Abstrakt
Målsætning
Formålet med dette pilotundersøgelse var at udforske Intraindividuel blandet metabolisk respons og tidlig
18F-FDG PET respons evaluering ved hjælp af foruddefinerede kvantificering strategier hos patienter med fremskreden KRAS vildtype kolorektal adenocarcinom (mCRC) behandlet med cetuximab.
Metoder
A
18F-FDG PET blev udført ved baseline og efter 2 cyklusser af cetuximab. Metabolic respons blev kategoriseret hjælp tærskler foreslået i PERCIST. Kvantitativ analyse blev udført for summen af alle target læsioner, ≤ 5 læsioner og metabolisk mest aktive læsion pr PET. Kvantitative data blev korreleret med klinisk fordel, ifølge RECIST v1.1, efter to måneders behandling.
Resultater
I ni evaluerbare patienter det samlede antal target læsioner var 34 (1-8 per patient). Blandet metabolisk respons blev observeret i tre ud af syv patienter med multiple target-læsioner under anvendelse TLG. Dikotomiseret metaboliske data for summen af alle eller ≤ 5 læsioner havde en konkordans med klinisk fordel på 89% ved hjælp af SUL
max eller SUL
højdepunkt, og 100% ved hjælp TLG. Evaluering af metabolisk mest aktive læsion, konkordans var 89% for alle tre enheder. Derudover blev faldet i TLG signifikant korreleret med PFS for alle tre kvantificering strategier.
Konklusion
sås blandet metabolisk respons i næsten halvdelen af de patienter med fremskreden KRAS vildtype mCRC behandlet med cetuximab. Hvis ≤ 5 target læsioner blev evalueret ved brug TLG kliniske fordele blev forudsagt korrekt for alle patienter. Endvidere er faldet i TLG signifikant korreleret med varigheden af PFS. Validering af disse lovende foreløbige resultater i en større kohorte er i øjeblikket i gang
Prøve registrering
ClinicalTrials.gov NCT01691391
Henvisning:. Van Helden EJ, Hoekstra OS, Boellaard R, Roth C, Mulder ER, Verheul HMW, et al. (2016) Tidlig
18F-FDG PET /CT Evalueringen viser Heterogen Metaboliske Svar på Anti-EGFR behandling af patienter med metastatisk colorectal cancer. PLoS ONE 11 (5): e0155178. doi: 10,1371 /journal.pone.0155178
Redaktør: Rafael Rosell, catalansk Institute of Oncology, SPANIEN
modtaget: 1 februar, 2016 Accepteret: April 23, 2016; Udgivet: May 19, 2016
Copyright: © 2016 van Helden et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres
Data Tilgængelighed:. Alle relevante data er inden for papir og dens støtter Information filer
Finansiering: Dette arbejde blev finansieret af en bevilling fra KWF – Alpe d’Huez (2012-5565).. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet
Konkurrerende interesser:. HV er medlem af advisory board for Erbitux (Merck). HV også modtaget honorarer fra Boehringer Ingelheim og Roche for hans rådgivning /rådgivende arbejde. HV modtaget forskningsmidler (uden dette arbejde) fra Amgen, Vitromics Healthcare, Immunovo BV, Roche, Novartis. Dette ændrer ikke forfatternes overholdelse PLoS ONE politikker om datadeling og materialer. De andre forfattere erklærer ingen konkurrerende interesser.
Introduktion
Tidlige ændringer i glukosemetabolismen defineret med
18F-fluorodeoxyglukose positronemissionstomografi /computertomografi (
18F-FDG PET) er et potentielt værktøj til at skelne mellem respondere og non-respondere tidligt efter start af anti-cancerbehandling [1-5]. Fordelen ved
18F-FDG PET sammenlignet med anatomisk vurdering af tumorlæsioner er, at kan vurderes ændringer i metaboliske aktivitet kort efter behandlingsstart [4], mens kun kan udføres anatomiske evaluering efter 2-3 måneders behandling.
