PLoS ONE: fase II undersøgelse med Sorafenib i patienter med kemoterapi refraktær metastatisk Esophageal og Gastroøsofageal (GE) Junction Cancer

Abstrakt

Formål

vaskulær endotel vækstfaktor receptor (VEGFR2) rettet behandlinger resulterer i en beskeden overlevelse fordel for patienter med fremskreden esophageal og gastroøsofageal (GE) krydset kræft. Blodpladeafledt vækstfaktorreceptor (PDGFR) kan bidrage til at flygte fra VEGFR2 inhibering. Vi evaluerede effekten af ​​sorafenib, et bredt spektrum tyrosinkinasehæmmer målrettet VEGFR2 og PDGFR samt RET og RAF1, hos patienter med metastatisk kemoterapi refraktær esophageal og GE krydset kræft.

Patienter og metoder

Denne fase II forsøg med sorafenib 400 mg to gange dagligt indskrevet kemoterapi refraktære patienter med metastatisk esophageal og GE krydset kræft med primære endpoint progressionsfri overlevelse (PFS) hastighed til to måneder. Sekundære endepunkter omfattede samlet overlevelse, objektiv responsrate og toksicitet.

Resultater

Blandt 34 patienter, 8 uger Kaplan-Meier estimeret PFS var 61% (90% CI 45-73%). Median PFS er 3,6 måneder (95% CI 1,8 til 3,9 måneder), med median samlet overlevelse OS 9,7 måneder (95% CI 5,9 til 11,6 måneder). Grad 3 toksiciteter var usædvanligt, og omfattede hånd fod hudreaktion, udslæt, dehydrering og træthed. En patient (3%) med løbende komplet respons og forbliver på anklagebænken i over 5 år. Hele exome sekventering af denne tumor afslørede mutationer i mange cancer-associerede gener herunder ARID1A, PIK3CA, og TP53, og fokale amplifikationer af HMGA2 og MET.

Konklusion

Sorafenib terapi resulterer i stabilisering sygdom og opmuntrende PFS hos patienter med refraktær esophageal og GE krydset kræft

prøve registrering

ClinicalTrials.gov NCT00917462

Henvisning:. Janjigian YY, Vakiani E, Ku GY, Herrera JM, Tang LH, Bouvier N, et al. (2015) fase II forsøg med Sorafenib i patienter med kemoterapi refraktær metastatisk Esophageal og Gastroøsofageal (GE) Junction Cancer. PLoS ONE 10 (8): e0134731. doi: 10,1371 /journal.pone.0134731

Redaktør: Salomon M. Stemmer, Davidoff Center, ISRAEL

Modtaget: Februar 25, 2015; Accepteret: 11. juli, 2015; Udgivet: 14 August, 2015

Copyright: © 2015 Janjigian et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

Finansiering:. Finansiel støtte og sorafenib blev leveret af Bayer. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:. YYJ og DHI modtaget forskningsmidler fra Bayer. Dette ændrer ikke forfatternes overholdelse PLoS ONE politikker på datadeling og materialer.

Introduktion

Prognosen for patienter med esophagogastric (EG) kræft efter progression på første linje kemoterapi er dårlig og yderligere cytotoksisk behandling giver i bedste fald beskeden overlevelse. Molekylært målrettede behandlinger kan give effektive og potentielt mindre giftige alternativer til kemoterapi. Den Cancer Genome Atlas (TCGA) analyse viste EG kræft som molekylært heterogen sygdom. Aberrant aktivering af receptor (RTK’er) gennem onkogene amplifikationer eller mutationer er særligt fremherskende i gastroøsofageal (GE) junction tumorer [1], og det er sandsynligt, at kombinationer af ændringer i multiple oncogene pathways drev EG cancervækst [2]. Derfor kan samtidig målretning af flere veje opnå en større terapeutisk fordel.

Vaskulær endotelvækstfaktor receptor (VEGF) -2 spiller en central rolle i tumorvækst og metastase ved at fremme patologisk angiogenese [3]. Positive resultater fra fase III studier af VEGFR2 hæmmere ramucirumab (et monoklonalt antistof rettet mod VEGFR2) [4] og apatinib (et lille molekyle tyrosinkinasehæmmer) [5] i indstillingen for second-line har for nylig intensiveret interesse i VEGFR2 hæmning som en terapeutisk strategi i esophagogastric cancer. Prækliniske modeller tyder på, at opregulering af den blodpladeafledte vækstfaktor (PDGF) og fibroblastvækstfaktor (FGR Trækfaste) baner tilvejebringe alternative escape mekanismer til at drive sygdomsprogression i indstilling af VEGF-VEGFR blokade [6] [7].

