PLoS ONE: Er Blære Tumor Placering associeret med prostatakræft Detection efter Intravesikal Bacillus Calmette-Guérin Instillation

Abstrakt

Mål

Formålet med denne undersøgelse var at vurdere effekten af ​​blæren? tumor (BT) placering på prostatakræft (PCA) påvisning hos patienter med forhøjede PSA niveauer efter intravesikal BCG instillation.

Metoder

Mellem februar 2004 og januar 2013 prostata biopsier blev udført i 59 ikke- invasiv blærekræft (NMIBC) patienter muskel hvis PSA-niveau var forhøjet (≥3 ng /ml) efter en 6 ugers intravesikal BCG (Oncotice, 12,5 mg i 50 ml normalt saltvand). Forskelle i PCa detektion ifølge BT sted [blærehalsen og /eller trigone (gruppe 1, n = 22) versus andre placeringer (gruppe 2, n = 37)] blev evalueret. The Fishers eksakte test og Mann-Whitney U test blev anvendt til at evaluere associationen mellem kategoriske og kontinuerlige variabler, henholdsvis.

Resultater Salg

I alt 14 patienter (23,7%) blev diagnosticeret med PSA. Den gennemsnitlige ± standardafvigelse (SD) PSA før intravesikal BCG instillation og prostata biopsi var 1,36 ± 1,04 ng /ml i gruppe 1 og 1,09 ± 1,12 ng /ml i gruppe 2 (

P

= 0,633), og 6,05 ± 3.57 ng /ml i gruppe 1 og 5,13 ± 3,88 ng /ml i gruppe 2 (

P

= 0,378), hhv. Interessant, mens PCa blev påvist ved biopsi i kun én patient i gruppe 1 (4,5%), blev påvist 13 tilfælde i gruppe 2 (35,1%) (

P

= 0,009).

Konklusioner

PCa detektion efter intravesikal BCG var stærkt forbundet med BT placering. Prostata biopsi bør derfor overvejes, når PSA-niveau er forhøjet efter BCG instillation og hans BT er placeret langt fra blærehalsen

Henvisning:. Hong S, Kim SC, Kwon T, Jeong IG, Kim CS, Ahn H et al. (2014) Er Blære Tumor Placering associeret med prostatakræft Detection efter Intravesikal Bacillus Calmette-Guérin instillation? PLoS ONE 9 (7): e103791. doi: 10,1371 /journal.pone.0103791

Redaktør: Chih-Pin Chuu, National Health Research Institutes, Taiwan

Modtaget: Marts 28, 2014 Accepteret: 1 juli 2014; Udgivet: 29 juli 2014

Copyright: © 2014 Hong et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Det forfattere bekræfter, at alle data, der ligger til grund resultaterne er fuldt tilgængelige uden restriktioner. Alle relevante data er inden for papir og dens Støtte Information filer

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser.

Introduktion

Ca. 92% af alle nye tilfælde af urotelial blærecancer blev klassificeret som ikke-muskel-invasiv blærekræft (NMIBC) i en nylig populationsbaseret undersøgelse [1], en højere figur end dem nævnt i tidligere rapporter [2], [3]. NMIBC inkluderer Ta (noninvasiv papillær carcinom) og T1 (invasion af lamina propria) tumorer samt karcinom

in situ

, som tegner sig for 70, 20, og 10% af NMIBCs henholdsvis [4]. Siden den første rapport af behandlingen med intravesikal bacillus Calmette-Guérin (BCG) instillationer af Morales et al. [5], BCG er blevet etableret som standard for pleje efter transuretral resektion af højrisiko-NMIBC.