Komplet visuel opløsning på radiotracer optagelse er forholdsvis ligetil og påvist at være en god prognostisk markør [6]. Men med tidlig respons evaluering, især til behandling med målrettede midler som cetuximab, mindre ændringer i
18F-FDG optagelse forventes, selv hos responderende patienter. Derfor sammenlignelighed erhvervelse, kvantificering og respons kriterier er afgørende for effekten af
18F-FDG PET så tidligt respons markør. De første
18F-FDG PET responskriterier [7] ikke angiver strategier for patienter med flere læsioner. I klinisk praksis og i forsøg, er respons på behandlingen typisk klassificeret på en patient niveau. I 2009 Wahl et al. foreslog PERCIST retningslinje [8], hvor svar er klassificeret ved hjælp af læsionen med den højeste radiotracer optagelse pr time-point, hypoteser, at denne læsion er prognostisk mest relevant. Andre strategier er at vurdere ændringer i
18F-FDG optagelse for summen af alle læsioner, eller for summen af ≤ 5 læsioner (som i respons evalueringskriterier i fast tumorer (RECIST) version 1.1 til anatomisk vurdering). Kvantificeringen strategi for flere mål læsioner kan være afgørende for patienter med en heterogen reaktion mellem tumor læsioner. Endvidere kan blandede metabolisk respons og virkningen på respons forudsigelse være særlig relevant for targeted midler, som reaktion på de enkelte læsioner kan korreleres med variation af ekspression af målet eller tilstedeværelsen af en modstand mutation mellem læsioner. Derudover den optimale type kvantificering enhed for reaktion forudsigelse, såsom standardiserede optagelse værdi for muskelmassen (SUL)
max, SUL
peak eller total læsion glykolyse (TLG), er fortsat uklart.
Tidlig respons evaluering for FRK patienter behandlet med anti-EGFR terapi er klinisk relevant, da kun halvdelen af patienterne vil have klinisk fordel [9-11]. Da der ikke er andre kendte biomarkører, vil alle patienter med RAS vildtype mCRC modtage denne behandling indtil første CT evaluering efter 2-3 måneder (4-7 cyklusser). Ved at identificere non-respondere efter blot en eller to cykler, kan redegørelsen for ineffektive lægemidler undgås, og andre behandlingsmuligheder kan overvejes. Så vidt vi ved ingen andre end en sag rapport metaboliske data [12] er blevet offentliggjort om tidlig respons evaluering hos patienter behandlet med anti-EGFR-antistof monoterapi.
Formålet med dette pilotundersøgelse var at undersøge Intraindividuel blandet metabolisk respons baseret på tidlig respons evaluering med
18F-FDG PET efter 2 cyklusser af cetuximab monoterapi hos patienter med KRAS vildtype mCRC. Derudover virkningen af blandet metabolisk respons på tre kvantificering strategier (summen af alle target læsioner, summen af ≤ 5 læsioner og metabolisk mest aktive læsion) med tre kvantitative PET målinger (SUL
max, SUL
peak og TLG) blev evalueret. Metaboliske parametre blev korreleret med standard CT evaluering i henhold til RECIST v1.1.
Patienter og metoder
Patienter
Patienter med inoperabel KRAS vildtype mCRC som var blevet behandlet i overensstemmelse til standardbehandling (fluoropyrimidiner, oxaliplatin og irinotecan) og var kandidater til anti-EGFR-antistof monoterapi var berettiget til denne PET imaging undersøgelse med
89Zr-cetuximab [13] og
18F-FDG PET. Alle ind- og eksklusionskriterier er angivet i S1 tabel. På tidspunktet for patientens periodisering blev RAS mutationer i KRAS exon 3 og 4 og de nationale tilsynsmyndigheder exon 2, 3 og 4 endnu ikke identificeret som biomarkører for primær modstand, derfor kun vildtype KRAS exon 2 var påkrævet for optagelse. Yderligere RAS og BRAF (exon 15) mutationer blev analyseret retrospektivt. Patienterne blev behandlet hver anden uge med cetuximab 500mg /m
2. Denne enkelt center, to trin ikke-randomiseret interventionsstudie blev gennemgået og godkendt (d.d. 27-06-2011) fra den etiske komité ved VU University Medical Center (VUmc) før undersøgelsen åbnet for inklusion. Alle patienter underskrevet informeret samtykke før eventuelle studieaktiviteter blev gennemført. Forfatterne bekræfter, at alle igangværende og relaterede forsøg for dette stof /indgreb registreres (clinicaltrials.gov NCT01691391, dd 15-05-2012, S1 og S2 Files)
18F-FDG PET /CT.
