PLoS ONE: Blood Vessel Invasion som en stærk uafhængig prognostisk markør i ikke-småcellet lungekræft: en systematisk gennemgang og meta-analyse

Abstrakt

Baggrund og Formål

Blood fartøj invasion spiller en meget vigtig rolle i udviklingen og metastase af kræft. Imidlertid blodkar invasion som prognostisk faktor for overlevelse i ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) forbliver kontroversiel. Formålet med denne undersøgelse er at undersøge forholdet mellem blodkar invasion og resultat i patienter med NSCLC hjælp meta-analyse.

Metoder

En metaanalyse af publicerede studier blev udført for at undersøge virkninger af blodkar invasion på både tilbagefald overlevelse (RFS) og samlet overlevelse (OS) til patienter med NSCLC. Hazard ratio (HRS) med 95% konfidensintervaller (95% CIS) blev anvendt til at vurdere styrken af ​​denne forening.

Resultater

I alt 16.535 patienter fra 52 støtteberettigede studier blev inkluderet i systematisk gennemgang og meta-analyse. I alt blev blodkar invasion påvist i 29,8% (median; interval fra 6,2% til 77,0%) af patienterne med NSCLC. De univariate og multivariate estimater for RFS var 3,28 (95% CI: 2,14-5,05;

P

0,0001) og 3,98 (95% CI: 2,24-7,06;

P

0,0001 ), henholdsvis. For analyserne af blodkar invasion og OS, den poolede HR estimat var 2,22 (95% CI: 1,93-2,56;

P

0,0001) ved univariat analyse og 1,90 (95% CI: 1,65-2,19;

P

0,0001) ved multivariat analyse. Endvidere i fase I NSCLC patienter, meta-risiko for recidiv (HR = 6,93, 95% CI: 4,23-11,37,

P

0,0001) og død (HR = 2,15, 95% CI: 1,68 -2,75;

P

. 0,0001) forblev meget signifikant ved multivariat analyse

konklusioner

Denne undersøgelse viser, at blodkar invasion synes at være en uafhængig negativ prognosticator i kirurgisk lykkedes NSCLC. Dog er tilstrækkeligt designede store prospektive undersøgelser og undersøgelser berettiget til at bekræfte de nuværende resultater

Henvisning:. Wang J, Chen J, Chen X, Wang B, Li K, Bi J (2011) Blood Vessel Invasion som en Stærk Uafhængig prognostisk markør i ikke-småcellet lungekræft: en systematisk gennemgang og meta-analyse. PLoS ONE 6 (12): e28844. doi: 10,1371 /journal.pone.0028844

Redaktør: Adrian V. Hernandez, Lerner Research Institute, Cleveland Clinic, USA

Modtaget: September 1, 2011; Accepteret: November 16, 2011; Udgivet: December 14, 2011

Copyright: © 2011 Wang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse blev finansieret delvist af National Nature Science Foundation of China (nr 30.901.788) og Shandong Provincial Nature Science Foundation (nr ZR2010HQ038 og nr ZR2010HM059). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) udgør ca. 80% af alle tilfælde af primær lungekræft og er en af ​​de mest almindelige tumorer verdensplan [1]. Selvom kirurgisk resektion er den nuværende standard for behandling for patienter tidlige fase, kun 15% af patienter diagnosticeret med NSCLC overleve i 5 år [2]. Prognostiske faktorer kan identificere undergrupper af patienter med en dårligere prognose og lette udvælgelsen af ​​et mere aggressivt behandlingsstrategi. Tumoren-node-metastaser (TNM) iscenesættelse system er det bedste prognostisk indeks for operabel NSCLC [2]. Men hver patientens prognose varierer betydeligt inden for hver TNM stadie, hvilket gør det vanskeligt at forudsige præcist udfaldet for hver patient, især for patienter med tidlige fase lungekræft.