Selv om de fleste af patienterne tolererer de intravesikale BCG instillationer godt, en række bivirkninger er blevet rapporteret [ ,,,0],6] – [8]. Bivirkninger er generelt skyldes intravasation af levende bakterier. Skønt klinisk symptomatisk granulomatøs prostatitis (GP) angiveligt påvirker 10% af patienter efter intravesikal BCG instillation [9], er det blevet vist, at niveauer af serum prostata-specifikt antigen (PSA) forøgelse op til 40% af BCG-behandlede patienter, og tilbage til baseline efter 3-12 måneder efter behandlingen [10], [11]. Derfor Beltrami et al. rapporterede, at biopsi ikke syntes obligatoriske i patienter med PSA stigning efter BCG instillation, selv hvis der blev detekteret en positiv digital rektal eksamen (DRE) [10].

Den nøjagtige mekanisme, hvormed intravesikal BCG instillation forårsager GP er ikke forstået. Det kan være et resultat af tilbagesvaling af urin indeholdende BCG ind i prostata kanaler. Derfor kan serum PSA stigninger efter intravesikal instillation BCG fortolkes forskelligt i patienter med blæretumorer placeret ved eller nær blærehalsen fra patienter med BTs placeret væk fra blærehalsen. Så vidt vi ved, virkningen af ​​BT placering på eventuel prostatacancer (PSA) påvisning i NMIBC patienter med forhøjet serum PSA efter intravesikal instillation BCG er ikke tidligere blevet dokumenteret. Formålet med denne undersøgelse var at vurdere, om der er statistisk og klinisk signifikante sammenhænge mellem BT placering og forekomsten af ​​PCa efter intravesikal BCG instillation.

Patienter og metoder

2.1 Patient Befolkning

Denne retrospektivt studie indskrevet 59 patienter med NMIBC som gennemgik prostata biopsi for mistanke PCa efter intravesikal BCG instillation på vores institution mellem februar 2004 og januar 2013. demografiske oplysninger, dato for BCG instillationer, dato for prostata biopsier, baseline laboratoriefund, patologisk resultater fra transuretral resektion af BT (TURBT) eller radikal prostatektomi (RP), og beskrivelser af operative resultater blev taget direkte fra patienternes journaler. Indikationer for intravesikal BCG instillation inkluderet flere tumorer, en tumor med lamina propria invasion, karcinom

in situ

og tumor tilbagefald.

Mænd, der var yngre end 50 år, havde en dokumenteret historie om prostata biopsi før forekomsten af ​​BT, PSA 3 ng /ml inden TURBT, fik 5-alfa-reduktase-inhibitorer, eller kræves gentagelse urinveje manipulation, såsom urethral dilatation eller intermitterende kateterisering grund forsnævring af urinrøret, blev udelukket fra analysen. Også patienter, som ikke kunne fuldføre en 6 ugers BCG instillation grund BCG sepsis eller BCG-induceret cystitis blev udelukket

Undersøgelse deltagere blev inddelt i to grupper efter BT placering:. Dem, der havde BT læsioner omkring blærehalsen (gruppe 1), og dem, hvis tumorer blev ikke placeret nær blærehalsen (gruppe 2). Størrelsen af ​​BT læsionen blev bestemt ud fra computertomografi eller cystoskopisk fund. Patienter med flere BT læsioner blev grupperet i henhold til placeringen af ​​den største hovedmassen. Den Institutional Review Board of Asan Medical Center godkendt denne undersøgelse og undtaget det fra informeret krav om samtykke, fordi vi kun retrospektivt adgang en de-identificerede database til denne undersøgelse

2.2 BCG protokoller

modtog Alle patienter en 6 ugers Connaught-stamme BCG intravesikalt (Oncotice, 12,5 mg i et volumen på 50 ml normalt saltvand) 3 uger efter TURBT, efterfulgt af cystoskopi 4 uger efter den endelige instillation. Patienterne blev instrueret i at begrænse væskeindtag i 8-12 timer før behandlingen, og at have nogen væskeindtag i 4 timer før behandling. Patienterne blev instrueret i at afholde sig fra at tømme i de første 2 timer efter inddrypning og for at undgå direkte hudkontakt under og efter toiletbesøg, da det kan give udslæt og irritation. Endelig blev patienterne tilskyndes til at øge væskeindtagelse, for at skylle resterende BCG fra urinblæren grundigt. Intravesikal BCG instillation blev startet en median på 21 dage (range, 17-28) efter TURBT.

