Abstrakt
Formål
epidermal vækstfaktor receptor (EGFR) hæmmere er godkendt til behandling af metastatisk kolorektal cancer (CRC);
KRAS
mutation test anbefales før behandling. Vi gennemførte en noninferioritet analyse for at undersøge, om
KRAS
test har påvirket overlevelse i CRC patienter.
Patienter og metoder
Vi inkluderede 1186 metastatiske CRC sager fra syv sundhed planer . En beskæringspunkts af juli 2008, blev brugt til at definere to
KRAS
test tidsperiode grupper: “pre-test” (n = 760 tilfælde) og “post-test” (n = 426 sager). Samlet overlevelse (OS) blev estimeret, og forskellen i median OS mellem grupperne blev beregnet. Den nedre grænse for konfidensintervallet ensidet 95% (CI) for forskellen i overlevelse blev brugt til at teste nul-hypotesen af post-test mindreværd. Multivariable Cox regressions modeller blev konstrueret til at justere for kovariater
Resultater
Den gennemsnitlige justerede OS var 15,4 måneder (95% CI: 14,0-17,5). Og 12,8 måneder (95% CI: 10.0- 15.2) i præ- og post-test grupper, hhv. OS forskel var -2.6 måneder med ensidet 95% lavere tillid bundet af -5.13 måneder, hvilket var mindre end den ikke-inferioritetsmargin (-5.0 måneder, ukorrigerede p = 0,06), hvilket fører til en manglende afvise underlegenhed i OS i post-test periode. I modsætning hertil i den justerede analyse blev OS noninferioritet identificeret i den post-test periode (p = 0,001). Følsomhedsanalyser bruger beskæringspunkter før og efter juli 2008, også opfylder kriterierne for noninferioritet.
Konklusion
Implementering af
KRAS
test påvirkede ikke CRC OS. Vores data understøtter brugen af
KRAS
test til at guide administration af EGFR-hæmmere til behandling af metastatisk CRC uden formindsket OS
Henvisning:. Feigelson HS, Zeng C, Pawloski PA, Onitilo AA, Richards CS, Johnson MA et al. (2014) Er
KRAS
Afprøvning i metastatisk kolorektal cancer, Impact Samlet overlevelse? En Sammenlignende Effektivitet Undersøgelse i en populationsbaseret Sample. PLoS ONE 9 (5): e94977. doi: 10,1371 /journal.pone.0094977
Redaktør: Anthony W.I. Lo, Den kinesiske University of Hong Kong, Hongkong
Modtaget: 9. januar 2014 Accepteret: Marts 20, 2014; Udgivet: 1. maj 2014
Copyright: © 2014 Feigelson et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres
Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af midler, der er udviklet gennem en bevilling fra National Cancer Institute (5UC2CA148471) og blev gennemført på flere steder i HMO Cancer Research Network (CRN). CRN er støttet med tilskud fra National Cancer Institute (U24 CA171524 og U19 CA079689). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser
Introduktion
Mens overlevelsesrater i individer med colorectal cancer (CRC) er steget betydeligt i de senere år, overlevelse blandt patienter med metastaserende CRC forbliver fattige, med fem-års overlevelse på kun 12% [1]. Cetuximab og panitumumab er monoklonale antistoffer, der er godkendt til behandling af refraktær CRC at blokere den epidermale vækstfaktorreceptor (EGFR) signalvejen i tumorceller og således kan bremse tumorprogression [2]. retrospektiv re-analyse af kliniske forsøgsdata viste imidlertid, at disse stoffer ikke gavne patienter, hvis tumorer huser en
KRAS
mutation [3], [4]. I april 2009 American Society of Clinical Oncology (ASCO) anbefales, at patienter med metastaserende CRC, der er kandidater til EGFR-hæmmere har deres tumor testet for
KRAS
mutationer, og at de med en
KRAS
mutation i kodon 12 eller 13 ikke modtage anti-EGFR behandling [3]. Kort tid derefter, FDA anbefalede ommærkning af EGFR-hæmmere til at henvise til
KRAS
test [5]. Virkningen af dette er ikke uvæsentlig, da op til 40% af CRC tumorer huser en
KRAS
mutation [6] – [8]. For patienter med disse mutationer, et alternativ målrettet terapi findes ikke i øjeblikket.