Graden af ​​histologiske differentiering, omfanget af drift , visceral pleura invasion, og mange biologiske faktorer, der i udviklingen af ​​kræft og progression er nyttige til at forudsige overlevelse og medvirken behandling af patienter med NSCLC [3] – [5]. Vores tidligere metaanalyse konkluderede, at methylering af

RASSF1A

inden for sit promoter regionen kunne fungere som en uafhængig prognostisk markør for NSCLC [6]. I den seneste udgave (7.) af TNM klassifikation, er tumorstørrelsen bedømmes i detaljer, med visceral pleural invasion klart defineret; T1 tumorer stadig klassificeret som T2, hvis viscerale lungehinden elastiske lag er invaderet [1]. I testiklerne kimcelletumorer, kræftcelle invasion af blodkar kvalificerer som en lokal spredning af tumorer. Testikeltumorer lokaliseret til testiklerne og epididymis er klassificeret som T1 når blodkar invasion (BVI) er fraværende, mens de er opgraderet til T2, hvis vaskulær invasion er til stede [7].

I 1992 Macchiarini

et al.

først vist, at NSCLC patienter huser BVI har en signifikant tendens til tilbagefald i de første 5 år efter operationen og ville være egnet til adjuverende kemoterapi [8]. I det sidste årti har BVI også blevet rapporteret at være en stærk indikator for tilbagefald [9] – [19] eller død for patienter med NSCLC i mange undersøgelser [8] – [10], [12], [16], [ ,,,0],17], [20] – [47], men er ikke blevet bekræftet i andre undersøgelser [48] – [55]. Baseret på de uoverensstemmende resultater er opnået ved en lang række undersøgelser af lungekræft, vi udførte en litteratur-baserede systematisk gennemgang for bedre kvantificere de prognostiske virkninger af BVI på både tilbagefald overlevelse (RFS) og samlet overlevelse (OS) hos patienter med NSCLC.

Materialer og metoder

Offentliggørelse udvælgelse, dataudtræk og metodisk vurdering

Der blev identificeret via en søgning af de elektroniske databaser PubMed (National Library of Medicine, Bethesda, USA) og EMBASE (Elsevier, Amsterdam, Holland) mellem 1980 og 2011 ved hjælp af følgende nøgleord: ikke-småcellet lungekræft, NSCLC, fartøj invasion, vaskulær invasion, tilbagefald, gentagelse, prognostiske og prognose (sidste søgning blev opdateret den 10 juli 2011). For at være berettiget til optagelse, studier skulle opfylde følgende kriterier: (i) blodkar invasion (ikke lymphovascular invasion) blev målt i kirurgisk resektion primære tumor prøver, og (ii) forholdet mellem BVI og overlevelse blev undersøgt, og resultaterne blev offentliggjort som en fuld papir.

Abstracts, anmeldelser og case rapporter blev udelukket på grund af utilstrækkelige data til meta-analyse. Ikke-engelsksprogede papirer blev ikke medtaget i gennemgangen. For at undgå dobbeltarbejde patientdata, vi omhyggeligt noteret forfatter navne og forskningscentre involveret for alle forfattere. Hvis mere end én publikation rapporterede de samme befolkningsdata, kun de mest nylig rapporteret data eller fuldstændige data blev brugt. Vi udførte også en manuel søgning fra henvisninger til relevante publikationer, herunder originale artikler og anmeldelser, at identificere yderligere undersøgelser. Tre forfattere (J. Wang, J. Chen og X. Chen) gjorde søgningen og identifikation uafhængigt ved hjælp af en standardiseret tilgang, og udvælgelsen af ​​en undersøgelse blev nået ved konsensus. Oplysninger hentet fra rapporterne indgår forfatter navne, udgivelsesår, patient ressourcer, studie størrelse, metoder, histologi og sygdom scenen. Metodiske vurdering blev også uafhængigt udført af tre undersøgere (J. Wang, J. Chen og X. Chen). Uoverensstemmelser blev bedømmes af en tredje investigator (B. Wang) efter henvisning til de originale artikler. Scoring for hver undersøgelse blev udført i overensstemmelse med den europæiske Lung Cancer arbejdsgruppe skala fra Stål

et al

[3]. Undersøgelser, der indgår i det systematiske review blev betegnet »støtteberettigede«, og dem, der giver tilstrækkelige data til metaanalysen betegnes “evalueres”.