Sorafenib er en multi-kinaseinhibitor som er målrettet mod flere RTK’er herunder: VEGFR-2, PDGFR, RET, Flt3 og RAF1 [8,9]. På baggrund af de lovende biologiske rationale og offentliggjort klinisk aktivitet af sorafenib kombineret med kemoterapi i behandling naive mavecancerpatienter [10], gennemførte vi et fase II forsøg at bestemme den enkelte agent aktivitet sorafenib i kemoterapi ildfast esophageal og GE junction tumorer.

Materialer og metoder

patienter

Egnede patienter var mindst 18 år gammel og havde en diagnose af trin IV esophageal, gastroøsofageal (GE) krydset adenocarcinom eller planocellulært karcinom med målbare læsioner viser radiografisk progressiv sygdom på ≤2 forudgående kemoterapi i metastatisk indstilling (eller ≤3 tidligere behandlinger, herunder perioperative kemoterapi eller strålebehandling). Andre støtteberettigelseskriterier inkluderet Karnofsky performance status (PS) på mindst 60 (kræver lejlighedsvis assistance, men er i stand til at passe de fleste af personlige behov) og tilstrækkelig organfunktion.

pERK Protein Expression

Raf-aktivering fører til den nedstrøms aktivering og phosphorylering af MEK (mitogenaktiveret proteinkinase) og ERK (ekstracellulær signal-reguleret kinase) [11]. Derfor immunhistokemiske (IHC) analyse af arkivering væv til phosphoryleret ekstracellulært signal-reguleret kinase (pERK) blev udført. Både patienter med og uden pERK farvning var berettiget til behandling. En patolog kodet pERK ekspression som procentdelen af ​​positive tumorceller (skala 0% -100%) med farvningsintensitet fra 0 til 3+. Positiv IHC udtryk blev defineret som ≥25% farvning med intensitet 2 eller 3+.

Study Design

Det var en enkelt institution, open-label, ikke-randomiseret, enkelt-arm fase II studere med hovedmålet for to måneder progressionsfri overlevelse (PFS) sats. Patienterne fik sorafenib 400 mg to gange dagligt, indtil uacceptable bivirkninger; progressiv sygdom eller død. Undersøgelsen benyttede en nøjagtig binomial enkelt scenografi 35 patienter at skelne mellem 2 måneder PFS 50% (baseret på historiske kontrol [12]) og 72% med type I og II fejlprocenter på 10% hver. Hvis 22 eller flere patienter i live og progressionsfri på 2 måneder, vil regimet erklæres lovende. En dosis-reduktion for forvaltningen af ​​toksicitet blev angivet i forsøgsprotokollen. Kort fortalt om første forekomst af ≥grade 3 bivirkninger, blev sorafenib reduceret til 400 mg dagligt, og med anden forekomst blev sorafenib nedsættes til 400 mg hver anden dag.

Undersøgelse endpoints

Effektivitet endepunkter omfattede PFS, defineret som varigheden af ​​tid fra starten af ​​behandlingen indtil progressiv sygdom (PD) i henhold til respons evalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) eller død, samlede overlevelse (OS) defineret som tiden fra behandlingens start til døden eller sidste opfølgning og reaktion defineret som en bedste svar på behandling af komplet respons (CR) eller delvis respons (PR), som vurderet af efterforskere i henhold til RECIST kriterier. Patienterne blev vurderet ugentligt i de første 3 uger og derefter månedligt for toksicitet baseret på National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events v3.0 (NCI CTCAE v3.0).

Tumor vurderinger

Tumor vurderinger fandt sted i uge 4, 8 og hver 2 måneder derefter ifølge RECIST, version 1.0 [13] med computertomografi.

Statistisk analyse

Alle patienter, som havde fået sorafenib blev inkluderet i beskrivelsen af ​​baseline-karakteristika, effektivitet og sikkerhed analyse. PFS og OS blev estimeret ved hjælp af Kaplan-Meier metode og sammenlignet ved pERK udtryk ved hjælp log-rank test. Svarprocent blev opsummeret ved hjælp binomial proportioner, og præcise 95% konfidensintervaller blev leveret.

sekventering og Bioinformatik

Tilgængelige arkivering formalin fast paraffin indlejrede (FFPE) prøver af tre patienter med langvarig stabilisering sygdom blev analyseret sammen matchede normale væv ved hjælp af en on-site 279 cancer-associeret gen agn capture, næste generation sekventering (NGS) assay. For patienten med komplet varigt respons i løbet af fem år blev hele exome sekventering efterfølgende udført ud på frossen tumor og perifert blod DNA. Standard sekventering og bioinformatik analysemetoder blev anvendt.