Vi har tidligere dokumenteret den hurtige udbredelse af denne teknologi til klinisk praksis ved at identificere en udtalt stigning i
KRAS
test kun lige begyndt en måned efter kliniske forsøg blev præsenteret på ASCO national konference i juni 2008 [9]. Trods klare anbefalinger til, og hurtig udbredelse af,
KRAS
test, kompleksiteter i
KRAS
testning og efterfølgende behandling beslutninger tilbage. For eksempel har de seneste data viser, at patienter med CRC tumorer huser
KRAS
p.G13D mutation kan stamme en vis fordel af cetuximab behandling; selv, ikke så meget som dem med
KRAS
vildtype tumorer [10]. Derudover
KRAS
mutationer er ikke begrænset til codon 12 og 13. Mutationer i
KRAS
exon 4 blev fundet at forekomme ofte og har været forbundet med mere favorable kliniske resultater end andre mutationer [11] . Ikke desto mindre er effektiviteten af EGFR-hæmmere hos patienter med mindre almindelige
KRAS
mutationer forbliver ukendt.
Med den usikkerhed omkring betydningen af specifikke
KRAS
mutationer, og uden dokumenteret alternativ behandling for dem, der har tumorer med
KRAS
mutationer, vi søgte at afgøre, om
KRAS
test har påvirket overlevelse i metastatisk CRC patienter.
Materialer og metoder
undersøgelse Befolkning
Vi har udført en noninferioritetsundersøgelse herunder patienter fra syv steder i Cancer Research Network (CRN), et konsortium af almennyttige forskningscentre baseret i integrerede sundhedspleje levering organisationer [12]. Denne undersøgelse omfattede næsten alle ( 90%) metastatisk CRC tilfælde diagnosticeret på seks CRN medlemsinstitutioner: Kaiser Permanente regioner Northwest, Hawaii, og Colorado, Henry Ford Health System, Marshfield Clinic og HealthPartners. På grund af sin store befolkning, vi inkluderet en 28% stikprøve af støtteberettigede diagnosticerede tilfælde på Kaiser Permanente nordlige Californien.
Denne undersøgelse blev godkendt af Institutional Review Boards (IRB) ved Kaiser Permanente Northwest, Kaiser Permanente Hawaii, Kaiser Permanente Colorado, Marshfield Clinic Research Foundation, og Henry Ford Health System. De interne metoder for de resterende arealer afstået myndighed til Kaiser Permanente Northwest IRB. De interne metoder frafaldes behovet for skriftligt informeret samtykke fra deltagerne. Kriterier for ophævelse af skriftligt informeret samtykke inkluderet minimal risiko undersøgelse og retrospektiv gennemgang af data allerede findes. Et lille antal ( 1%) af sundhedsplan medlemmer har valgt ikke at deltage i unconsented forskningsprotokoller og blev udelukket
Vi identificerede sager i alderen 18 år og derover med International Classification of Diseases for Oncology koder C18.0. , C18.2-C20.9 og histologiske kode 8000 – 8500. Vi inkluderede alle tilfælde af stadie IV CRC diagnosticeret mellem den 1. januar, 2006 til 31. december 2009 og sager med en indledende diagnose af fase III CRC diagnosticeret mellem den 1. januar 2004 til 31. december 2008 som skred til fjerne metastaserende CRC ( bestemmes ved hjælp af skema anmeldelse). Distant metastaserende CRC blev defineret som metastaser til fjerne lymfeknuder, hjerne, lunge, lever, bughinde eller andre fjerntliggende organer. Sager med metastaser kun til regionale lymfeknuder blev udelukket.
Vi anvendte også indskrivning eller støde-baserede kriterier for at sikre tilstrækkelig information var tilgængelige på opfølgning og behandling. Støtteberettigede sager blev indskrevet i mindst et år efter diagnosen (giver mulighed for op til 3 måneders huller i indskrivning), afdøde senest et år efter diagnosen, men indskrevet på dødstidspunktet, eller med mindst en medicinsk møde (af enhver type) mellem 7 og 12 måneder efter den første diagnose.