Statistiske metoder

Vi udførte separate meta-analyser ved hjælp af en justerede eller justerede hazard ratio (HR) for RFS og OS. Normalt HRs og 95% konfidensintervaller (CIS) blev direkte opnået fra offentliggjorte litteratur ved hjælp univariate [8] – [11], [13] – [15], [18], [19] eller multivariate overlevelse analyser. I nogle undersøgelser, BVI var bestemt til at være en uafhængig prognostisk indikator ved hjælp af multivariat analyse; HRs og 95% CIs blev generelt rapporteret [9], [10], [16], [18], [20], [21], [23], [26] – [29], [31], [33 ] – [36], [38], [40] – [45], [47] – [49], [52], [56] – [59], [60]. Nogle undersøgelser rapporterede HR men gjorde tilstrækkelige oplysninger om overlevelse af BVI status; vi således anslået HR og cis ifølge metoder Parmar

et al

[61]. Som vist i tabel S1, det samlede antal hændelser [53], log-rank statistik eller dens

P Drømmeholdet værdi [9] – [12], [14], [17], [18], [20] – [22], [25], [27], [28], [34], [35], [39] – [42], [44], [46], [47], [50 ], [51], [54], [57], [58], eller data fra Kaplan-Meier overlevelseskurver [16] – [19], [59] blev brugt til en omtrentlig beregning af HR. Heterogenitet blev testet med χ

2-baserede

Q

test [62]. Når virkningerne blev antaget at være homogen, blev den faste effekt model, der anvendes; Ellers blev random-effekt model baseret på Mantel-Haenszel anvendte metode [36] En tragt plot og Eggers lineær regression test blev anvendt til at undersøge eventuelle publikationsbias [63]. Sammenhængen mellem de score målingerne blev bestemt under anvendelse af Spearman rank korrelationskoefficient. De score målinger involverer værdien af ​​en diskret variabel blev beregnet under anvendelse af ikke-parametriske Mann-Whitney U test. For alle analyser, en tosidet

P

værdi blev 0,05 betragtet som statistisk signifikant. Alle analyser blev udført ved hjælp af STATA-version 11.0 software (Stata Corporation, College Station, TX, USA).

Resultater

Undersøgelse udvælgelse og karakteristika

I alt vores elektroniske data søgning hentet 206 referencer. Fire undersøgelser blev udelukket, fordi en identisk patient kohorte forekom inden for et andet udvalgt kohorte [64] – [67]. Otte undersøgelser blev ikke inkluderet i den samlede metaanalyse, fordi de undersøgte lymphovascular invasion og resultat i NSCLC patienter. De andre udelukkede optegnelser omfatter 19 anmeldelser, 3 andre sygdomme, 3 case rapporter, 13 ikke-engelske artikler og 103 studier uden tilgængelige overlevelse oplysninger (tabel S2). Macchiarini

et al.

Analyseret sammenhængen mellem BVI og resultat i 28 patienter, der fik induktion terapi [68]. Denne undersøgelse blev også udelukket fra systematisk, fordi det ikke opfyldte inklusionskriterierne. Endelig var der 52 støtteberettigede studier der undersøger den prognostiske værdi af BVI hos patienter med NSCLC udgivet fra 1993 til 2011. PRISMA Tjekliste og Flow Diagram til undersøgelserne er vist i Tjekliste S1 og figur S1.

individuelle karakteristika af de 52 støtteberettigede studier er rapporteret i tabel S3. Det samlede antal patienter var 16.535 (interval, 35-2295, median, 171). I alle, ifølge positivitet for BVI som defineret af forfatterne, 29,8% af tumorer nærede BVI ved cancerceller (median; intervallet fra 6,2% til 77,0%). I alt 47 studier behandlet alle typer af NSCLC, fire med adenocarcinom alene [14], [27], [38], [41] og en med pladecellekræft alene [39]. I alt 23 studier behandles kun trin I patienter. Otteogtyve studier undersøgte blod vaskulær invasion ved hjælp hematoxylin og eosin (H

