PLoS ONE: Potentiel Virkningen af ​​antiretroviral behandling og Screening på livmoderhalskræft Dødeligheden hos HIV-positive kvinder i Afrika syd for Sahara: En Simulation

Abstrakt

Baggrund

Trods høje livmoderhalskræft forekomst og dødelighed, screening for livmoderhalskræft forstadier til kræft forbliver sjældent i Afrika syd for Sahara. Behovet for at screene HIV-positive kvinder på grund af den højere prævalens og hurtigere progression af cervikale forstadier til kræft kan forstærkes af den øgede adgang til højt-aktiv antiretroviral behandling (HAART). Politikerne har brug for kvantitative data om effekten af ​​HAART og screening for bedre afsætte begrænsede ressourcer. Vores mål var at kvantificere den potentielle virkning af disse indgreb på livmoderhalsen dødelighed af kræft.

Metoder og Resultater

Vi bygget en Markov state-overgang model af en kohorte af HIV-positive kvinder i Cameroun. Offentliggjorte data om forekomsten, progression og regression af læsioner samt dødelighed fra HIV, livmoderhalskræft og andre årsager blev inkorporeret i modellen. Vi undersøgte de potentielle virkninger på kumulative livmoderhalskræft dødelighed af kræft, af fire mulige scenarier: nej HAART og ingen screening (NHNS), HAART og ingen screening (HNS), HAART og screening gang på HAART indledning (HSHI), og HAART og screening gang i en alder af 35 (HS35). Vores model forventes at sammenlignet med NHNS, livstidskumulative livmoderhalskræft dødelighed omtrent fordoblet med HNS. Det vil kræve 262 kvinder, der bliver screenet på HAART indvielse for at forhindre en livmoderhalskræft død blandt kvinder på HAART. Størrelserne af disse effekter var mest følsomme over for hastigheden af ​​progressionen af ​​forstadier til kræft.

Konklusioner

Screening, selv når du er færdig en gang, har potentiale til at reducere livmoderhalskræft dødeligheden af ​​kræft blandt HIV-positive kvinder i Afrika. Den mest gennemførlige og omkostningseffektive screening strategi skal bestemmes i hver indstilling

Henvisning:. Atashili J, Smith JS, Adimora AA, Eron J, Miller WC, Myers E (2011) Potentiel Virkning af antiretroviral behandling og Screening på livmoderhalskræft Dødeligheden hos HIV-positive kvinder i Afrika syd for Sahara: En simulering. PLoS ONE 6 (4): e18527. doi: 10,1371 /journal.pone.0018527

Redaktør: Beatriz Grinsztejn, Instituto de Pesquisa Clínica Evandro Chagas /Fundação Oswaldo Cruz, Brasilien

Modtaget dateret 25. april 2009; Accepteret: 10 Mar 2011; Udgivet: April 4, 2011

Copyright: © 2011 Atashili et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

Konkurrerende interesser:. JA har tidligere modtaget honorarer fra GSK og forskning forsyninger fra Digene. JSS har modtaget forskningsmidler, honorarer eller konsulenthonorarer i løbet af de sidste tre år fra GSK, Digene og Genprobe. ERM har modtaget forskningsmidler og udført rådgivning for Merck Co

Introduktion

Livmoderhalskræft er en af ​​de førende årsager til kræft død blandt kvinder i Afrika syd for Sahara [1]. Mere end 10 millioner hiv-smittede kvinder også bor i denne region [2]. I forhold til HIV-negative kvinder, hiv-positive kvinder har en højere forekomst af livmoderhalskræft forstadier til kræft, samt en hurtigere progression af disse læsioner til invasiv cancer [3] -. [7]

Dødelighed fra livmoderhalskræft og dødelighed fra andre HIV-associerede sygdomme kan konkurrerende risici i udviklingen af ​​anden sygdom. Døden fra livmoderhalskræft ville forhindre yderligere progression af HIV-sygdom og forud for fremkomsten af ​​højaktiv antiretroviral behandling (HAART), blev udviklingen af ​​livmoderhalskræft forstadier til kræft til kræft i høj grad afværges ved tidlig død af AIDS og andre opportunistiske infektioner. Vi hypotesen, at den øgede overlevelse, der forventes at resultere fra øget adgang til HAART kan være stor nok til at give mulighed for læsioner til fremskridt til invasiv livmoderhalskræft og dermed forventes at blive efterfulgt af en stigning i livmoderhalskræft forekomst og dødelighed.