Dataindsamling
Vi opnåede data fra hvert sted Virtual data Warehouse (VDW), som er blevet beskrevet andetsteds [13]. Hver CRN websted opretholder en tumor register, hvor kliniske data, der indvindes af medicinsk diagram i en elektronisk database og hvorfra VDW tumor indskrive fil er befolket. Vi brugte VDW til at identificere støtteberettigede sager og få data om patientkarakteristika (køn, alder ved diagnose, race, etnicitet, body mass index, rygning status, brug alkohol, vital status, Medicare status, og comorbide betingelser), tumor egenskaber (kræft site, scene, histologi), og behandling historie (kemoterapi, immunterapi, strålebehandling, kirurgi). Som et mål for den generelle sundhed, blev Quan komorbiditet score beregnes. Denne score er et uvægtet version af Charlson komorbiditetsindeks indeholder 17 co-morbiditet fanget inden for et år af CRC [14]. Uddannede abstractors på hvert site udvindes yderligere oplysninger om hvert enkelt tilfælde ved hjælp af standard dataindsamling formularer manuelt. Indvindes oplysninger omfattede familie historie af kræft, detaljeret behandling historie, palliativ pleje, gentest (herunder
KRAS
), og billedbehandling til at vurdere sygdomsprogression. Abstractors også kontrolleret berettigelse, race, etnicitet, rygning og brug af alkohol.
KRAS
gentest
Vi inkluderede analyse af
KRAS
codon 12 og 13 kun. Når tilgængelig, vi indvindes
KRAS
fra prøvning bestilles som en del af den kliniske pleje (n = 428) fra kommercielle eller akademiske-baserede laboratorier. For patienter, der ikke modtager klinisk
KRAS
test, arkiverede patologi prøver (formalin faste, paraffin indlejrede slides) blev opnået, når det er muligt, og
KRAS
genotypebestemmelse blev udført som en del af forskningsundersøgelse i et klinisk diagnostisk laboratorium på Oregon Health Sciences University (OHSU). På OHSU blev manuel mikrodissektion af tumorvævet udføres, og efter DNA-ekstraktion blev områder af interesse amplificeres. Mutationsdetektion blev udført ved anvendelse af standard tovejs sekventering på en ABI 3100. A
KRAS
mutation, hvis til stede, skulle være indlysende i fremadgående og tilbagegående reaktioner. Alle prøver blev testet in duplo (to frem og to reverse reaktioner). Som vi planlagt at kombinere
KRAS
resultater fra flere laboratorier anvender forskellige mutation påvisningsmetoder, vi gennemført en validering undersøgelse for at fastslå
KRAS
test reproducerbarhed og fandt 90% konkordans i testresultater på tværs af laboratorier [ ,,,0],15].
Statistisk analyse
Vi definerede “pre-test-gruppe” som tilfælde diagnosticeret inden den 1. juli 2008, og “post-test gruppe”, som sager, diagnosticeret på juli eller efter 1, 2008. vi valgte en løbet af juli 2008 som vores beskæringspunkts for afprøvning perioder, fordi vi dokumenteret en markant stigning i
KRAS
test begynder kun en måned efter kliniske forsøg blev præsenteret på ASCO national konference i juni, 2008 [9]. Resultatet af interesse var samlet overlevelse (OS), defineret som tiden fra datoen for metastaserende CRC diagnose til dødsdagen eller dato for sidste opfølgning (12/31/2011). For sager, der præsenteres med stadie IV sygdom, datoen for metastaserende CRC var lig med datoen for deres diagnose. Trin III tilfælde blev datoen for metastaserende CRC diagnose bestemmes ud fra diagrammet gennemgang. Alle analyser blev udført ved hjælp af SAS statistisk pakkeversion 9.2 (SAS Institute, Cary, NC).