P

0,0001) (11 studier, 4.498 patienter). Signifikant heterogenitet blev fundet blandt disse undersøgelser (

P

0,001,

Q

= 90,00). Dataene af multivariate analyser for RFS var tilgængelige i seks undersøgelser, herunder 3.088 patienter. Vi opnåede en samlet HR værdi på 3,98 (95% CI: 2,24-7,06;

P

0,0001) med signifikant heterogenitet (

P

0,001,

Q

= 34,44) (figur 1)

Enogtredive undersøgelser (som omfatter 8.528 tilfælde) anvendes til univariat analyse produceret en pooled skøn over risikoen for 2,22 (95% CI:.. 1,93-2,56 ,

P

0,0001). Der var tegn på signifikant inter-studie heterogenitet (

P

0,001,

Q

= 79,63). Tyve-otte studier (omfattende 9.873 sager) blev anvendt til den meta-analyse af BVI på OS ved multivariat analyse (fig. 2). Den samlede risiko for død var 1,90 (95% CI: 1,65-2,19;

P

0,0001) med en række skøn 0,80-3,79. Betydelig heterogenitet blandt undersøgelser var til stede (

P

0,001,

Q

= 84,40)

Meta-analyse af virkningen af ​​BVI på overlevelse for trin. jeg patienter

Vi analyserede også sammenhængen mellem de Britiske Jomfruøer og overlevelse i den tidlige fase kræftpatienter. Som vist i tabel 2, summarisk HR estimater for fase I patienter med univariate og multivariate analyse var 2,94 (95% CI: 2,28-3,80;

P

0,0001) og 2,15 (95% CI: 1.68- 2,75;

P

0,0001), hhv. BVI viste en signifikant effekt på RFS for trin I NSCLC efter univariate analyse (HR = 5,89, 95% CI: 3,98-8,71,

P

0,0001) og multivariat analyse (HR = 6,93, 95% CI : 4,23-11,37,

P

0,0001) (figur 3).. Disse resultater tyder på, at NSCLC patienter med BVI har en dårlig prognose, uanset tumor scenen.

Test af heterogenitet og undergruppeanalyser

Der var stor heterogenitet i denne meta-analyse. For det første, vi udførte undergruppen analyserer stratificeret ved etnicitet. BVI status faktisk viste en signifikant effekt på RFS efter multivariat analyse i asiater (HR = 3,87, 95% CI: 2,07-7,22,

P

0,001; heterogenitet test,

P

= 0,006), og hos kaukasiere (HR = 4,25, 95% CI: 0,61 til 29,5,

P

0,001; heterogenitet test,

P

= 0,28). Der var stadig tegn på statistisk heterogenitet i asiater, der skyldtes i høj grad bidraget fra rapporten fra Maeda

et al.

Som omfattede den største patientgruppe. Desuden heterogenitet forsvandt, da eksklusive denne undersøgelse og værdien af ​​poolede HR blev ikke ændret signifikant (HR = 4,82, 95% CI: 3,12-7,46,

P

0,001; heterogenitet test,

P

= 0,65). Undergruppe-analyser ved metoder til BVI evaluering viste, at de samlede HRs for RFS ved multivariat analyse var 4,91 (95% CI: 1,82-13,24,

P

0,001; heterogenitet test,

P

= 0,06) i studier, der evaluerer BVI med H 0,001; heterogenitet test,

P

= 0,02) i de evaluere BVI . ved en kombination af H 0,001; heterogenitet test,

P

= 0,06) og blandt kaukasere (HR = 1,74, 95% CI: 1,46-2,09,

P

0,001 ; heterogenitet test,

P

= 0,45). Desuden blev BVI signifikant korreleret med dårlig OS efter multivariat analyse i undersøgelser evaluerer BVI med H 0,001; heterogenitet test,