i de udviklede lande, er den potentielle forøgelse af livmoderhalskræft dødelighed af kræft i HIV-positive kvinder begrænset af systematisk og hyppig screening i disse kvinder [8]. Trods en højere HIV prævalens og livmoderhalskræft forekomst, screening fortsat meget sjældent i udviklingslandene formentlig på grund af ressourcemæssige-begrænsninger. Politikerne har brug for data om effekten af ​​screening på livmoderhalskræft dødelighed kræft til bedre afsætte begrænsede ressourcer.

Den langsigtede effekt af screening for livmoderhalskræft i HIV-positive kvinder i Afrika syd for Sahara, især i en tid med HAART rester ukendt. Selvom HAART forventes at øge livmoderhalskræft kræftdødelighed mens forventes screening for at reducere denne dødelighed, størrelsen af ​​disse effekter skal skønnes at bedre vejledning politik. I dette papir, estimerer vi størrelsen den potentielle effekt af HAART behandling med eller uden screening på dødeligheden som følge af livmoderhalskræft i Cameroun.

Metoder

Model struktur

Vi udviklet en state-overgang Markov model, ved hjælp TreeAge Pro ™ 2008 Healthcare Module (TreeAge Software Inc., Williamstown, MA, USA). Denne type model giver analytikere til at modellere overgange i en kohorte af patienter i en række sundhedstilstande over en lang tidsperiode underinddelt i en række korte intervaller [9]. Vores model er designet til at simulere udviklingen over tid af HIV-infektion og livmoderhalskræft forstadier og kræft i en kohorte af HIV-positive kvinder i Cameroun. Den primære struktur af Markov model var baseret på et tidligere beskrivelse af en model implementeret af Goldie et al, 1999 [10] i HIV-positive kvinder i USA (figur 1). Kort sagt, modellen opsummerer udviklingen af ​​livmoderhalskræft neoplasi i hiv i fem stater: normal uden læsion, lav kvalitet planocellulære intra-epitel læsioner (LSIL), high-grade planocellulære intra-epitel læsioner (HSIL), invasiv livmoderhalskræft og død. Hver af de fire (ikke-død) stater er stratificeret efter CD4 celletal. Den kræft fase er yderligere lagdelt ved fase af livmoderhalskræft, og om kræften er blevet diagnosticeret (og dermed bliver behandlet) eller ej. Under deres levetid, kan kvinders sygdomstilstand gå fra normal til LSIL til HSIL til livmoderhalskræft. Kvinder i HSIL og LSIL stater kan relatere til lavere stater. Døden kan forekomme at kvinder i nogen af ​​de fire stater og kan skyldes livmoderhalskræft, HIV relateret-årsager eller andre dødsårsager.

Tilpasset fra en original skildring af Goldie et al, 1999 [10].

model parametre

parametre, der anvendes i modellen blev der indvindes fra den publicerede litteratur og afspejlede data for Cameroun så meget som muligt. De værdier, der anvendes i baseline model er vist i tabel 1. Basismodellen er designet til at simulere udviklingen over tid af en kohorte af HIV-positive kvinder i alderen 25 med CD4 tal 500, 30% af dem havde forstadier til kræft (en -Tredje hvoraf var høj kvalitet læsioner) [11]. Alle årsag aldersspecifikke dødelighed blev anslået på grundlag af forkortede liv tabeller for kvinder i Cameroun [12]. HIV dødelighed blev anslået på grundlag af WHO-data [13] .Den andelen af ​​HIV-dødelighed, der forekommer i hver CD4 kategori blev anslået på grundlag af data fra Goldie et al [10]. Livmoderhalskræft dødelighed blev også indvindes fra WHO skøn over den årlige livmoderhalskræft forekomst og dødsfald i Cameroun [1]. Aldersspecifikke dødelighed fra andre årsager blev estimeret ved at justere (ved hjælp af en anden Markov analyse) af alle årsager aldersspecifikke dødelighed at fradrage dødeligheden af ​​livmoderhalskræft og dødelighed fra HIV.

