PLoS ONE: fase III forsøg af Standard Kemoterapi med eller uden Bevacizumab for kræft i æggestokkene: En Meta-Analysis

Abstrakt

Baggrund

Platinum-baserede standard kemoterapi forbedrer overlevelsen af ​​kræft i æggestokkene (OC ), men de fem-års overlevelse er stadig under 50%. Antiangiogene midler (7,5 eller 15 mg /kg Bevacizumab, Bev) plus til standard kemoterapi forbedre progressionsfri overlevelse (PFS) ikke samlet overlevelse (OS) i afsluttede randomiserede kontrollerede forsøg (RCT). Effekt og sikkerhed af to doser af Bev + standard kemoterapi forbliver kontroversiel.

Metoder

MEDLINE blev EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trials, Cochrane databaser og ClinicalTrials.gov søgte. Resultaterne af de støtteberettigede RCTs inkluderet PFS, OS og toksicitet. Hazard ratio (HR) og relative risiko (RR) blev anvendt til den meta-analyse og blev udtrykt med 95% konfidensintervaller (CIS).

Resultater

Bev + kemoterapi forbedret PFS (HR , 0,82; 95% CI, 0,75 til 0,89;

P

= 0,000) og OS (HR, 0,87; 95% CI, 0,77-0,99;

P

= 0,026) i nyligt diagnosticeret OC (2 forsøg, 2776 patienter), og PFS (HR, 0,48; 95% CI, 0,41-0,57;

P

= 0,000) i tilbagevendende OC (2 forsøg, 845 patienter). Bev + kemoterapi øget ikke-CNS blødning (RR, 3,63; 95% CI, 1,81-7,29;

P

= 0,000), hypertension klasse ≥ 2 (RR, 4,90; 95% CI, 3,83-6,25;

P

= 0,000), arteriel tromboemboli (RR, 2,29; 95% CI, 1,33-3,94;

P

= 0,003), gastrointestinal perforation (RR, 2,90; 95% CI, 1,44-5,82;

P

= 0,003), og proteinuri klasse ≥ 3 (RR, 6,63; 95% CI 3,17-13,88;

P

= 0,000). Ingen forskel blev observeret mellem de to Bev doser i PFS (HR, 1,04; 95% CI, 0,88-1,24) eller OS (HR, 1,15, 95% CI, 0,88-1,50), men 15 mg /kg Bev øgede toksiciteter

Konklusion

Bev + standard kemoterapi forsinket progression for nydiagnosticerede og tilbagevendende OC, og forbedret overlevelse for nyligt diagnosticeret OC. Den /kg dosis 7,5 mg viste sig at være optimal for nydiagnosticerede OC patienter med høj risiko for progression

Henvisning:. Zhou M, Yu P, Qu X, Liu Y, Zhang J (2013) fase III forsøg af Standard kemoterapi med eller uden Bevacizumab for kræft i æggestokkene: en meta-analyse. PLoS ONE 8 (12): e81858. doi: 10,1371 /journal.pone.0081858

Redaktør: Goli Samimi, Kinghorn Cancer Center, Garvan Institute of Medical Research, Australien

Modtaget: 13 august, 2013; Accepteret: 17 oktober 2013; Udgivet: December 4, 2013 |

Copyright: © 2013 Zhou et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet af Educational Kommissionen i Liaoning-provinsen i Kina (nr 20.060.973), Videnskab og Teknologi Planlægning Projekt i Liaoning-provinsen i Kina (nr 2007225009-1, 2011404013-9, 2011225019), og National Natural Science Foundation of China (nr 81.372.532). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Hvert år bliver mere end 200.000 kvinder diagnosticeret med fremskreden kræft i æggestokkene (OC); 100.000 dør på verdensplan [1]. De fem-års overlevelse på OC forbliver under 50% [2]. Sekventielle terapier anvendes til at maksimere længden og livskvalitet. Trods god første reaktion på standard kemoterapi strategi (platin og taxaner), lider de fleste kvinder fra sygdomsprogression og kræver yderligere behandling.

Tumor angiogenese er afgørende i udviklingen og progressionen af ​​OC og er et ideelt mål for molekylære behandlingsmetoder [3,4]. Bevacizumab (Bev), et humaniseret monoklonalt antistof, der binder VEGF specifikt således forhindrer aktivering af dets receptorer [5]. Bev har vist sig lovende i mange humane faste tumorer, herunder kolon [6], renal [7] og lunge [8] carcinomer. Monk et al. først rapporteret vigtig klinisk fordel af Bev for patienter med tilbagevendende OC [5]. Baseret på denne dokumentation, forskellige undersøgelser undersøgte effekt og sikkerhed af Bev + standard kemoterapi i OC [9-17], som førte til fase III randomiserede kliniske forsøg (RCT), der kombineres Bev med standard kemoterapi i postoperative patienter med OC i GOG -0218 [18], ICON7 [19], OCEANS [20], og AURELIA [21] undersøgelser. Selvom signifikant længere progressionsfri overlevelse (PFS) blev vist i alle undersøgelser, forbedring i samlet overlevelse (OS) fra Bev + standard kemoterapi var ubekræftet. Disse undersøgelser varierede også i resultaterne for patienter i forskellige undergrupper efter stratificering i henhold til prognostiske faktorer. Doser af Bev var 15 mg /kg i alle undersøgelser, bortset fra ICON7 undersøgelse, hvor dosen var 7,5 mg /kg, som rejste spørgsmålet om, hvorvidt dosis påvirker effekt og sikkerhed. Således er vores metaanalyse evalueret effekt og sikkerhed af tillægsbehandling med Bev til standard kemoterapi og forskellige kliniske fordele og toksicitet mellem to doser.