P

= 0,03), og i dem, evaluere BVI ved en kombination af H 0,001, heterogenitet test,

P

= 0,28). Disse resultater viste, at heterogene effektivt blev nedsat eller fjernet i undergrupperne ved etnicitet og metoder til BVI evaluering.

publikationsbias statistik blev bestemt ved hjælp af de metoder Egger

et al

[63]. Ingen publikationsbias blev fundet for de undersøgelser, der bruges til univariat analyse (

P

= 0,596) eller for multivariat analyse (

P

= 0,24).

Diskussion

Mikroskopisk metastase begynder med lokal invasion af tumorceller i værtens stroma i eller omkring den primære tumor. Når tumorceller trænge et blodkar eller en perifer lymfatisk, kan de frigøre, udbrede og anholdelse i mikrovaskulaturen gennem cirkulationen [70]. Faktisk tilstedeværelsen af ​​vaskulær invasion af neoplastiske celler indikerer, at kræftformer er i en metastatisk fase. BVI viste sig at korrelere med sygdommen fremskridt i mange cancertyper [71] – [73]. Vores meta-analyse giver stærke beviser for, at patologisk BVI er en prognostisk faktor for overlevelse hos patienter med NSCLC ved univariat analyse. Endnu vigtigere, denne effekt fortsat betydelig efter multivariat analyse, der viser, at BVI er en uafhængig prognostisk faktor for dårlig overlevelse uanset tumorstørrelse eller lymfeknude status. Derudover vaskulær invasion er en stærk indikator for overlevelse i fase tumorer tidlige når der korrigeres for andre prognostiske faktorer.

cancermetastase og progression er en kompleks og flertrinsproces. BVI synes at være et grundlæggende skridt i kræft metastase og spredning, hvilket fører til ugunstige prognose for patienter med NSCLC. Generelt blev BVI defineret som tumorcelle embolisering i de vaskulære lumen på rutine H således, at samle resultaterne kan have produceret bias. Ikke desto mindre blev der ikke publikationsbias påvises ved anvendelse Egger test, hvilket tyder på, at de statistikker, der er opnået tilnærme de faktiske resultater.

Som konklusion, den relative risiko for tilbagefald og død for den enkelte patient, hvis tumor viste BVI af neoplastiske celler var næsten 4 og 2 gange højere, end den for en patient, hvis tumor viste ikke BVI af neoplastiske celler. Vi har demonstreret den prognostiske effekt af en enkelt uafhængig patologisk markør for NSCLC. Vi foreslår, at NSCLC patienter med BVI modtage adjungeret systematisk kemoterapi og at BVI bør indarbejdes i den nye udgave af TNM klassifikationen. store, korrekt udformet undersøgelser, der beskæftiger standard metode til vurdering BVI er imidlertid nødvendige for at påvise, om BVI kan give prognostisk information ud over den aktuelt anvendte TNM. Ifølge den seneste rapport fra Kato

et al.

, Betydningen af ​​en kombination af mikrokardannelse tæller og BVI kunne være vigtigere end enten BVI eller mikrokar tæller alene [74].

Støtte Information

Figur S1.

Strømmen af ​​de inkluderede studier

doi:. 10,1371 /journal.pone.0028844.s001

(DOC)

Tjekliste S1.

PRISMA tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0028844.s002

(DOC)

tabel S1.

Datakilde for overslaget over HR-formular inkluderet studier, der evaluerer blodkar invasion og prognose

doi:. 10,1371 /journal.pone.0028844.s003

(DOC)

tabel S2. .

Karakteristik af litteratur udelukket i dette systematiske review

doi: 10,1371 /journal.pone.0028844.s004

(DOC)

tabel S3. Salg vigtigste karakteristika og resultater af de støtteberettigede studier, der evaluerer blodkar invasion og RFS eller OS hos patienter med NSCLC

doi:. 10,1371 /journal.pone.0028844.s005

(DOC)