I mangel af offentliggjorte data om langsigtede progression eller regression satser forstadier til kræft i HIV-positive kvinder i Cameroun, brugte vi offentliggjort estimater fra kvinder i den præ-HAART æra fra Goldie et al [10]. Effekten af ​​HAART om hiv /aids-relateret dødelighed blev også estimeret baseret på den offentliggjorte litteratur [14], [15]

Modelantagelser

Key forenklende antagelser i modellen kan nævnes:. 1 ) Den naturlige historie livmoderhalskræft indebærer fremskridt fra normal til LSIL til HSIL lokal kræft til regionale /fjern kræft ihjel af kræft, uden at springe. 2) regression af neoplasi kan kun være fra HSIL til normal eller LSIL, på fra LSIL til normal. En patient kan ikke relatere af kræft. Kræft stadier kan heller ikke relatere. 3) HIV sygdomme progression er kun fra CD4 500+ til 200-500 til 200. Dette er en historisk parameter, der angiver fremgang i HIV-sygdom. Når en patient har CD4 200 hun vil altid blive klassificeret i CD4 200 kategori, selv om hendes faktiske CD4-tal forbedres med behandling. Med andre ord forværrede HIV-sygdom kan ikke relatere. Denne antagelse er i overensstemmelse med data, der viser, at forbedringer i antiretroviral behandling ikke synes at reducere progression af forstadier til kræft selv blandt kvinder med forbedrede CD4-tal [16]. 4) progression /regression på cervikale forstadier til kræft er ikke afhængig af en tidligere historie af forstadier til kræft, da de anvendte parametre i modellen er fra heterogene populationer (der omfatter patienter med og uden en tidligere historie af læsioner) [17].

scenarier og resultater vurderes

Vi vurderede den forventede levetid kumulative dødelighed som følge af livmoderhalskræft i fire plausible scenarier for hiv og livmoderhalskræft pleje i Cameroun: nej HAART og ingen screening (NHNS), HAART, når angivet, og ingen screening (HNS), HAART når det angives og screening på HAART indledning (HSHI), og HAART når det angives, og en enkelt skærm i en alder af 35. alderen 35 blev valgt baseret på WHO anbefalinger til screening i ressource-begrænsede indstillinger [18 ].

følsomhedsanalyser

følsomhed kumulative livmoderhalskræft dødelighed kræft til parameterestimater blev analyseret i envejs følsomhedsanalyser. Vi var især interesseret i følsomheden af ​​HAART effektivitet sænke HIV-dødelighed og SIL progression satser da de grundlæggende værdier, der anvendes var alle uden for undersøgelsen, og disse værdier vil sandsynligvis variere betydeligt afhængigt af undersøgelsespopulationen.

Resultater

Base model

En væsentlig andel af kvinder forventedes at dø af livmoderhalskræft. Den baseline model forventede en levetid kumulativ livmoderhalskræft dødelighed på 25,4 pr 1000 HIV-positive kvinder, der var smittet i en alder af 25 og hverken modtaget HAART eller blev screenet for livmoderhalskræft (tabel 2). Kumulativ livmoderhalskræft dødelighed fordoblet til 46,6 per 1000 HIV-positive kvinder, der var smittet i en alder af 25, blev placeret på HAART, når deres CD4 gik nedenfor 200cells /mm3 og havde ingen screening for livmoderhalskræft. Hvis sidstnævnte kvinder blev screenet enten én gang på HAART initiering eller én gang, når de var i alderen 35, så dødeligheden kunne reducere til 42,8 og 41,7 pr 1000 kvinder hhv. Interessant, livmoderhalskræft dødelighed efter HAART og screening gang på HAART indvielse var stadig højere end livmoderhalskræft dødelighed forbundet med nogen HAART og ingen screening.