Undersøgelsen er designet til at vurdere noninferioritet af OS i den post-test versus pre-test-gruppe . En ikke-underlegenhed test var den relevante test for vores undersøgelse spørgsmål, der skulle afgøre, om de retningslinjer for
KRAS
test i CRC patienter har påvirket overlevelse. Fordi anbefalingerne test angiver, at EGFR-hæmmere bør ikke anvendes til behandling af CRC tumorer huser
KRAS
mutationer i codon 12 eller 13, var det vigtigt at vise, at overlevelse var ikke værre (dvs. “ikke ringere” ) i post-test æra end i før-test æra. OS blev estimeret ved anvendelse af Kaplan-Meier-metoden. Forskellen i median OS mellem de to grupper blev beregnet, og den nedre grænse i konfidensintervallet ensidet 95% (CI) af denne forskel blev anvendt til at teste nul-hypotesen af mindreværd af post-test gruppe mod den alternative hypotese af ikke-underlegenhed [16]. Statistikken test blev beregnet som: Var
T
Mpost
= median OS i post-test,
T
mpre
= median OS i pre-test-gruppe og Δ = foruddefinerede inferioritetsmargin (-5 måneder). Denne teststørrelsen antages at have en standard normalfordeling, der bruges til at beregne p-værdien
Baseret på tidligere undersøgelser [4], [17] – [19]., Antog vi en median OS af 20 måneder blandt sager i den præ-test gruppen, og indstil noninferioritet margin på -5.0 måneder. Tre studier, der havde evalueret overlevelse af
KRAS
mutation status og EGFR-inhibitor brug fandt, at blandt patienter, der får EGFR-hæmmere, overlevelse forskel sammenligne dem
KRAS
vildtype-tumorer versus
KRAS
muterede tumorer var 7,4 måneder [19], 3,2 måneder [17], og 5,0 måneder [18]. Vi valgte 5,0 måneder, da det repræsenterede medianen af disse resultater. Således ville nulhypotesen afvises, hvis den nedre konfidensgrænse var større end -5.0 måneder, hvilket indikerer overlevelse var ikke værre i post-test gruppen end i før-test-gruppe. Med en 1-sidet alfa niveau på 5% og en styrke på 90%, mindst 400 tilfælde pr gruppe ville være forpligtet til at godtgøre noninferioritet.
Patient karakteristika, tumor egenskaber og behandling historie blev sammenlignet mellem tilfælde i den præ-test og post-test grupper ved hjælp af chi-square test for kategoriske variable og to sample t-test eller Wilcoxon Rank sum test for kontinuerte variable.
efter at have foretaget vores un-korrigeret noninferioritet tests, vi brugte en multivariable Cox proportionel risiko model til at redegøre for kovariater, der også kan påvirke den samlede overlevelse. Den proportionale farer antagelse for effekten af den post-test versus præ-test grupper blev undersøgt ved hjælp af Schoenfeld residualer. En Cox regression model blev konstrueret, justering for patientkarakteristika (køn, alder, race, etnicitet, rygning status, tilstedeværelse af co-morbiditet og studie stedet), scene på diagnose og behandling historie (modtagelse af kirurgi, stråling, og /eller kemoterapi) . Vi skabte tre gensidigt udelukkende kategorier at definere kemoterapi anvendelse til behandling af metastatisk sygdom: EGFR inhibitor brug (med eller uden andre kemoterapi), kemoterapi uden tilsætning af EGFR-inhibitor, eller ingen kemoterapi. Under den proportionale farer antagelse, ville noninferioritet margin på -5.0 måneders overlevelsestid svarer til en hazard ratio (HR) på 1,33. Hvis således ensidet 95% øvre konfidensgrænse for den anslåede HR fra Cox model var mindre end 1,33, vil vi konkludere, at den overlevelsestid i post-test periode ikke var ringere end overlevelsestiden i før-test periode.