18F-FDG PET /CT s blev udført ved baseline (inden for to uger før den første infusion med cetuximab), og efter fire ugers behandling. Alle
18F-FDG PET blev udført i henhold til European Association of Nuclear Medicine retningslinjer [14]. Kort beskrevet patienter fastet 6 timer før radiotracer indsprøjtning. Patienterne blev injiceret med 3 MBq /kg (± 10%)
18F-FDG. Efter 60 min (± 5 min) en PET-scanning blev udført fra kraniet basen til midt på låret. Resterende aktivitet i sprøjten blev målt og trækkes fra den injicerede dosis, før beregningerne blev gjort.
Data-analyse af alle
18F-FDG PET blev gjort efter alle data blev indsamlet og opfølgning afsluttet (Januar 2015). Target-læsioner blev defineret som tumor læsioner med en minimal diameter på ≥ 2 cm på CT-scanning, for at minimere potentiel partialvolumen effekt, og med en optagelse over baggrund aktivitet. Baggrunden aktivitet blev beregnet i sundt levervæv i en 3×3 cm Volume Of Interest (VOI) (ved hjælp af følgende formel: (1,5x gennemsnit SUL lever) + (2x SD gennemsnit SUL lever)), eller i nedstigende aorta i en 1×1 cm VOI (ved hjælp af følgende formel: (2x gennemsnitlig SUL faldende thorax aorta) + (2x SD gennemsnit SUL aorta) i tilfælde af levermetastaser efter PERCIST [8] Tumor VOI s blev oprettet ved hjælp af en halvautomatisk afgrænsning værktøj, der bruges en 50. % standardiseret optagelse værdi (SUV)
max tærskel med baggrund korrektion [15]. Hvis halvautomatisk afgrænsning ikke var muligt (for det meste på grund af væv med høj optagelse placeret tæt til målet læsion), VOI s blev skabt manuelt, og skrumpet ned ved hjælp af samme 50% SUV
max tærskel med baggrund korrektion
Tre kvantificering enheder blev evalueret:. SUL
top (afledt af aktiviteten målt i en 1 cm
3 sfære inden for tumor VOI, som er tilføjet automatisk for at sikre, at det fangede den højeste betyde radioaktivitet), SUL
max (defineret som voxel med den mest radioaktiviteten i tumoren VOI), og TLG (defineret som SUL
gennemsnitlige tid metabolisk aktive tumor volumen, hvor denne mængde blev defineret med en isocontour VOI på 50% af SUV
højdepunkt med baggrund korrektion) [16]. Kvantitativ analyse af PET-billeder blev udført under anvendelse af tre forskellige strategier: 1. alle target læsioner med en minimal diameter på 2 cm, evalueret separat (parret for de 2 tidspunkter) og summeres, 2. Summen af ≤ 5 (≤ 2 per orgel) metabolisk mest aktive target læsioner pr PET-scanning (som er foreslået i PERCIST som forsøgsfiskeri tilgang, og som anvendes til anatomiske ændringer i henhold til RECIST version 1.1 [17]), 3. den mest metabolisk aktive læsion pr PET-scanning (baseline og on-behandling target læsion kan variere, jf PERCIST).
metaboliske data blev klassificeret ved hjælp af foruddefinerede kriterier for PERCIST så komplet metaboliske respons (CMR), partielt metabolisk respons (PMR, SUL reduktion på ≥ 30% og ≥ 0,8 enhed; TLG reduktion på ≥ 45%), stabil metabolisk sygdom (SMD, ændringer 30% interval for SUL og 45% interval for TLG) og progressiv metabolisk sygdom (PMD, stigning på ≥ 30% SUL og ≥ 0,8 enhed; TLG stigning på ≥ 45%) [8]. En patient blev klassificeret med blandet metabolisk respons, hvis læsioner (fra parrede metaboliske data) inden for en patient blev kategoriseret i forskellige svarkategorier (f.eks CMR, PMR, SMD og PMD som nævnt ovenfor).