I absolutte foranstaltninger, disse dødelighed fremskrivninger betød, at sammenlignet med ingen HAART og ingen screening, ville en ekstra livmoderhalskræft død forekomme for hver 47 kvinder sat på HAART når indiceret, men ikke screenet. Omvendt når kvinder blev sat på HAART som angivet, så screening gang på HAART initiering ville forhindre ét tilfælde af kræft for hver 262 kvinder screenet. Screening gang i en alder af 35 blev fremskrevet til at forhindre en kræft død pr 202 kvinder screenet.

Timingen af ​​cervikale kræftdødsfald var også påvirket af den type indgreb modtaget (figur 2). Med NHNS opstod størstedelen af ​​livmoderhalskræft kræftdødsfald i den anden og tredje årti efter diagnosen. Hos patienter i HAART forekomsten af ​​dødsfald blev yderligere forsinket ud over den tredje årti efter infektion.

A. Kumulativ dødelighed af livmoderhalskræft. B. Samlet dødelighed af alle årsager (NHNS: Ingen HAART Ingen Screening; HNS: HAART men Ingen Screening; HSHI: HAART og en skærm på HAART indvielse; HS35: HAART og en skærm i en alder 35)

Kun HAART haft en betydelig indvirkning på den samlede overlevelse fra alle dødsårsager efter infektion (figur 2 og tabel 3). Sammenlignet med ingen HAART og ingen screening, alle tre scenarier med HAART (HAART uden screening, HAART med én skærm på HAART initiering og HAART med en skærm i en alder 35) resulterede i gevinster i forventet levetid. Der var imidlertid kun minimal forskel i overlevelse af alle årsager under de tre scenarier med HAART, med én gang screening kun svagt stigende overlevelse (tabel 3).

Følsomhedsanalyse

forventede livmoderhalskræft skøn over dødelighed var robust til omfanget af virkningen af ​​HAART reducere HIV-relateret dødelighed (figur 3). Alle fire dødelighed skøn var inden for 10% af deres baseline værdi medmindre effekten af ​​HAART var under en dobbelt nedgang i HIV dødelighed. Yderligere øger effekten af ​​HAART kun let øget kumulativ livmoderhalskræft dødelighed.

A. Følsomhed over for den relative effekt af HAART reducere HIV-dødelighed. B. Følsomhed til progression på forstadier til kræft. C. Følsomhed over for livmoderhalskræft dødelighed. Værdierne på X-aksen refererer til forholdet mellem hver parameter i forhold til dens værdi i basismodel. (NHNS: Ingen HAART Ingen Screening; HNS: HAART men Ingen Screening; HSHI: HAART og en skærm på HAART indvielse; HS35: HAART og en skærm i en alder 35).

Dødelighed skøn var mest følsomme til hastigheden af ​​progressionen af ​​forstadier til kræft til mere alvorlige læsioner eller invasiv cancer (figur 3). I alle fire scenarier kumulative dødelighed øges med hurtigere progression satser. Fordobling progressionen sats resulteret i en næsten fordobling af livmoderhalskræft dødelighed kræft. Ikke desto mindre er den relative dødelighed mellem hvert af scenarierne forblev konstant på tværs progression satser.

I modsætning til følsomheden af ​​modellen til progression på læsioner, de dødelighed model estimater var temmelig robust til andre parametre såsom kræft dødelighed og andre baseline parametre. Den kumulative livmoderhalskræft dødelighed kun let øget med stigninger i livmoderhalskræft dødelighed (figur 3). Kumulativ livmoderhalskræft dødeligheden var også robust til baseline forekomst af læsioner (figur 4) og andelen af ​​læsioner, der var høje kvalitet læsioner (Figur 4). Som forventet dødelighed af livmoderhalskræft faldt som alderen af ​​HIV-infektion (det oprindelige alder) af kohorten forøget (figur 4). Screening test følsomhed havde meget lidt indflydelse på livmoderhalskræft dødelighed af kræft med dødelighed kun svagt faldende som følsomheden øges. Den forventede levealder steg også kun lidt med forbedret følsomhed – en gevinst på 0,06 år som følsomheden steget fra 50% til 100%. Screening test specificitet ikke havde nogen indvirkning på livmoderhalskræft dødelighed eller forventede levetid.

