PLoS ONE: Foreningen af ​​polymorfi rs198977 i Human kallikrein-2 Gene (KLK2) med følsomhed over prostatakræft: en meta-analyse

Abstrakt

Mål

For at vurdere sammenslutning af polymorfi rs198977 i den menneskelige kallikrein-2-genet (KLK2) og risiko for prostatakræft (PCA).

Metoder

To efterforskere uafhængigt søgt på PubMed, Elsevier, EMBASE, Web of Science, Wiley Online Library og kinesisk Nationalt Videnscenter Infrastructure (CNKI). Puljede odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (95% CIS) for rs198977 og PCa blev beregnet i et fast-effekter model (Mantel-Haenszel-metoden) og en random-effects model (DerSimonian og Laird metode) når det er relevant .

Resultater

Seks studier mødte inklusionskriterierne i denne meta-analyse, som omfattede 5859 PCA tilfælde og 4867 kontroller. Samlet set rs198977 var forbundet med PCA risiko (TT + CT vs. CC, samlet OR = 1,163, 95% CI = 1,076-1,258, P-værdi 0,0001). Når stratificeret efter etnicitet, blev signifikant sammenhæng observeret i kaukasiske prøver under både allel sammenligning (T vs C, samlet OR = 1,152, 95% CI = 1,079-1,229, P-værdi 0,0001) og dominerende model (TT + CT vs . CC, samlet OR = 1,197, 95% CI = 1,104-1,297, P-værdi 0,0001). I den samlede analyse, blev opdaget et sammenligneligt betydelig stigning i hyppigheden af ​​allel T for rs198977 mellem tilfælde og kontroller på kaukasisk.

Konklusion

Denne meta-analyse viser, at rs198977 af KLK2 var forbundet med modtagelighed PCa i kaukasiske og allelen T kan øge risikoen for PCa i kaukasisk

Henvisning:. Wang L, Zang W, Sang Y, Xie D, Wei L, Ji W, et al. (2013) Foreningen af ​​polymorfi rs198977 i Human kallikrein-2 Gene (KLK2) med følsomhed over prostatakræft: en meta-analyse. PLoS ONE 8 (6): e65651. doi: 10,1371 /journal.pone.0065651

Redaktør: Rui Medeiros, IPO, Inst Port Oncology, Portugal

Modtaget: December 29, 2012; Accepteret: April 26, 2013; Udgivet: 18 juni 2013

Copyright: © 2013 Wang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Ingen strøm eksterne finansieringskilder til denne undersøgelse

konkurrerende interesser:. forfatternes navngivne Lishan Wang, Weidong Zang, Dongli Xie og Li Wei er ansat af Fenghe (Shanghai) Information Technology Co hvis selskab forudsat midler til denne undersøgelse. Der er ingen patenter, produkter i udvikling eller markedsførte produkter til at erklære. Dette ændrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikker om datadeling og materialer.

Introduktion

Prostatakræft (PCA) er den mest almindeligt diagnosticeret visceral malignitet tegner sig for mere end én -Tredje af alle hændelser kræft og er den anden hyppigste årsag til kræftdødsfald hos mænd i USA og den vestlige verden [1] [2]. Prostata-specifikt antigen (PSA) er blevet anvendt til påvisning PCa siden 1994 [3]. Den brede tilgængelighed af den samlede PSA revolutionerede PCa screening og indvarslede PSA æra resulterer i et fald på PCa metastaser og død. Adskillige nye blod-baserede biomarkører, såsom human glandulær kallikrein 2 (hK2) kan også hjælpe PCa diagnose, iscenesættelse, prognosticering og overvågning [4].