Da formålet med tidlig respons evaluering er differentieringen mellem patienter med og uden kliniske fordele, blev metaboliske data dikotomiseret som metaboliske respons (reduktion af SUL med ≥ 30% og ≥ 0,8 enhed TLG reduktion på ≥ 45%) og metabolisk ikke-respons (en reduktion mindre end de tidligere nævnte grænser eller en stigning i
18F-FDG optagelse). Desuden blev progressionsfri overlevelse (PFS) korreleret med den procentvise ændring i
18F-FDG optagelse ved hjælp af Spearman rang korrelationskoefficient, blev denne test udført ved hjælp af SPSS-version 22 (IBM Corp., Armonk, NY). En p-værdi 0,05 blev betragtet som signifikant relevant.
CT-analyse
Under behandling med cetuximab, diagnostiske computertomografi (CT) scanninger blev udført hver 8. uge indtil progressiv sygdom eller afbrydelse af behandlingen. Respons blev vurderet og kategoriseret under anvendelse RECIST version 1.1 som progressiv sygdom (PD), stabil sygdom (SD), partielt respons (PR) eller komplet respons (CR) [17]. Klinisk fordel defineres som SD, PR eller CR som bedste respons på behandlingen. PFS er defineret som den periode, der begynder ved den første behandling, indtil PD. På tidspunktet for offentliggørelse havde alle patienter progressiv sygdom efter RECIST. En læge, blindet for
18F-FDG-PET-data, defineret RECIST target læsioner.
Udover de RECIST målinger, alle tumor læsioner ≥ 2 cm blev målt separat (parret) at undersøge heterogenitet som svar og korrelerer med metaboliske ændringer. Disse anatomiske ændringer for enkelte læsioner blev kategoriseret med de samme tærskler som i RECIST.
Resultater
Ud af 20 patienter screenet ved VUmc, 10 var ikke berettiget (60% KRAS mutation, 30% nej ekstra-leversygdom, 10% faldt deltagelse), og de resterende patienter blev inkluderet (figur 1). Undersøgelsen var åben for optagelse frem til marts 2014 opfølgning sluttede i januar 2015 havde alle patienter progressiv sygdom på det tidspunkt. Der var ingen patienter tabt i opfølgning. På tidspunktet for patienter inklusionslegemer havde en gennemsnitsalder på 61 år (med et interval 50-73 år), 60% var mænd og størstedelen af patienterne havde en adenocarcinom i rektum eller sigmoid (S2 tabel). Alle patienter var KRAS (exon 2/3) vildtype, i halvdelen af patienterne yderligere RAS mutationer blev testet og bevist vildtype. For de andre fem patienter, tumorvævet kvalitet ikke var tilstrækkelig til retrospektiv mutationsanalyse. Alle patienter blev testet for mutationer i BRAF exon 15, eneste patient nummer 5 havde denne prognostisk dårlig mutation. Fem patienter havde PD ved den første CT evaluering (efter 8 ugers behandling), to havde PR og tre havde SD ifølge RECIST. Median PFS var 8 uger, med en rækkevidde på 6-33 uger (S2 tabel).
På grund af bevægelsen artefakter én patient (# 1) var udelukket for kvantitative analyser. De resterende patienter havde 34 target-læsioner med en diameter på ≥ 2 cm og
18F-FDG-optagelse over baggrund, med et område fra 1 til 8 target-læsioner per patient. De fleste target læsioner blev placeret i leveren, binyrerne, lunger eller lymfeknuder.
Baggrunden radioaktivitet blev målt i leveren for tre patienter og seks patienter med levermetastaser dette blev gjort i nedstigende aorta. Tre patienter havde ≥ 20% forskel i baggrunden aktivitet mellem baseline og on-behandling PET. En patient havde en øget lever optagelse af 21% (0,50 enhed), sandsynligvis på grund af en protokol afvigelse, der består af et længere interval mellem
18F-FDG administration og PET-skanning ved baseline. Ikke desto mindre er denne patient havde en øget ophobning af
18F-FDG i target læsioner på on-behandling PET (dvs. PMD), samstemmende med den første evaluering CT-scanning, som viste PD. To patienter havde et fald på 25% (-0,60 og -0,63 enhed) i SUL
betyder i baggrunden aktiviteten af aorta. Men i sund lever forskellen ikke overgå 20% -grænsen.