Fordi juli 1, 2008 beskæringspunkts er kun et skøn over, hvor
KRAS
test blev gennemført, vi også undersøgt noninferioritet resultater ved hjælp beskæringspunkter april 1, June 1, 1 august , og den 1. oktober 2008 at vurdere, om vores resultater var følsomme over for vores valg af beskæringspunkts dato.
resultater
i alt 1186 metastatiske CRC sager blev medtaget, 760 (64%) i gruppen pre-test og 426 (36%) i post-test gruppe. Vi inkluderede 922 (78%) tilfælde diagnosticeret i stadie IV CRC og 264 (22%) tilfælde diagnosticeret i stadie III CRC, der udviklede fjernt metastatisk sygdom. Den mediane follow-up tid var 13,9 måneder (interval 0-71 måneder). Tabel 1 viser patientkarakteristika for de før og efter test grupper. Den post-test gruppe var lidt, men ikke statistisk signifikant, yngre (gennemsnitsalder 65,5 versus 66,9, p = 0,10), omfattede mere ikke-spansktalende hvide (66,9% mod 62,6%), færre afroamerikanere (8,7% versus 11,8%) , og flere ikke-rygere (48,6% versus 41,8%). Den post-test gruppe havde færre prøver, der var utilstrækkelig til
KRAS
test (4,0% versus 8,2%), mere utilgængelige prøver (25,8% mod 20,8%) og flere patienter med
KRAS
test bestilles som en del af deres kliniske pleje (40,1% versus 33,8%).
tabel 2 viser behandlingsmønstre i præ- og post-testgrupper for fase III CRC. De fleste tilfælde havde kirurgi (92,9%) og kemoterapi (80,5%) ved første diagnose. Efter fjernmetastaser blev diagnosticeret, færre tilfælde havde kemoterapi i post-test-gruppen (66,3% versus 72,9%, p = 0,26), men denne forskel var ikke statistisk signifikant. Konkret blev antallet af linjer af behandling for metastatisk sygdom reduceres i post-test-gruppe (1,31 versus 2,04, p = 0,01), som var brugen af EGFR-hæmmere (17,0% versus 30,6%).
i modsætning til fase III tilfælde, kun halvdelen (52,9%) af trin IV patienter fik kirurgi (tabel 3), og færre i den post-test gruppen end i før-test gruppe (45,0% versus 57,3%, p 0,001 ). Næsten 70% modtaget nogle kemoterapi. Den post-test gruppe havde færre linjer af behandling (1,48 versus 1,93, p = 0,004) og en 50% reduktion i EGFR inhibitor brug (12,0% versus 24,6%).
Kaplan-Meier kurver OS til de præ- og post-test grupper viser lignende overlevelse for de to grupper (figur 1). Den mediane OS var 15,4 måneder (95% CI: 14,0-17,5) i pre-test-gruppen og 12,8 måneder (95% CI: 10.0-15.2) i post-test gruppe. Forskellen i OS mellem gruppe post-test og pre-test var -2.6 måneder med en ensidig 95% lavere tillid bundet af -5.13 måneder. Fordi den nedre konfidensgrænse er mindre end -5.0 måneder, kan vi ikke afvise nulhypotesen af mindreværd (p = 0,06).
I multivariable Cox regressionsmodellen (tabel 4), alder ved diagnose ( p = 0,02), race /etnicitet (p = 0,01), fase (p = 0,0001), komorbiditet score (p = 0,002) og behandling (kirurgi og kemoterapi, p = 0,0001) blev alle væsentlige prædiktorer for overlevelse. Men den øvre konfidensgrænse for HR sammenligning af post-versus præ- testgrupper var 1,19, hvilket er mindre end HR margin på 1,33. Således overlevelse er ikke ringere i den post-test periode, hvor der er taget hensyn til andre prædiktorer.
Fordi beskæringspunkts af 1. juli 2008 er kun en tilnærmelse af, når
KRAS
test var bredt implementeret, vi skønnede OS og sammenlignet median overlevelse for de præ- og post-test grupper med fire andre beskæringspunkter: april 1, June 1, 1. august, 1. oktober 2008 (tabel 5). Alle disse datoer opfylder kriterierne for noninferioritet (dvs. den nedre grænse af konfidensgrænse var større end -5,0, og p-værdien test OS var 0,05).