Der er betydelige beviser for en genetisk basis underliggende risici for PCa [5], og det er blandt de mest arvelige af de almindelige kræftformer med en heritabilitet på 42% estimeret ud fra en dobbelt undersøgelse [6] .Den kallikrein (KLK) gen-familie, som består af 15 gener, der spænder over et område på ca. 300 kb på 19q13.4, koder den største kendte klynge af serin-proteaser i det humane genom [7] [8]. To af de klassiske KLK gener, KLK3 og KLK2, der er tilstødende placeret, udtrykkes næsten udelukkende i prostata væv. KLK3 koder PSA [9], som produceres primært af prostata epitel og er almindeligt anvendt som en tumormarkør for tidlig påvisning og overvågning af PCa [10] [11]. KLK2 koder hK2, der er specifik for prostata og regulerer ekspressionen af ​​PSA [12]. De deler en 80% sekvenshomologi og er begge primært udtrykkes i prostatakirtlen [13]. Ved hjælp af et sæt af enkelt nukleotid polymorfier (SNP), der spænder over KLK2 regionen, Nam

et al.

Har vist, at KLK2 varianter korrelerer med hK2 serumniveauer [14]. Desuden Stenman

et al. Viste

at hK2 mRNA-ekspression var betydeligt højere i PCa væv sammenlignet med godartet væv [15]. Desuden er hK2 udtrykkes på højere niveau i dårligt differentierede kræftformer og er en sandsynlig kandidat til prostata carcinogenese [16].

Alle disse observationer kraftigt implicerer KLK2 som en plausibel kandidat gen involveret i PCa modtagelighed. I løbet af dette årti, har en række undersøgelser vurderet sammenhængen mellem polymorfi rs198977 i KLK2 og risiko for PCa i forskellige populationer; Men resultaterne er inkonsekvent og resultatløse [17] [18]. Forskellige metoder er blevet anvendt, og i særdeleshed er udtaget fra hele verden. Derfor er det ikke overraskende, at der har været mangel på replikation i forskellige undersøgelser. Ved at bruge alle de tilgængelige publicerede data for at øge statistisk styrke, blev det en hypotese, at en metaanalyse kunne give plausible kandidatgener der skal udelukkes og forårsagende gener at blive identificeret med pålidelighed. For at bekræfte, om polymorfi rs198977 i KLK2 er forbundet med modtagelighed PCa, har vi taget en meta-analyse, hvor alle de offentliggjorte case-kontrol studier behandles.

Materialer og metoder

Litteratur Søg

Udgivet rapporter, hvori sammenhængen mellem polymorfi af KLK2 og risiko for PCa blev indsamlet gennem en omfattende søgning på seks databaser, herunder PubMed, Elsevier, EMBASE, Web of Science, Wiley Online Library og kinesisk Nationalt Videnscenter Infrastructure ( CNKI). De søgetermer var som følger: ( “KLK2 ‘OR’ kallikrein-2 ‘OR’ hK2«) OG ( ‘prostatakræft «). Searching blev afsluttet den 1. nov blev 2012. Udgivelsesdato og offentliggørelse sprog ikke begrænset i vores søgning. I mellemtiden blev referencelister gennemgået manuelt for yderligere at identificere potentielt relevante studier. Offentliggjorte rapporter blev ikke anset. Hvis mere end en artikel blev udgivet af samme forfatter ved hjælp af den samme sag serie, blev den ene undersøger de fleste individer valgt.

inklusion og eksklusion kriterier

Abstracts af alle citater og hentes undersøgelser var revideret. Undersøgelser, der opfylder følgende kriterier blev inkluderet: (1) Ved hjælp af en case-kontrol design; (2) Afsløring forholdet mellem polymorfi rs198977 og PCa; (3) Tilvejebringelse tilgængelige genotypedata af rs198977. Undersøgelser blev udelukket, hvis et af følgende eksisterede: (1) Designet er baseret på familie eller søskende par; (2) genotype frekvens rs198977 blev ikke rapporteret; (3) Foreningen af ​​rs198977 med følsomhed PCa (f.eks kræft progression og dødelighed) blev ikke fundet, eller (4) Der var ikke tilstrækkelig information til udtræk af data.