Blandet metaboliske respons
At evaluere Intraindividuel heterogene metabolisk respons mellem tumor læsioner, ændringer i
18F-FDG optagelse efter 4 ugers behandling (2 cykler af cetuximab) og anatomiske ændringer på første CT evaluering (efter 8 uger, dvs. 4 cyklusser af behandlingen) blev sammenlignet for alle tumor target læsioner separat. Af de ni evaluerbare patienter, syv havde flere mål læsioner. Intraindividuel blandet metabolisk respons blev observeret i tre ud af syv patienter, når tumoroptagelse blev udtrykt i TLG. Heterogenitet var mest udtalt i patient 2, med metabolisk reagerer, stabile og progressive target læsioner. Desuden blev nogle heterogenitet i TLG data observeret i patient 3 og 7 (figur 2). Brug SUL
peak, Intraindividuel blandet metabolisk respons blev observeret i patient 2 og 3, for SUL
blev observeret max blandet respons i patient 2 og 7 (S1 og S2 Fig).
En klar tendens er mærkbar mellem ændring i
18F-FDG optagelse og ændring i størrelse. Intraindividuel blandet metabolisk respons er mest udtalt i patient 2; forskellige læsioner i denne patient er kategoriseret som PMR, SMD og PMD. Patient 3 har læsioner i både PMR og SMD kategorier og patient 7 har læsioner i både SMD og PMD kategorier. I alle patienter observeres mindre heterogenitet anatomiske forandringer
Anatomisk ændringer på CT-scanning af alle target læsioner (knoglelæsioner, være ikke-målbare læsioner, er udelukket) demonstrerede mindre heterogenitet.; forskellige læsioner af en patient kunne kategoriseres som PR og SD eller som PD og SD, men aldrig både progressive og responderende læsioner inden for en patient. Der var en svag tendens mellem fald på
18F-FDG optagelse og at tumor læsion størrelse (figur 2). Alle ti tumor læsioner demonstrerer anatomisk vækst i uge 8 havde stabil eller progressiv metabolisk sygdom i uge 4. Fem ud af seks tumor læsioner med delvis respons baseret på anatomisk størrelse havde partielt metabolisk respons. For anatomisk stabile læsioner blev observeret alle tre metaboliske responskriterier
Tidlig evaluering svar:. Summen af alle target læsioner
I figur 3A den procentvise ændring i summen af alle target-læsioner er afbildet. Metabolisk data dikotomiseret i metaboliske respondenter (faldt på ≥ 30% SUL eller ≥ 45% TLG), eller metaboliske ikke responderede (en stigning eller et fald under svaret grænse), da dette resulterede i den bedste diskrimination mellem patienter med og uden klinisk gavne ifølge RECIST. Udtrykke ændringer i
18F-FDG optagelse ved hjælp SUL
max og SUL
peak resulterede i en 89% konkordans med klinisk fordel (S3 Fig). Men med TLG tidlig reaktion forudsigelse er korrekte for alle patienter.
Panel A illustrerer procentvise ændring i
18F-FDG optagelse for summen af alle tumor læsioner udtrykt i SUL
max, SUL
peak og TLG. Patienter uden klinisk fordel (venstre side) er alle korrekt kategoriseret som metaboliske non-respondere. Hvis optagelsen er udtrykt i TLG svar forudsigelse var korrekt for alle patienter. For SUL
max og SUL
peak patient 3, som havde klinisk fordel, blev miscategorised som metabolisk ikke-responder. Panel 3B illustrerer procentvise ændring i
18F-FDG optagelse for summen af ≤ 5 læsioner (≤ 2 per orgel) pr PET-scanning. Metaboliske svarkategorier er identiske med respons forudsigelse baseret på summen af alle target læsioner. Panel 3C illustrerer procentvise ændring i
18F-FDG optagelse af metabolisk mest aktive læsion pr PET-scanning. Patient 3 miscategorised som metaboliske ikke responderede for alle tre kvantificering enheder.