Vi også undersøgt overlevelse separat for patienter med
KRAS
vildtype-tumorer,
KRAS
muterede tumorer, og manglende eller utilstrækkelig tumorvæv at vurdere, om overlevelse afveg mellem test perioder for enhver undergruppe. Kaplan-Meier kurver af OS ved at teste gruppe og
KRAS
mutation status er vist i figur 2. Median OS tid var kortere blandt
KRAS
vildtype patienter i post-test-gruppe (15,3 måneder ) sammenlignet med patienter i den præ-test gruppe (20,1 måneder), og også i forhold til patienter med
KRAS
mutationer i enten præ- eller post test grupper (21,4 og 21,5 måneder, henholdsvis). Denne forskel i overlevelse er drevet af data fra en af de deltagende sites. Vi undersøgte patientgrupper faktorer, såsom alder og ved diagnose, og behandling type (modtagelse af kirurgi, kemoterapi og stråling) og registrerede ikke forskelle, der kunne forklare denne observation (data ikke vist). Patienter med manglende eller utilstrækkelige tumorprøver var ældre, havde flere co-morbiditet, og var mindre tilbøjelige til at modtage kirurgisk behandling eller kemoterapi (data ikke vist), hvilket afspejles i deres korte overlevelsestid (5,9 og 4,8 måneder) (figur 2C) .
A. Samlet overlevelse i den præ-test og post-test grupper blandt dem med
KRAS
vildtype-tumorer. B. Samlet overlevelse i før-test og post-test grupper blandt dem med
KRAS
mutationer. C. Samlet overlevelse i den præ-test og post-test grupper blandt dem uden
KRAS
testresultater (som følge af utilstrækkelig eller ingen væv til rådighed til test).
diskussion
KRAS
test i metastatisk CRC patienter forud for administration af EGFR-hæmmere er blevet hurtigt integreret i onkologi praksis [9]. Vores resultater viser, at overlevelsestiden for metastaserende CRC patienter diagnosticeret efter
KRAS
test var blevet anbefalet ikke var ringere sammenlignet med overlevelsestid blandt patienter diagnosticeret før KRAS testning blev anbefalet. Dette er især bemærkelsesværdig, fordi der i øjeblikket ikke noget alternativ målrettet behandling til patienter med
KRAS
mutationer, der gør EGFR-hæmmere ineffektive. Vores multivariable analyse viste, at faktorer som scenen, behandling, tilstedeværelse af co-morbiditet, og alder forudsigeligt påvirke overlevelse, men bliver diagnosticeret i den seneste tid med
KRAS
test ikke.
KRAS
test henstillinger blev etableret på grundlag af beviser indsamlet retrospektivt fra randomiserede kliniske studier [3], [4]. Vores data, hentet fra syv store integrerede sundhed planer på tværs af USA, tilbyder nogle vigtige fordele i forhold til data fra kliniske forsøg. Først, vores undersøgelse er mere repræsentativ for spektret af metastatisk CRC patienter; vores befolkning er etnisk mangfoldige og har en bred aldersgruppe (19-97 år). For det andet, vi gjort nogen undtagelser for sundhedstilstanden som ville blive gjort til et klinisk forsøg. For det tredje,
KRAS
test blev udført prospektivt og blev brugt til at guide behandlingen beslutninger.
En anden vigtig forskel mellem vores befolkning, og at kliniske forsøg er, at
KRAS
test ikke var udført på alle patienter.
KRAS
test blev beordret til 33,8% af patienterne i den præ-test gruppen, og 40,1% af patienterne i post-test gruppe. Selv om en højere andel af patienter fik klinisk afprøvning i post-testperiode som ville forventes, kan der være adskillige årsager til, hvorfor denne procentsats ikke er højere. Nogle udbydere ordre
KRAS
test på tidspunktet for diagnosen, mens andre vente, indtil de overvejer brug af EGFR-hæmmere. Vores undersøgelse har måske ikke fanget test, der fandt sted senere i pleje. Endnu vigtigere, patienter diagnosticeret med udbredt metastatisk sygdom, eller som ikke var kandidater til kirurgisk resektion, ofte ikke har væv til rådighed for
KRAS
test. Disse patienter vil ikke være repræsenteret i kliniske forsøg, men udgør 30% af vores patientpopulation.