Data Extraction

Alle data blev udtrukket uafhængigt af to korrekturlæsere (Lishan Wang og Weidong Zang) i henhold til de inklusionskriterier er anført ovenfor. Resultaterne blev sammenlignet og uoverensstemmelser blev drøftet og løst med konsensus. Evalueringen er baseret på titel og abstract når det er muligt. Fuldtekst artikler i potentielt relevante studier blev opnået og revurderes for optagelse. Følgende egenskaber blev indsamlet fra hver undersøgelse ved hjælp af et Excel dataudtræk formular:. Første forfatter, udgivelsesår, land prøve, etnicitet, antal sager og kontroller, vigtigste baggrund af prøver, og genotypebestemmelsesmetoder (tabel 1)

statistisk analyse

Den statistiske analyse blev udført ved hjælp af STATA 11.0 (Stata Corp LP, College Station, TX, Amerikas Forenede Stater); P-værdi 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. Hardy-Weinberg ligevægt (HWE) i kontrollerne blev testet ved chi-square test for goodness of fit, og en P-værdi 0,05 blev betragtet som signifikant uligevægt. Pooled odds ratio (periferi) blev beregnet for allel sammenligning (T vs C), dominerende model (TT + CT vs. CC), og recessive model (TT vs. CC + CT), hhv. Betydningen af ​​samlede yderste periferi blev bestemt ved Z-test og P-værdi 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant

OR og 95% CI blev estimeret for hver undersøgelse i en random-effects model eller i et. faste effekter model. Heterogenitet blandt undersøgelser blev undersøgt med χ

2 -baseret Q test og

I

2

statistik [19]. P-værdi 0,1 blev betragtet som signifikant for χ

2-baserede Q test og jeg

2 blev fortolket som andel af den samlede variation bidraget med mellem-studie variation. Hvis der var en signifikant heterogenitet (P-værdi 0,1), valgte vi en random-effects model (DerSimonian og Laird metoden) at samle data. Hvis ikke, udvalgte vi en fast-effekter model (Mantel-Haenszel metode) at samle data. Heterogenitet blev også kvantificeret ved hjælp af

I

2

metrisk (

jeg

2

25%, ingen heterogenitet;

I

2

= 25-50%, moderat heterogenitet;

jeg

2

50%, stor eller ekstrem heterogenitet) [25]. Offentliggørelse skævhed blev undersøgt med tragt plots og med Egger tests [20] [21]. Hvis der er tegn på offentliggørelse bias, tragten plot er mærkbart asymmetrisk. For Egger s tester signifikansniveauet blev sat til 0,05.

Resultater

Undersøgelse Egenskaber

I alt 121 papirer blev hentet efter den første søgning, og 115 af disse var udelukket fra analysen af ​​årsager beskrevet i figur 1. Kun 6 case-kontrol studier mødte inklusionskriterierne i denne meta-analyse, som omfattede 5859 PCA tilfælde og 4867 kontroller [17] [18]. Karakteristik af undersøgelser, der indgår i metaanalysen blev præsenteret i tabel 1 og 2. De kvaliteter af undersøgelserne blev anset acceptabelt for vores meta-analyse. Vi beregnede HWE for alle seks publikationer og fandt, at kun Kleins studie [18] er i strid med Hardy-Weinberg uligevægt (P-værdi = 0,01). Rutediagrammet for udvælgelse af undersøgelser og årsager til udelukkelse blev præsenteret i figur 1. Undersøgelser var blevet udført i Canada (n = 2), Sverige (n = 1), USA (n = 1), Kina (n = 1) og Indien (n = 1). Fire undersøgelser [17], [22] [23] anvendte kaukasiske prøver mens to undersøgelser [24], [25] anvendte asiatiske prøver.

Evaluering af rs198977 og associeringsaftalen med PCa

der var seks case-kontrol undersøgelser [17] [18], som var blevet udført for at studere polymorfi rs198977 og PCa risiko. Resultaterne af meta-analysen blev vist i tabel 3. Samlet, når alle de støtteberettigede studier blev samlet ind metaanalysen, fandt vi, at en betydelig PCa risiko var forbundet med rs198977 polymorfi i en dominerende model (TT + CT vs. CC , samlet OR = 1,163, 95% CI = 1,076-1,258, P-værdi 0,0001); mens ingen signifikant sammenhæng blev observeret i enten allel sammenligning (T vs C, samlet OR = 1,077, 95% CI = 0,957-1,212, P-værdi = 0,216) eller recessiv model (TT vs. CT + CC, samlet OR = 0,993 , 95% CI = 0,718-1,373, P-værdi = 0,964).