Udover sammenhængen mellem metaboliske respons og kliniske fordele, metaboliske data for summen af alle target læsioner sammenlignes med varigheden af PFS . Som illustreret i fig 4A, er der en signifikant korrelation (Spearman rang korrelationskoefficient R
s -0,94, p-værdi 0,001) mellem den procentvise nedsættelse af summen af alle target-læsioner er udtrykt i TLG efter 4 uger, og varigheden af PFS. Også for ≤ 5 læsioner og metabolisk mest aktive læsion er der en signifikant korrelation (Fig 4B og 4C; R
s -0,82, p-værdi = 0,009 og R
s -0,84, p-værdi = 0,006 henholdsvis )
Alle patienter med klinisk fordel har en 45% fald i TLG. Især er der en betydelig korrelation mellem reduktion i TLG og en længere PFS (R
s -0,94, p-værdi 0,001). Panel B illustrerer den procentvise ændring af summen af ≤ 5 target læsioner udtrykt i TLG versus PFS i uger. Igen er der en signifikant sammenhæng mellem
18F-FDG fald og varigheden af PFS (R
s -0,82, p-værdi = 0,009). Panel C viser den procentvise ændring af metabolisk mest aktive læsion udtrykt i TLG versus PFS i uger (R
s -0,84, p-værdi = 0,006). Patient nummer 3 blev kategoriseret som non-responder (rød firkant over stiplede linie). Men denne patient passer den linje, med en moderat fald i TLG og en relativ kort PFS
Tidlig evaluering svar:. Summen af ≤ 5 target læsioner
I fig 3B, den procentvise ændring af summen af ≤ 5 læsioner (≤ 2 læsioner pr orgel) er afbildet. Patienter 2, 3, 4 og 7 havde 5 target læsioner. Tidlig reaktion forudsigelse baseret på ≤ 5 target læsioner ydede identiske svarkategorier for alle patienter i forhold til respons forudsigelse baseret på summen af alle target læsioner, for alle tre kvantificering enheder. En 100% konkordans med klinisk fordel opnås, når
18F-FDG optagelse udtrykkes i TLG. Som med svar forudsigelse baseret på alle læsioner, ændringer i
18F-FDG baseret på ≤ 5 target læsioner viste en klar tendens mellem
18F-FDG fald og varighed af PFS (Fig 4B).
Tidlig svar evaluering: den metabolisk mest aktive læsion (jf PERCIST)
Tre patienter havde et andet mål læsion ved baseline PET i forhold til on-behandling PET ved hjælp af metabolisk mest aktive læsion pr tidspunkt. Overensstemmelse mellem PERCIST (ved hjælp SUL
peak) og RECIST svarkategorier var 44% (figur 5). Men dikotomiseret metaboliske data korrekt forudsagde klinisk fordel i 89% (fig 3C), misclassifying patient 3 som metabolisk ikke-responder, med et fald på 21% i SUL
højdepunkt. Det metabolisk mest aktive læsion pr scanning udtrykt i SUL
max og TLG demonstrerede en identisk fordeling som med SUL
top (fig 3C), igen misclassifying patient 3 med et fald på 28% og 25% ved hjælp af SUL
max og TLG henholdsvis (alle data blev sammenfattet i S3 tabel).
En sammenligning mellem RECIST og PERCIST kategorier. Patienterne er grupperet på x-aksen baseret på RECIST, med forskellige farver til at angive de PERCIST kategorier. På y-aksen ændring i SUL
toppen af baseline og på behandling
18F-FDG PET er påvist. De fleste patienter, der havde PD baseret på CT evaluering havde SMD. Af de tre patienter, som havde langvarig stabil sygdom, to patienter havde PMR og en patient havde SMD. Begge patienter med PR baseret på CT evaluering havde PMR på den tidlige respons evaluering med
18F-FDG PET.
