C ™) og 5-fluorouracil. PLoS ONE 8 (4): e62349. doi: 10,1371 /journal.pone.0062349

Redaktør: Dimitris Fatouros, Aristoteles-universitetet i Thessaloniki, Grækenland

Modtaget: 23. marts 2012; Accepteret: 22 marts 2013; Udgivet 23. april, 2013