Når undersøgelser blev stratificeret efter etnicitet, blev der observeret signifikante sammenhænge i kaukasisk gruppe i både allel sammenligning (T vs C, samlet OR = 1,152, 95% CI = 1,079-1,229, P-værdi 0,0001) og dominerende model (TT + CT vs. CC, samlet OR = 1,197, 95% CI = 1,104-1,297, P-værdi 0,0001) (figur 2); mens ingen signifikant sammenhæng blev observeret i kaukasisk gruppe i recessiv model (TT vs. CT + CC, samlet OR = 1,173, 95% CI = 0,930-1,480, P-værdi = 0,177). Desuden blev der observeret signifikante sammenhænge i asiatiske gruppe i både allel sammenligning (T vs C, samlet OR = 0,701, 95% CI = 0,542-0,906, P-værdi = 0,007) og recessive model (TT vs. CT + CC, samlet OR = 0,278, 95% CI = 0,128-0,600, P-værdi = 0,001); mens ingen signifikant sammenhæng blev observeret i asiatiske gruppe i dominerende model (TT + CT vs. CC, samlet OR = 0,765, 95% CI = 0,560-1,045, P-værdi = 0,092).

Følsomhed analyse

indflydelse af en enkelt undersøgelse på den samlede metaanalyse blev undersøgt ved at udelade en undersøgelse på et tidspunkt, og udeladelse af en undersøgelse foretaget nogen signifikant forskel, hvilket indikerer, at vores resultater var statistisk pålidelige.

Evaluering af heterogenitet

for alle prøver, statistisk signifikant heterogenitet blev observeret under både allel sammenligning (T vs C, P-værdi ved χ

2 -baseret Q test = 0,006 og

I

2

= 67,0%) og recessive model (TT vs. CT + CC, P-værdi ved χ

2 -baseret Q test = 0,001 og

jeg

2

= 72,2%), men ingen signifikant heterogenitet blev observeret under dominerende model (TT + CT vs. CC, P-værdi ved χ

2 -baseret Q test = 0,143 og

jeg

2

= 37,4%). Så undergruppe analyse blev udført. Når undersøgelser blev stratificeret efter etnicitet, blev der ikke statistisk signifikant heterogenitet observeret i kaukasisk under enten allel sammenligning (T vs C, P-værdi ved χ

2 -baseret Q test = 0,319 og

jeg

2

= 14,9%) eller dominerende model (TT + CT vs. CC, P-værdi ved χ

2 -baseret Q test = 0,703 og

I

2

= 0,0%), men der var betydelig heterogenitet under recessiv model (TT vs. CT + CC, P-værdi ved χ

2 -baseret Q test = 0,077 og

I

2

= 52,5%). For asiatiske, ingen statistisk signifikant heterogenitet blev observeret under nogen model (alle P-værdier ved χ

2 -baseret Q test 0,1 og

jeg

2

50%). Resultater af heterogenitet blev vist i tabel 3.

publikationsbias

Tragt plot og Egger test blev udført for at vurdere publikationsbias af litteraturen. Resultater publikationsbias blev vist i tabel 3. For alle prøver blev publikationsbias observeret under allel sammenligning (T vs C, P-værdi på Egger test = 0,047). Efter prøver blev stratificeret efter etnicitet, blev der ikke publikationsbias observeret under enhver model (alle P-værdi på Egger test 0,05). Symmetriske tragt parceller blev opnået for kaukasisk (figur 3), men Tragt plot og Egger test var ikke tilgængelig for asiatiske prøver på grund af den lille stikprøvestørrelse.

Diskussion

Data fra denne meta-analyse viste en signifikant stigning i hyppigheden af ​​genotype TT + CT af rs198977 polymorfi i patienter med PCa end kontroller, der foreslog, at genotype TT + CT kan øge risikoen for PCa med poolet OR af 1,163. Når stratificeret prøverne ved deres etnicitet, frekvenser både allel T og genotype TT + CT i kaukasisk havde en betydelig stigning i tilfælde end kontrol med poolet OR af 1,152 og 1,197 henholdsvis; men tingene blev anderledes for asiatiske, var der et signifikant fald i hyppigheden af ​​allel T i sager end kontrollen med pooled OR af 0,701. Selvom resultaterne fra asiatiske prøver angivet allel C rs198977 blev risikofaktoren, det stadig være drøftes på grund af den lille prøvestørrelse i vores analyse. Men resultaterne foreslog tydeligt, at allel T af rs198977 var en moderat risikofaktor for PCa for kaukasisk. Desuden Mikolajczyk

et al.