2.3 prostatabiopsi protokollen og Patologiske Prøver

Blodprøver til serum PSA bestemmelse blev udført i alle patienter før TURBT og ved slutningen af ​​den intravesikal instillation BCG og før opfølgning cystoskopi. En digital rektal eksamen blev altid udført før kontrol serum PSA. En prostata biopsi blev udført, da serum PSA var større end 3 ng /ml eller en unormal knude blev palperes på DRE. Tolv core biopsier blev rutinemæssigt opnået under transrektal ultralydsscanning vejledning af tre erfarne radiologer. Prostata blev biopsi bilateralt på basen, midgland, og apex, med mindst seks biopsier i hver side. Yderligere kerner blev taget på foranledning af de radiologer for mistænkelige abnormiteter såsom hypoekkoisk læsioner. Det TNM klassifikationen (American fælles udvalg om kræft, 7

udgave, 2010) blev anvendt til patologisk iscenesættelse og 1973 World Health Organization klassifikation blev brugt til patologisk sortering af en erfaren uropathologist.

2.4 Statistisk Analyse

Patienter blev grupperet baseret på BT placering: blærehalsen (± trigone) vs. alle andre BT steder. Fishers eksakte test blev anvendt til at evaluere associationer mellem kategoriske variable. Forskelle i variabler med en kontinuerlig fordeling på kategorier blev vurderet ved anvendelse af Mann-Whitney U test. Alle rapporterede p-værdier er tosidet, og statistisk signifikans blev sat til p 0,05. Statistiske tests blev udført med SPSS v.18.0 (SPSS, IBM Corp., Armonk, NY, USA).

Resultater

baseline demografiske karakteristika for undersøgelsens deltagere 59 Ifølge BT placering er anført i tabel 1. Den gennemsnitlige alder af gruppe 1 patienter var 69,4 år (spændvidde: 56-78 år), og at i gruppe 2 var 67,5 år (spændvidde: 53-78 år). Af de 59 deltagere i undersøgelsen med BT, mens GP blev fundet hos 18 patienter (81,8%) i gruppe 1 og i 19 patienter (51,4%) i gruppe 2 blev PCa fundet i 1 patient (4,5%) i gruppe 1 og i 13 patienter (35,1%) i gruppe 2 (

P

0,009). I alt 14 patienter (23,7% af den undersøgte population) blev i sidste ende diagnosticeret med PSA.

Forrige TURBT og patologiske resultater fra patienter diagnosticeret med PCa efter intravesikal BCG instillation er anført i tabel 2. Ni patienter havde gennemgået TURBT to gange, og tre patienter havde gennemgået den tredje TURBT før intravesikal BCG instillation. De fleste af de PCA patienterne (13/14) havde BT læsioner forholdsvis langt fra blæren hals og trigone (gruppe 2). Den resterende Patienten havde en vigtigste tumor læsion på det rigtige sidevæg og havde en lille læsion ved blærehalsen, og blev klassificeret som gruppe 1 baseret på de vigtigste tumor placering. Syv patienter (50,0%) blev diagnosticeret med PCa inden for 1 år efter intravesikal BCG instillation.

Tabel 3 anfører serum PSA profiler og patologiske resultater fra biopsi og RP i PCA patienter og viser tiden fra den endelige intravesikal instillation BCG til prostata biopsi. Mean tid fra BCG instillation til prostata biopsi var 19,4 måneder (interval: 2.6-41.9 måneder). På prostatabiopsi, 7 patienter (50,0%) havde en Gleason score (GS) af 6, og 7 patienter havde en GS på 7 eller højere (50,0%). Ni patienter (64,3%) havde gennemgået RP (tre åbne og seks robot-assisteret).