Study Conduct

Undersøgelsen protokol Den blev godkendt af den institutionelle gennemgang bord på Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Alle patienter forudsat skriftligt informeret samtykke. Undersøgelsen er designet af højere akademiske forfattere. Sorafenib blev leveret af Bayer.

Resultater

Patient og behandling

mellem den 2. juni, 2009 og August 21, 2012, blev 35 patienter inkluderet (figur 1). En patient blev ikke behandlet på grund af klinisk forværring og er ikke evaluerbare. Af de 34 evaluerbare patienter, en patient trak samtykke inden for den første måned på grund af Grad 3 udslæt. Denne patient blev inkluderet i PFS (censureret ved patientens sidste scanning før sorafenib seponering) og OS analyse. Tabel 1 opsummerer de overordnede baseline patientdemografi og sygdom karakteristika af behandlede patienter. Alle patienter oplevede sygdomsprogression eller tilbagefald efter systemisk kemoterapi, med størstedelen af ​​patienterne (62%) forløber efter mindst to linjer af cytotoksisk behandling. Adenocarcinom var den fremherskende histologi (85%), 68% af alle tilmeldte patienter havde primær esophageal tumorer, og 32% havde GE junction tumorer.

Reaktion og Survival

af de 34 patienter evaluerbare for respons, en (3%, 95% CI fra 0% til 15%) patient med biopsi bevist fjernt gentagelse af esophageal adenocarcinom i nakken lymfeknuder inden for 9 uger efter kombination af carboplatin og irinotecan med strålebehandling og kirurgi har en komplet respons løbende i 5 år. Tyve af 34 patienter var progressionsfri på 2 måneder (tabel 2). Denne PFS rate opfyldte ikke på forhånd fastsat kriterium på 22 af 35 patienter bliver progressionsfri på 2 måneder. stabilisering Langvarig sygdom på 28, 13 og 5 til 10 måneder blev bemærket i en, to og seks patienter. Vandfaldet plot i figur 2 viser den maksimale procentvise ændring fra baseline i størrelsen af ​​tumorer i behandlede patienter. Den mediane PFS var 3,6 måneder (95% CI 1,8-3,9, fig 2), 2 måneders Kaplan-Meier estimeret PFS 61% (90% CI 45% til 73%), og de mediane OS 9,7 måneder (95% CI 5,9 til 11.6, figur 3).

data tilgængelig for 33 patienter, en patient havde ikke en CT grund af hurtig klinisk forværring. Numre på søjlerne angiver måneder på sorafenib, barer uden tal angiver patienter, der skred på studiet hurtigt inden 2 måneder

A.. Kaplan-Meier-kurve viser PFS i patienter, der fik sorafenib. B. Kaplan-Meier kurve, der viser OS i patienter, der fik sorafenib.

pERK Protein Expression

De fleste tumorer (65%) havde høj p-ERK udtryk (IHC 2+ eller 3+). Der var ingen sammenhæng bemærket mellem pERK udtryk og resultat.

Genomisk Analyse

Passende arkivering tumorprøver var tilgængelige fra tre patienter behandlet på studiet. Næste generation sequencing (NGS) analyse blev udført på disse prøver ved hjælp af brugerdefinerede paneler bestående af 279 eller 341 vigtige cancer gener. Esophageal adenocarcinom fra hele responder nærede 18 mutationer, herunder mutationer i p53, AIRD1A, PIK3CA og MET-gen. Desuden denne tumor havde samlingspunkt forstærkning af HMGA2 og MET gener. Adenocarcinom fra patienten med stabilisering 9 måneder sygdom nærede 21 mutationer, herunder p53, ERBB2 og ERCC1 mutationer samt fokale amplifikationer involverer ERBB2 og CCND1. Endelig en tumor fra en patient med metastatisk esophageal planocellulært med 5 måneder stabil sygdom afslørede 8 mutationer, herunder p53 mutation og fokale amplifikationer af PIK3CA, SOX2, NOTCH2, og IGF1R. S1, S2 og S3 Tables giver en oversigt over registrerede mutationer fra målrettede NGS. Hele exome analyse blev udført på de esophagectomy prøve fra patienten med komplet respons og resultaterne er vist i tabel S4.