Diskussion
I denne undersøgelse blandet metabolisk respons blev observeret i tre ud af syv patienter (43%) med flere metastatiske target læsioner, der er behandlet med monoterapi cetuximab. Dikotomiseret metaboliske data for tidligt
18F-FDG PET /CT evaluering for metabolisk mest aktive læsion gav en konkordans med klinisk fordel på 89% for alle tre enheder. Summen af alle eller ≤ 5 læsioner havde en konkordans med klinisk fordel på 89% ved hjælp af SUL
max eller SUL
højdepunkt, og 100% ved hjælp TLG. Endvidere blev faldet i TLG signifikant korreleret med PFS for alle tre kvantificering strategier
Selv om det er kendt, at der forekommer blandet metabolisk respons på (målrettet) terapi [2; 18]., Fortolkningen af en heterogen tumorbiologi stadig uklar. Svarende til vores undersøgelse, Hendlisz et al. rapporteret en høj forekomst af blandet metabolisk respons (68%) hos patienter med mCRC behandlet med kemoterapi. Flere læsioner blev dikotomiseret ind (overvejende) metaboliske respons versus (overvejende) metaboliske manglende respons (ikke-respons blev defineret 15% fald i SUV
max). Alle metaboliske non-respondere havde intet svar ifølge RECIST [2], som det er tilfældet i denne undersøgelse. Derudover Hendlisz et al. evalueret blandet metabolisk respons og indflydelsen på overlevelsesdata i 79 FRK patienter behandlet med sorafenib og kemoterapi. Deres konklusion var, at patienter, der kun har responderende læsioner har en signifikant længere PFS sammenlignet med patienter med en heterogen reaktion (p-værdi 0,001) [19], det er i konkordans med vores data. I modsætning til studiet af Hendlisz et al., Er vores patienter behandlet med cetuximab monoterapi. Heterogenitet reaktion kan være mere afgørende for monoterapi med et targeted middel, eftersom behandling ydelse kan korreleres med variation af ekspression af målet mellem læsioner eller tilstedeværelse af en resistensskabende mutation. Til vores viden vores undersøgelse er den første til at rapportere om FDG evaluering for monoterapi med en målrettet agent.
Den optimale kvantitative strategi for en nøjagtig
18F-FDG PET tidlig reaktion forudsigelse er ukendt. I litteraturen talrige små undersøgelser vedrørende tidligt
18F-FDG PET respons evaluering for kræftbehandling er blevet offentliggjort. Desværre, sammenlignelighed er dårlig på grund af forskelle i kvantificeringsmetoder [20-22], kræft typen [1, 23-25], form for terapi [19; 26; 27], behandling linje og primær effektmål [2, 6; 20- 22; 24]. Den PERCIST retningslinje er den første til at beskrive en systematisk sammenlignelig metode til at evaluere patienter med flere tumor læsioner, er det baseret på den hypotese, at læsionen med den højeste radiotracer optagelse pr time-punkt er prognostisk mest relevant. Men i tilfælde af blandet metabolisk respons, kun evaluere metabolisk mest aktive læsion måske ikke nøjagtigt repræsentere hele tumor biologi. Desuden seneste publikationer viste, at tidlig metabolisk respons efter PERCIST retningslinier ikke optimalt kunne forudsige respons ifølge RECIST efter 2 til 3 måneders terapi [6; 28; 29]
En alternativ kvantitativ strategi er evalueringen af. flere mål læsioner. Summen af flere tumor læsioner kunne udjævne mulig tumor heterogenitet. Selv om denne undersøgelse beskriver en lille kohorte, blev der observeret en perfekt overensstemmelse mellem dikotomiseret tidligt
18F-FDG svar forudsigelse baseret på flere tumor læsioner med optagelse udtrykt i TLG og kliniske fordele. evaluering respons baseret på summen af alle target læsioner gav de samme resultater som ≤ 5 target læsioner, hvilket tyder på, at evaluere 5 læsioner er ikke påkrævet for korrekt svar forudsigelse.
For de tre patienter med blandet metabolisk respons i vores undersøgelse, tidlig reaktion evaluering baseret på metabolisk mest aktive læsion førte til en korrekt forudsigelse i to patienter, kun patient 3 var ikke korrekt kategoriseret som responder. Interessant, af alle patienter med klinisk fordel, patient 3 havde de korteste PFS på blot fire måneder stabil sygdom. Man kan spørge, om denne patient faktisk nydt godt af cetuximab monoterapi med kun at have stabil sygdom på en CT-scanning. Hertil kommer, ændringer i begyndelsen
18F-FDG respons evaluering kunne forudsige længden af PFS mere præcist (Fig 4) end svar i henhold til RECIST for patienter behandlet med målrettede midler.