Diskussion

Leibovici et al. [11] rapporterede, at serum PSA elevation toppe efter tredje eller fjerde intravesikal BCG instillation og forhøjet serum PSA kan vare i op til 3 måneder efter behandlingen. Beltrami et al. [10] rapporterede en progressiv stigning i serum PSA i den tidlige intravesikale BCG instillationer og en tilbagevenden til basale niveauer efter flere måneder. I den foreliggende undersøgelse, 53 patienter (89,8%) oplevet en stigning i serum PSA af 0.1-18.1 ng /ml efter intravesikal BCG instillation. Om en associering mellem intravesikal BCG instillation og serum PSA elevation ville fjerne behovet for en prostata biopsi, faldende de risici og bivirkninger af prostata biopsi i denne patientgruppe.

Forekomsten af ​​GP efter BCG-terapi er blevet rapporteret at være 1,3 til 40% [12], [13]. Ikke-specifik GP er normalt en tilfældig konstatering, med en incidens på 3,4% i en ikke valgt serie af patienter [14]; Det er også påvist i 0,44% af rutinemæssige RP prøver [15]. GP er endda påvist i 0,29-3,3% af prostata biopsier [15], [16]. Derfor overvejer forekomsten af ​​GP i patienter, som modtager intravesikal BCG, den inflammatoriske proces kan ikke skelnes fra PCa i tilfælde af serum PSA elevation. Af alle de deltagere, blev kun GP påvist i 37 patienter (62,7%) på prostata biopsi. Af dem, 21 patienter (56,8%) gennemgik prostata biopsi inden for 1 år BCG instillation, og de resterende patienter (43,2%) gennemgik biopsi mere end et år efter BCG-behandling. I PSA patienter uden GP på prostata biopsi, fem undergik RP, og alle på nær én havde GP i prostatektomi prøven. Derfor kunne BT placering anvendes til fortolkning stigninger i serum PSA efter intravesikal BCG instillation. Dette understøttes af den iagttagelse, at de patienter, der havde læsioner støder op til blærehalsen havde en højere forekomst af GP (72,7%) end dem, der ikke gjorde (60,0%).

i PSA patienter, syv var diagnosticeret inden for 1 år efter indledningen af ​​intravesikal BCG instillation. Som tidligere nævnt, er mere end 90% af alle nye tilfælde af malign BT klassificeret som NMIBC. På grund af den øgede anvendelse af BCG i NMIBC, er det vigtigt at forstå kinetikken for serum PSA elevation efter intravesikal instillation BCG præcist. Når patienter diagnosticeret med PCa inden for 1 år efter intravesikal BCG instillation sammenlignes med dem, der diagnosticeres mere end et år senere, to overbevisende hypoteser opstår. Det er muligt, at påvisning af allerede eksisterende PCa lettes af den hastigt øgede serum PSA forårsaget af intravesikal BCG instillation. Den anden mulighed er, at BCG instillationsperioder forbedrer

de novo

PCa carcinogenese ved at øge inflammatoriske processer.