Toksicitet

34 patienter, 21 krævede dosisreduktion. Femten patienter blev reduceret et niveau til sorafenib 400mg dagligt, og 6 patienter krævede to dosisreduktioner til 400 mg hver anden dag. De fleste reduktioner var for huden toksicitet, træthed og anoreksi. En patient ophørte undersøgelse terapi efter en måned på grund af utålelige Grad 3 udslæt. Bivirkninger, er opremset i tabel 3. grad 3/4 toksiciteter inkluderet hand-foot-reaktion (12%), opkastning (3%), træthed (6%), dehydrering (3%), hypertension (3%), og esophageal fistel (3%).

diskussion

Tyve af 34 patienter på denne undersøgelse var progressionsfri på 2 måneder, mens en patient trak samtykke inden for den første måned af behandlingen. Selvom denne PFS sats ikke opfyldte forud specificerede kriterium på 22 af 35 patienter bliver progressionsfri på 2 måneder, dette forsøg viser tegn på klinisk aktivitet af enkeltstofbehandling sorafenib hos patienter esophageal og GE krydset kræft.

Mens sammenligning af resultater mellem fase II og III studier er upræcis, PFS 3,6 måneder og OS på 9,7 måneder demonstreret på vores forsøg er sammenlignelige med fase III studier af enkelt-agent irinotecan (median PFS 2,3 måneder med OS 8.4 måneder) eller paclitaxel (PFS på 3,6 måneder med OS 9,5 måneder) i anden linje indstillingen [14]. Tilsvarende Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) undersøgelse 5203, som var en fase II evaluering af første-line sorafenib med cisplatin /docetaxel kemoterapi i avanceret GE krydset og gastrisk adenocarcinom, foreslog aktivitet kan sammenlignes med den historiske overlevelse resultater med den forælder docetaxel /cisplatin /5-fluoruracil regime [10,15]. Den lave forekomst af hånd fod syndrom (Grad 2 6%, Grad 3 12%) og diarré (Grade 2 6%) på dette forsøg kontrast med rapporterede sorafenib toksicitet [16] sandsynligvis på grund af ugentlige besøg i løbet af de første cyklusser af behandlingen og dosisreduktioner.

på den anden side, andre undersøgelser, der har studeret sorafenib i mavekræft i indstillingen anden linje som enkeltstof [17] eller i kombination med oxaliplatin [18] har ikke kunnet påvise fordel. Det er vores erfaring, sorafenib terapi har primært cytostatiske effekter og hovedsagelig tjener til at stabilisere tumorer. Derfor kan patientudvælgelse i form af funktionelle status, tilstedeværelsen af ​​symptomatisk sygdom og dårlig organfunktion har bidraget til uoverensstemmelse mellem resultaterne af dette forsøg med de andre negative studier.

The National Cancer Institute (NCI ) har indledt den Exceptionel respondenter Initiative (ERI) for at forstå de molekylære fundament for ekstraordinære respons på behandling [19,20]. Sådan analyse identificeret onkogene araf mutationer i en lunge adenocarcinom patient med nær komplet radiografisk respons i 5 år til enkeltstofbehandling sorafenib [21]. Som sådan, vi sekventeret (NGS og hele exome analyse) til rådighed arkivers tumorprøver at undersøge den genomiske basis af vedvarende stabilisering sygdom i to patienter og en patient med outlier respons på dette forsøg [19,20]. Vi var ikke i stand til at identificere en samlende ændring prædiktiv for gavn af sorafenib terapi i kræft i spiserøret, muligvis på grund af det lille antal patienter, der blev undersøgt. Det kan også være, at cirkulerende VEGF kan være mere afslørende end væv analyser. S1-S3 Tables opsummere den komplekse profil somatiske mutationer detekteret i responder og patienter med langvarig stabilisering af sygdommen.