A. Følsomhed over for forekomsten af ​​planocellulære intraepithelial læsioner i begyndelsen af ​​kohorte. B. Følsomhed til andelen af ​​læsioner, der er høj kvalitet planocellulære intraepithelial læsioner i begyndelsen af ​​kohorten. C. Følsomhed til den oprindelige alder af kohorte. (NHNS: Ingen HAART Ingen Screening; HNS: HAART men Ingen Screening; HSHI: HAART og en skærm på HAART indvielse; HS35: HAART og en skærm i en alder 35)

Diskussion

størrelsen og virkningen af ​​HAART behandling og screening, om livmoderhalskræft dødelighed af kræft i HIV-positive kvinder i Afrika syd for Sahara er fortsat ukendt. De etiske og praktiske kompleksitet potentielt benægte pleje til patienter og efter kvinder for deres levetid henholdsvis gør det umuligt at gennemføre en undersøgelse for at kvantificere denne effekt. Computer-baserede simuleringsmodeller imidlertid give en alternativ måde at kvantificere de potentielle konsekvenser af disse tiltag. Disse modeller er af endnu større betydning i Afrika syd for Sahara, hvor det virkelige liv estimering hæmmes af begrænsninger i den langsigtede opfølgning af patienter, i kræft diagnose og i fastlæggelsen af ​​dødsårsagen.

i dette papir, vi brugte en matematisk model til at projicere, at dødeligheden på grund af livmoderhalskræft i HIV-positive kvinder i Afrika er potentielt meget høj. Mens dette dødelighed kan blive forværret ved at give HAART uden screening, kan screening være forbundet med ikke ubetydelige reduktioner i dødeligheden fra livmoderhalskræft. Disse data bekræfter og kvantificere de potentielle gevinster ved screening for livmoderhalskræft hos hiv-positive kvinder i regioner med høj forekomsten af ​​kræft og dødelighed som Cameroun. Med en anslået 200.000 hiv-smittede kvinder i Cameroun [12], vores fremskrivninger indebærer, at screening disse kvinder gang på HAART initiering ville forhindre tæt på 763 dødsfald som følge af livmoderhalskræft, mens screening disse kvinder en gang i en alder af 35 kunne forhindre ca. 990 dødsfald i disse kvinder.

WHO retningslinjer for screening i ressource-begrænsede indstillinger omfatter mindst en engangs-screening i tredje eller fjerde årti af livet [17]. Vores forventede potentielle gevinster med engangs-screening i HIV-positive kvinder er meget mindre end i andre miljøer, hvor screeningen er systematisk og mere hyppige. For eksempel blev screening i UK anslås at forhindre et dødsfald for hver 65 kvinder screenes systematisk [19]. Reduktionerne i livmoderhalskræft dødelighed forbundet med en enkelt skærm i HIV-positive kvinder blev også mindre i forhold til de estimerede reduktioner 25-36% i livstidsrisiko rapporteret i modeller af hiv-negative kvinder i fem andre udviklingslande [20]. Disse forskelle kan skyldes en højere forekomst og hurtigere progression af forstadier til kræft i HIV-positive kvinder i forhold til HIV-negative kvinder [7].

Selvom vi vise potentielle fordele ved screening, vores analyse ikke tage udgifter til screening i betragtning. En formel vurdering af omkostningseffektiviteten af ​​screening i denne og andre indstillinger vil give yderligere oplysninger om ressourcebehov og potentielle virkninger for screening for livmoderhalskræft. Vores data viser, at selv en gang screening på HAART initiering eller i en alder 35 ville potentielt være gavnligt. Ifølge retningslinjer fra Kommissionen om makroøkonomi og sundhed, er en politik generelt betragtes omkostningseffektive, hvis ekstraomkostninger pr livet sparet er mindre end landets BNP per indbygger [21]. Vores analyser anslår, at engangs-screen politikker vil forbedre den forventede levetid med ca. 0,10 år. Med Camerouns BNP per indbygger bliver anslået til USD 1019 [22], vi yderligere vurderet, at en engangs-screening strategi skal koste højst 101 USD pr skærm for at kunne anses omkostningseffektive. Denne omkostningsskøn omfatter både direkte omkostninger (såsom udgifter til testen) og indirekte omkostninger (såsom omkostninger til drift af screeningsprogrammet). Mere formelle omkostningseffektivitetsanalyser herunder passende vægtning for handicap og diskontering vil være behov for at bekræfte dette.