Så vidt vi ved, har ingen undersøgelser blevet gennemført på PCa detektion ifølge BT placering i NMIBC patienter, der gennemgik intravesikal BCG instillation. Selvom vores undersøgte population er relativt lille, vores resultater viser, at PCa detektion efter intravesikal instillation BCG kan være forbundet med BT placering på TURBT. Tidligere undersøgelser har kun afsløret en korrelation mellem serum PSA elevation og intravesikal BCG instillation. I vores undersøgelse blev BT læsioner i 13 PCA patienter (92,9%) placeret væk fra blærehalsen. Det er sandsynligt, at større mængder af BCG blev absorberet ind i prostata væv hos patienter med BT læsioner støder op til blærehalsen, at stimulere frigivelsen af ​​serum PSA. I 2003 Lopez et al. [17] rapporterede, at forhøjet serum PSA blev observeret hos 87,5% af 24 tilfælde under intravesikal instillation BCG, selvom stigningen var kun signifikant hos patienter, som havde fået foretaget transuretral resektion af prostata (TURP). De konkluderede, at intravesikal BCG instillation produceret en stigning i serum-PSA-niveauer, og denne variation var højere hos patienter med historie TURP. På grundlag af denne teori, kan BT patienter med læsioner forholdsvis langt fra blærehalsen have en større chance for at blive diagnosticeret med PCa hvis deres serum PSA er forhøjet efter BCG-terapi. I den foreliggende undersøgelse kun en patient i sidste ende diagnosticeret med PCa havde en BT læsion ved blærehalsen, men den vigtigste tumormasse i denne patient var en 2 cm papillær masse placeret på højre sidevæg. Selv om en Cox regressionsanalyse at evaluere væsentlige faktorer forudsige PCa detektion i NMIBC patienter, som fik intravesikal BCG instillation blev ikke gennemført på grund af den lille undersøgelse kohorte, vores resultater tyder på, at der kan være en sammenhæng mellem BT placering og serum PSA elevation.

Kronisk prostata betændelse, en fælles betingelse i mennesker, kan initieres af flere stimuli, der inducerer en proinflammatorisk tilstand i prostata mikromiljø. Kronisk inflammation (på grund af eksponering for smitstoffer og /eller miljømæssige faktorer) er involveret i patogenesen af ​​omkring 20% ​​af humane cancere, herunder maven, leveren, og tyktarmen [18], [19]. Epidemiologiske, histopatologisk, og molekylære patologiske undersøgelser giver nye beviser på den mulige rolle af prostata betændelse i PCa patogenese og progression [20]. Tilsvarende PCa udvikler sig over en længere periode gennem præcancerøse modifikationer, efterhånden udvikler sig til en klinisk signifikant PSA. Mukamel et al. rapporterede, at GP kan simulere PCa [21], og PCa er blevet rapporteret hos 10-14% af patienter med klinisk diagnosticeret GP [22], [23]. Det kan derfor være hensigtsmæssigt at vente flere måneder efter BCG installation forud for udførelsen af ​​en prostata biopsi for at bekræfte PCa.

Denne undersøgelse har flere begrænsninger. Først selvom studiepopulationen blev valgt omhyggeligt, problemerne i en retrospektiv undersøgelse er uundgåelige og kan påvirke resultaterne. For det andet, selv om den foreliggende undersøgelse har givet nogle foreløbige resultater, at antallet af vores undersøgelsens deltagere er relativt lille. Af denne grund, kan disse resultater ikke generaliseres til det bredere samfund baseret på den foreliggende undersøgelse alene. For det tredje havde vi ikke nok perioden under observation for at undersøge forholdet mellem læge og PCa. Endelig fordi seriel serum PSA-bestemmelser ikke blev udført, hver gang patienterne undergik BCG-instillation, er det ikke muligt at definere serum PSA ændringer induceret i den 6 ugers BCG.

Det er et bemærkelsesværdigt resultat, at BT placering kan være forbundet med PCa udvikling i NMIBC patienter efter intravesikal instillation BCG. I PSA patienter, syv patienter havde en GS på 6, men syv patienter havde en GS på ≥7, som generelt anses for ugunstige. To PCA patienter diagnosticeret inden for 1 år af BCG installation havde en GS på 8. Selvom serum PSA niveauer fundet at være forhøjet efter intravesikale BCG instillationer kunne vende tilbage til basale niveauer efter flere måneder, bør muligheden for PCa ikke udelukkes.

konklusioner

PCa detektion efter intravesikal BCG instillation kan være forbundet med BT placering på TURBT. I BT tilfælde, der er placeret langt fra prostata, bør prostata biopsi overvejes hos patienter med mistænkt PCa uanset tiden siden intravesikal BCG instillation.