Denne undersøgelse viser, at tidlig reaktion evaluering med
18F-FDG PET er en lovende biomarkør, især hvis flere læsioner evalueres ved hjælp TLG, det var baseret på en lille kohorte. Som følge heraf blev forskelle i respons forudsigelse mellem de tre forskellige strategier baseret på observationer i en enkelt patient. Der er således behov validering i en stor gruppe. I IMPACT-CRC undersøgelse, som patienten periodisering er igangværende, den kliniske anvendelighed af tidlig reaktion evaluering med
18F-FDG PET og
89Zirconium mærket cetuximab PET, for patienter med mCRC behandlet med cetuximab, vil blive evalueret (NCT02117466)
Endelig med hensyn til de almindeligt anvendte semikvantitative PET foranstaltninger (SUL
max, SUL
peak og TLG):. SUL
max er mindre modtagelige for inter- observatør variation i VOI definition, men mere følsomme over for baggrundsstøj, da det er baseret på kun én voxel [30]. Derudover er denne enhed ikke afspejler metaboliske heterogenitet inden for en tumor læsion [31]. SUL
top er mindre modtagelige for støj, da det består af 1 cm
3 af de mest aktive del af tumor VOI [32]. I modsætning SUL, TLG er ikke normaliseret pr masseenhed af tumorvæv, men omfatter ændring i metabolisk tumorvolumen [16; 28]. Derfor TLG kan afspejle den samlede tumor læsion biologi mere præcist i forhold til SUL
max eller SUL
højdepunkt. En potentiel begrænsning af TLG er operatør afhængighed i fastlæggelsen af metabolisk aktive tumor volumen. Imidlertid repeterbarhed TLG blev vist at være acceptabel [33]. I denne lille kohorte, optagelse af flere mål læsioner udtrykt i TLG faktisk vist en bedre konkordans med klinisk fordel i forhold til SUL
peak og SUL
max.
Konklusion
I denne pilotundersøgelse interlesional blandet metaboliske forekom i 43% af alle patienter med multipel evaluerbare tumor (KRAS vildtype) kolorektal cancer læsioner, behandlet med cetuximab monoterapi. Tidlig
18F-FDG PET svar forudsigelse baseret på ≤ 5 target læsioner (2 ≤ pr orgel) udtrykt i TLG resulterede i en korrekt forudsagt klinisk fordel i alle patienter. Derudover var der en signifikant sammenhæng mellem faldet i TLG og PFS. Validering af disse lovende foreløbige resultater i en større patient kohorte er i øjeblikket i gang.
Støtte oplysninger
S1 Fig. Procentvis ændring i tumorstørrelse versus ændring i
18F-FDG optagelse (SUL
peak) pr tumor læsion
doi:. 10,1371 /journal.pone.0155178.s001
(TIF)
S2 fig. Procentvis ændring i tumorstørrelse versus ændring i
18F-FDG optagelse (SUL
max) pr tumor læsion
doi:. 10,1371 /journal.pone.0155178.s002
(TIF)
S3 fig. Summen af alle target læsioner (SUL
peak)
doi:. 10,1371 /journal.pone.0155178.s003
(TIF)
S1 File. Trial Study Protocol
doi:. 10,1371 /journal.pone.0155178.s004
(PDF)
S2 fil. . TREND Statement Tjekliste
doi: 10,1371 /journal.pone.0155178.s005
(PDF)
S1 Table. In- og eksklusion Kriterier
Doi:. 10,1371 /journal.pone.0155178.s006
(DOCX)
S2 bord. Patient Karakteristik
doi:. 10,1371 /journal.pone.0155178.s007
(DOCX)
S3 Table. Kvantitative data
doi:. 10,1371 /journal.pone.0155178.s008
(DOCX)
Leave a Reply
Du skal være logget ind for at skrive en kommentar.