Det er betryggende, at vores resultater, på trods af disse vigtige forskelle, støtter tidligere resultater at tilbageholde EGFR-hæmmere fra patienter med tumorer, der huser
KRAS
mutationer ikke negativ indflydelse OS. Faktisk vores median OS er gunstigt i forhold til data fra kliniske forsøg. Data fra en systematisk gennemgang af
KRAS
test og respons på behandling med EGFR-hæmmere hos patienter med fremskreden kolorektal cancer [4], at median OS var mellem 6,6 og 24,9 måneder for patienter med vildtype
KRAS
, og 4.4 og 17,5 måneder for patienter med muteret
KRAS
. Vores median OS var mellem 15,3 og 21,5 måneder, afhængigt af
KRAS
mutation status og præ- versus efter testperiode.
Vores populationsbaserede data også nuværende udfordringer. Først, fordi denne undersøgelse blev gennemført i en “normal pleje” indstilling, snarere end at blive afledt af et klinisk forsøg observerede vi en bred vifte af behandlingsprotokoller. Selvom behandlinger var meget ens mellem præ-test og post-test grupper, er det vanskeligt fuldt ud at redegøre for behandling variation i analysen. Også patient mix og behandlingsprotokoller varierer på tværs af de deltagende sites. Styring til webstedet i vores multivariabel analyse kan ikke helt højde for disse forskelle. For det andet, vi valgte beskæringspunkts af juli 2008, for at afspejle den præsentation af data til støtte
KRAS
test på ASCO mødet i stedet for en tidspunkt følgende formelle anbefalinger eller FDA ændringer i mærkningen, fordi sidstnævnte datoer haltet bagefter faktiske praksis ændringer. Det er sandsynligt, at sager på hver side af denne beskæringspunkts blev fejlklassificeres; for eksempel,
KRAS
test kan have været brugt til at guide behandling for nogle patienter i vores “pre-test” gruppe. Endvidere er det sandsynligt, at
KRAS
test omkring dette beskæringspunkts blev forskelligt anvendt af den kliniske samfund til patienter på forskellige stadier af behandlingen, sygdomsprogression, og sundhedstilstand. Resultaterne fra vores noninferioritet test fremlægge dokumentation til støtte for denne. Noninferioritet tests anvendes normalt til kliniske data [20], [21], hvor processen med randomisering reducerer indflydelsen af bias, og hvor begynder datoer og behandling er fuldstændig specificeret. Ved at anvende en ikke-underlegenhed test til observationsdata, kan skævhed påvirke teststørrelsen. Vores ikke-mindreværdskomplekser testresultater afveg fra den dato, vi valgte som en beskæringspunkts. Specifikt for 1 juli 2008 beskæringspunkts, kunne vi ikke konkludere, at den post-test periode overlevelse var ikke ringere end før testperioden overlevelse. Brug en af de andre beskæringspunkter vi testede, kunne vi konkludere noninferioritet om overlevelse i den post-test periode (dvs. overlevelse var ikke værre i post-test gruppe). Yderligere resultater af vores multivariable model, justering for scenen, behandling, komorbiditet status osv, støttet noninferioritet.
Sammenfattende støtte vores data brugen af
KRAS
test for at vejlede administration af EGFR-hæmmere til behandling af metastaserende CRC. Til vores viden, er dette den første undersøgelse for at undersøge dette spørgsmål i et prospektivt, populationsbaseret studie.
KRAS
test henstillinger blev etableret baseret på retrospektive analyser af kliniske forsøg data imidlertid tålmodig mix i den sædvanlige pleje indstillingen er anderledes end i indstillingen kliniske forsøg, og resultaterne kan ikke være så gunstige. Således er det betryggende, at vi finder nogen negativ indvirkning på overlevelse efter gennemførelsen af
KRAS
afprøvning i samfundet praksis.
KRAS
test er blevet hurtigt integreret i onkologi pleje [9], og er kun en af mange molekylære markører i øjeblikket anvendes til at vejlede behandlingen beslutninger. Det er vigtigt, at vi fortsætter med at evaluere fordelen ved disse molekylære værktøjer i både kliniske forsøg og sædvanlige indstillinger pleje for at sikre optimal patient overlevelse og livskvalitet.