Som med alle simuleringsøvelse, anvendelse af modellen, parametre og antagelser tilstedeværende potentielle begrænsninger for den tillid, som konsekvenserne af analyse kan foretages til det virkelige liv scenarier. Vi vælger en model, der tidligere var blevet valideret i umiddelbar før-HAART æra, en befolkning ligner vores mål i denne analyse. Men nogle af de modelparametre, som ikke direkte kunne anslås blev estimeret indirekte ved anvendelse af enten USA eller WHO data. I mangel af prospektive data om livmoderhalskræft progression og regression satser for camerounske kvinder, brugte vi offentliggjorte data fra før-HAART æra i USA og vurderet konsekvenserne af dette valg i følsomhedsanalyser. En hurtigere progression sats i udviklingslandene kunne oversætte til endnu højere dødelighed på grund af livmoderhalskræft. Ikke desto mindre blev de relative virkninger af HAART og screening forventes at forblive den samme, mens antallet af dødsfald afværges med screening ville stige som progression stiger. På den anden side, hvis HAART blev vist at have en effekt på progression af læsioner, en konstatering, der har været inkonsekvent [15], så dødeligheden på grund af kræft, samt gevinster forbundet med screening vil blive reduceret.

En yderligere begrænsning, ved design, med denne analyse er der ikke foreligger nogen modydelse for HPV-infektion status og /eller HPV-vacciner. Førstnævnte var på grund af manglen på pålidelige data om HPV og progression af læsioner i hiv i Afrika syd for Sahara. Det er derfor vanskeligt at udlede på den potentielle virkning af en HPV-test. Vi formoder dog, at engangs-screening med en HPV-test kunne være bedre end en engangs-cytologi skærmen, da HPV-test vil have en højere følsomhed, kunne påvise læsioner på tidligere stadier (giver mulighed for tidlig behandling), og dermed resultere i lavere dødelighed. Faktisk en nylig undersøgelse i populationen (af primært HIV-negative kvinder) i Indiens landområder rapporterede en 50% reduktion i cervikal dødelighed af kræft (målt som farer til dødelighed) efter en engangs-HPV-test [23]. De rapporterer også en lav ubetydelig reduktion i dødeligheden med cytologi og VIA. Disse resultater dog skal efterprøves i en population af HIV-positive kvinder, hos hvem den større variation af HPV-typer, højere HPV-persistens og hurtigere progression af læsioner kan betyde reduceret effekt af en HPV-test bruges til engangs-screening.

Mens livmoderhalskræft screening væsentligt kunne reducere dødeligheden på grund af livmoderhalskræft, blev det forventes at have meget lille effekt på total mortalitet. Vi har ikke vurdere kvaliteten af ​​livets gevinster, men disse data indikerer, at selv med screening yderligere gevinster i den forventede levetid vil afhænge af omfanget af forebyggelse og omsorg for andre årsager til dødelighed, herunder opportunistiske infektioner.

Som konklusion , livmoderhalskræft kunne tegne sig for en stor andel af dødsfald blandt hiv-positive kvinder i Afrika, når de har adgang til HAART. Disse dødsfald kunne reduceres med screening, selv når du er færdig bare én gang. Antiretroviral behandling skala-up aktiviteter skal følges af strategier til systematisk at øge adgangen til screening tjenester samt behandling for celleforandringer i livmoderhalsen forstadier og kræft efter behov. Mens det er muligt og omkostningseffektiviteten af ​​hyppigere screening fortsat skal vurderes, skal gives mulighed kvinder til at få screenet mindst én gang om indledning HAART eller i en alder af 35.