Viste, at forøget hK2 ekspression i PCA væv kan påvirke cancerbiologi ikke kun ved at aktivere uPA men også ved at inaktivere sin primære inhibitor, plasminogenaktivatorinhibitor [26]. Og resultaterne fra transgene mus demonstrerer, med biologisk relevante modeller, at KLK2 er protease ansvarligt for aktivering PSA [27]. Varianter på KLK2 gen kan påvirke ekspressionen af ​​hK2, og dermed dens biologiske funktion vil blive ændret. Disse tidligere resultater understøtter vores resultater og give os mulig forklaring på mekanismen.

Graden af ​​heterogenitet er en af ​​de største bekymringer i metaanalyse som ikke-homogene data er tilbøjelige til at give misvisende resultater. I den foreliggende undersøgelse,

Q

test og

jeg

2 statistik blev udført for at teste betydningen af ​​heterogenitet. For alle prøver, fandtes signifikant heterogenitet under allel sammenligning og recessive model. Efter stratificering prøverne i henhold til deres etnicitet, heterogeniteten faldet. For kaukasiske prøver blev signifikant heterogenitet observeret under recessive model, mens ingen statistisk signifikant heterogenitet blev observeret under enhver model i asiatiske prøver. Resultaterne er angivet etnicitet kan spille en vigtig rolle i genetisk heterogenitet rs198977. Med andre ord findes der heterogenitet rs198977 mellem kaukasiske og asiatiske ifølge vores resultater.

Offentliggørelse bias er en anden vigtig faktor, der påvirker kvaliteten af ​​meta-analyse. For at vurdere publikationsbias, tragt plot og Egger test blev udført. Publikationsbias blev observeret under allel sammenligning når alle undersøgelser blev inkluderet. Efter at have fjernet de asiatiske prøver, blev der ikke observeret publikationsbias under nogen model og symmetrisk tragt parceller blev opnået for kaukasisk (alle P-værdi på Egger test 0,05) (tabel 3 og figur 3). Dette viste, at to undersøgelser med asiatiske prøver kan være ansvarlig for udgivelsen bias, men årsagen kunne ikke præcist bestemt som Funnel plot og Egger test var ikke tilgængelig for kun to studier. Endvidere udførte vi en følsomhedsanalyse ved at fjerne en undersøgelse hver gang og gentage modellen til at bestemme virkningen på hver overordnet skøn. Estimaterne ændret sig lidt, hvilket indebar, at vores resultater var statistisk pålidelige.

Der er dog stadig nogle begrænsninger i denne meta-analyse. (1) I seks studier inkluderet for vores analyse, to af dem er asiatiske prøver besatte kun 6,52% af hele prøver, så sådanne resultater bør fortolkes med forsigtighed; (2) På grund prøverne fra 5 lande og kontroller ikke var ensartet, som i de fleste metaanalyser, bør resultaterne tolkes med forsigtighed; og (3) meta-analyse er retrospektiv forskning, der er omfattet af metodologiske begrænsninger. For at minimere bias, vi anvendte eksplicitte metoder til undersøgelse udvælgelse, dataudtræk og dataanalyse. Ikke desto mindre bør vores resultater fortolkes med forsigtighed.

Denne meta-analyse tyder på, at polymorfi rs198977 af KLK2 var forbundet med modtagelighed for prostatakræft i kaukasiske og allelen T kan øge risikoen for prostatakræft. De samlede yderste periferi i denne undersøgelse tyder på, at allel T og genotype TT + CT har begge beskedent, men bestemt genetisk effekt på prostatakræft i kaukasisk. Større og veldesignede undersøgelser baseret på forskellige etniske grupper er nødvendige for at bekræfte vores resultater, især for de asiatiske prøver.

Støtte oplysninger

Tjekliste S1.

PRISMA tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0065651.s001

(DOC)