Tak
Denne forskning blev udført på flere steder i HMO Cancer Research Network (CRN). CRN består af forskningsprogrammerne, enrollee befolkninger, og databaser på 14 HMO medlemmer af HMO Research Network. Det overordnede mål med CRN er at udføre forskningssamarbejde at bestemme effektiviteten af forebyggende, helbredende og støttende interventioner for større kræftformer, der spænder over naturhistorie af disse kræftformer blandt forskellige befolkningsgrupper og sundhedssystemer. De 14 sundhed planer, med næsten 11 millioner enrollees er kendetegnet ved deres mangeårige engagement i forebyggelse og forskning, og samarbejde indbyrdes og med tilknyttede akademiske institutioner.
Sammenlignende Effectiveness Research i Genomforskning af tyktarmskræft (CERGEN) Undersøgelse Team inkluderer: Gwen Alexander, Henry Ford Health System (HFHS); Chris Anderson, Sundhed Partners Institut for Uddannelse og Forskning (HPIER); Ajay Behl, HPIER; Kris Bennett, Kaiser Permanente Northwest (KPNW); Kathleen Bow, Kaiser Permanente Hawai’i (KPHI); Jennifer Carney, KPHI; Ned Colange, Denver Public Health of Colorado; Christopher Kold, Marshfield Clinic Research Foundation (MCRF); Deanna Cross, MCRF; YeeHwa Daida, KPHI; Padmavati Dandamudi, KPNW; Robert Davis, KPG; Teri Defor, HPIER; Thomas Delate, Kaiser Permanente Colorado (KPCO); Jessica Engel, MCRF; Rene Faryniarz, HFHS; Heather Spencer Feigelson, KPCO (hovedforfatter); Thomas Flottemesch, HPIER; Mamie Ford, KPNC; Jared Freml, KPCO; Kelly-inspirerede Funk, KPCO; Joan Garhy, HFHS; Katrina Goddard, KPNW; Julie Harris, Kaiser Permanente nordlige Californien (KPNC); Mia Hemmes, Kaiser Permanente Georgien (KPG); Paul Hitz, MCRF; Rebecca Holmes, KPNW; Stacey Honda, KPHI; Stephen Houston, KPNW; Karl Huang, KPNC; Clara Hwang, HFHS; Sheng Fang Jiang, KPNC; Monique Johnson, Oregon Health og Sciences University (OHSU); Tia Kauffman, KPNW; Terrie Kitchner, MCRF; Richard Krajenta HFHS; Tatjana Kolevska, KPNC; Lawrence Kushi, KPNC; Smyth Lai, KPNW; Anh Q Le, KPCO; Loic Lemarchand, University of Hawaii; Petra Liljestrand, KPNC, Jennifer Lin KPNW; Celeste Machen, KPNW; Michael Maciosek, HPIER; Catherine McCarty, MCRF; Jennifer McCance, KPCO; Richard Meenan, KPNW; Alex Menter, KPCO; Jill Mesa, KPNW; Paul Meier, HFHS; Anousheh Mirabedi, KPNC; Judith Morse, KPNC; Kristin Muessig, KPNW; Andrew Nelson, HPIER; Carsie Nyirenda, KPCO; Maureen O’Keeffe Rosetti, KPNW; Kim Olson, KPNW; Suzanne O’Neill, Georgetown University; Adedayo Onitilo, MCRF; Brian Owens, HPIER, Pamala Pawloski, HPIER; Alanna Rahm, KPCO; C. Sue Richards, OHSU; Denise Schwarzkopf, KPNW; Caitlin Senger, KPNW; Carol Somkin KPNC; Amy Stone-Murai, KPHI, Nagendra Tirumali, KPNW; Laurie VanArman, HPIER; David Veenstra, University of Washington; Aleli Vinoya, KPHI; Carmel Wax, KPNW; Elizabeth Webber, KPNW; Jennifer Webster, KPNW; Evelyn Whitlock KPNW; Andrew Williams, KPHI; Carmen Wong, KPHI; Chan Zeng, KPCO; Sarah Zuber, KPNW
Disclaimer:.. Denne oprindelige artikel er ikke blevet offentliggjort i nogen del eller sider i en anden publikation af enhver type, det er heller ikke under behandling af ethvert andet tidsskrift
Leave a Reply
Du skal være logget ind for at skrive en kommentar.