Anti-VEGFR2 terapi er den første biologisk strategi i en markeret patientpopulation at bibringe overlevelse fordel i kemoterapi refraktær esophagogastric kræft som påvist ved tre positive fase III forsøg indskrive anden linje patienter. Fase III HENSYN forsøg var den første til at vise, at enkeltstofbehandling ramucirumab (VEGFR2 monoklonalt antistof) forbedrer median overlevelse sammenlignet med placebo (median OS 5.2

vs

3,8 måneder, Median PFS 2,1 måneder og 1,3 måneder) [4] . Rainbow forsøg har vist forbedret overlevelse og responsrate for kombination af ramucirumab med paclitaxel sammenlignet med placebo med paclitaxel (median OS 9.6

vs

7,4 måneder, Median PFS var 4,4 og 2,9 måneder) [22]. Fase III studie med apatinib (lille molekyle tyrosinkinasehæmmer) i fremskreden mavekræft endnu en gang vist forbedring i overlevelse sammenlignet med placebo (median OS 6.3

vs

4,6 måneder, Median PFS 2,5 måneder og 1,7 måneder) [5 ]. Den amerikanske Food and Drug Administration godkendt ramucirumab som enten en enkelt eller i kombination med paclitaxel til behandling af patienter med metastatisk, gastrisk eller GE krydset adenokarcinom med sygdomsprogression efter fluoropyrimidin /platin kemoterapi.

Selv om disse data tyder en vigtig rolle i angiogenese i udviklingen af ​​esophagogastric kræft, to første linje forsøg udforsker kemoterapi i kombination med bevacizumab (anti-VEGF en ligand monoklonalt antistof) [23] og ramucirumab [24] undladt at opfylde deres primære effektmål. Disse negative resultater antyder, at i det mindste i en første linje indstilling, inhibering VEGF alene ikke være tilstrækkelig, og inhibering af multiple kompenserende veje såsom PDGF og FGFR kan være vigtig. I en undergruppe analyse blev høj plasma VEGF-A og lav baseline tumor udtryk for neuropilin foreslået at være prædiktiv for følsomhed over for bevacizumab i de vestlige patienter [25]. Selvom vi kan hypotesen, hvorfor disse forsøg var negative-patient udvælgelse og forskellen mellem esophageal vs GE krydset vs gastriske tumorer, tydelig tumor biologi tarm vs diffuse histologi, heterogenitet mavekræft mellem Øst og Vest-i øjeblikket er der ingen biomarkør for bedst at vælge patienter til indskrivning i antiangiogenese forsøg.

succes fremtidige forsøg med nye molekylære mål afhænger af biomarkør-drevet patient udvælgelse og væv korrelationsmaalinger komponenter. Til dato, undersøgelser valideres human epidermal vækstfaktor receptor 2 (HER2) med trastuzumab (HER2-rettet monoklonalt antistof) i en første-line indstillingen [26], og yderligere forsøg er undervejs efterforske c-MET og PDL1 som potentielle biomarkører. Cirkulerende VEGF-A niveauer og funktionel billeddannelse ser på vaskulær permeabilitet og perfusion kan hjælpe udvalgte patienter til fremtidige antiangiogeniske behandlinger [27].

På grundlag af disse kliniske data med sorafenib, har vi for nylig afsluttet en første linje fase II forsøg i metastatisk esophagogastric kræft i FOLFOX plus regorafenib (den næste generation multi kinase inhibitor FDA godkendt i kolorektal cancer og gastrointestinale stromale tumorer [28,29]) (clinicaltrials.gov NCT01913639). Efterforskerne i USA og Australien udforsker regorafenib i anden linje kræft i spiserøret (clinicaltrials.gov NCT02241720) [30] I betragtning af den respons og langvarige sygdom stabilisering set, vi er også at udforske regorafenib som adjuverende vedligeholdelsesbehandling i høj risiko resektion esophageal adenocarcinom med høj recidiv og ingen aktuelle standard behandlingsmuligheder (clinicaltrials.gov NCT02234180).

Støtte Information

S1-protokollen. Protokol for fase II forsøg med sorafenib til patienter med metastatisk eller recidiverende esophageal og gastroøsofageal krydset kræft

doi:. 10,1371 /journal.pone.0134731.s001

(PDF)

S1 tabel. Resumé af mutationer i adenocarcinom af sorafenib komplet responder fundet på næste generation sekventering

doi:. 10,1371 /journal.pone.0134731.s002

(XLSX)

S2 Table. Resumé af mutationer i adenocarcinom fra patienten med stabilisering 9 måneder sygdom opdages på næste generation sekventering

doi:. 10,1371 /journal.pone.0134731.s003

(XLSX)

S3 Table. Oversigt over mutationer i planocellulært tumor fra patienten med stabilisering 5 måneder sygdom opdages på næste generation

doi:. 10,1371 /journal.pone.0134731.s004

(XLSX)

S4 Table. Hele exome analyse af tumor fra patienten med komplet respons på sorafenib

doi:. 10,1371 /journal.pone.0134731.s005

(XLS)

S1 TREND Tjekliste. TREND Tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0134731.s006

(PDF)