Metoder

Udvælgelse af Studies

MEDLINE, EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trials, Cochrane databaser og ClinicalTrials.gov databaser blev uafhængigt revideret fra deres datoer for start til juli 2013 ved Mingyi Zhou og Ping Yu, der søgte på “æggestokkene neoplasmer” og enten “bevacizumab” eller “Avastin.” Kun humane studier og RCT udgivet på engelsk var støtteberettigede. Abstracts og oplysninger fra konferencer blev også indsamlet uafhængigt af hinanden. Undersøgelser, der opfyldte følgende kriterier blev inkluderet: (1) prospektivt, randomiseret fase III-forsøg med patienter med OC efter indledende kirurgi; og (2) behandling med standard kemoterapi med eller uden Bev. Kvalitetsvurdering af papirer blev uafhængigt udført af os, der brugte syv-punkts Jadad ranking system [22].

Dataindsamling

Denne meta-analyse evalueret PFS, OS og toksicitet. Følgende oplysninger blev udvundet fra hver undersøgelse: første forfatterens navn, udgivelsesår, retssagen, indgreb, primære end-point, og sekundære endepunkter. For PFS og OS, var hazard ratio (timer) og konfidensintervaller (CIS; 95% i alle tilfælde citeret her) blev afledt fra hver papiret direkte. PFS blev beregnet ud fra randomisering til sygdomsprogression eller død; OS blev beregnet ud fra randomisering til døden. Sygdomsprogression blev defineret i henhold til respons evalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) kriterier, global helbredsforringelse og øget CA-125 niveau uden isolerede progression. For toksicitet, blev tal og satser for begivenheder udvundet af papirer. Toksiciteter blev gradueret i henhold til de fælles terminologi Kriterier for bivirkninger, version 3.0.

Statistisk analyse

statistiske analyser af puljet PFS, OS og toksicitet blev udført med STATA 11.0 software. For PFS og OS, HRs og cis afledt af papirer blev samlet. For toksicitet, blev relative risici (RRS) og cis beregnet i henhold til data fra hvert papir. Statistisk heterogenitet blandt forsøg blev vurderet med Cochrane s

Q

statistik, og uoverensstemmelse blev kvantificeret med

jeg

2 statistik [100% × (Q – df) /Q] [23] .

P

0,05 blev anset for at indikere homogenitet. For at samle timer og reservekrav, blev en fast effekt model, der anvendes til homogenitet, og en random-effekt model for heterogenitet. Vi undersøgte også, om kliniske fordel ved Bev + standard kemoterapi for nyligt diagnosticeret OC kunne blive påvirket af forskellige prognostiske faktorer, såsom kræft scene, resterende læsion størrelse, patientens alder, tumor klasse, og performance status score. Desværre blev der kun lagdelte PFS udført, som lagdelte HRs og cis af OS ikke blev udgivet indtil nu.

Vi undersøgte også, om de to Bev doser (7,5 mg /kg og 15 mg /kg) var signifikant forskellig i virkningsfuldhed. Vi udvindes rå data fra papirer og beregnede HRs og cis ved hjælp af en forud fastlagt algoritme af de foretrukne beregninger [24]. En χ

2 test blev anvendt til at sammenligne negative hændelser mellem de to doser. Analyser blev udført ved hjælp af SPSS software version 16.0.

P

0,05 blev betragtet som statistisk signifikant.

Resultater

Patienter

De 4 RCT inkluderet her blev randomiseret, multicenter, blindet, kontrolleret trinvis III-forsøg [18-21]. Den GOG-2018 [18] og ICON7 [19] undersøgelser evalueret Bev + standard kemoterapi som adjuverende behandling for nyligt diagnosticeret OC efter første operation. Havene [20] og AURELIA [21] undersøgelser evalueret Bev + standard kemoterapi i platinsensitiv og platinresistent tilbagevendende OC. Figur 1 detaljeret udvælgelsesprocessen.

I alt 3.621 patienter blev behandlet i metaanalysen, hvoraf 1808 fik Bev + standard kemoterapi, og 1813 kun modtaget standard kemoterapi. I Bev + standard kemoterapi arm, selv om begge Bev-indledende behandling (Bev tilføjet i cyklusser 2-6) og Bev-hele terapi (Bev tilføjet i cyklusser 2-22) blev udført i GOG-0218 undersøgelse, kun patienter, der modtog Bev-hele terapien var involveret i vores meta-analyse, af to grunde: (a) resultaterne af GOG-0218 undersøgelse viste signifikant klinisk fordel i Bev-hele terapi arm i stedet for Bev-indledende behandling arm [18]; og (b) denne beslutning reduceret heterogenitet, som kun Bev-hele terapien blev anvendt i ICON7 undersøgelsen. Jadad scoringer af de 4 RCTs var 6-7, hvilket betød, at de var papirer med høj kvalitet. Detaljer blev vist i tabel 1.

GOG-0218 2011

[18]

ICON7 2011

[19]

OCEANS 2012

[20]

AURELIA 2012

[21]

Primær ende pointPFSPFSPFSPFSSecondary ende pointOS, QoLOS, respons rateOS, ORR, mediane varighed af responseORR, OS, QoL, Sikkerhed og tolerabilityPopulation (behandling /kontrol) 1248 (623/625) 1528 (764/764 ) 484 (242/242) 361 (179/182) StratificationStage /debulkingStage III ≤1cm eller Stage III 1 cm eller iscenesætte IVStage I-III ≤ 1 cm eller I-III 1 cm eller IV og inoperabel stadium IIISurgery ved tilbagefald eller ingen kirurgi på relapseNRAge 60 år eller 60-69 år eller 70 yr 60 år eller 60-69 år eller 70 yr 65 år eller ≥65 yr 65 yr eller ≥65 yrTumor gradeGrade 1 eller grad 2 eller grad 3Grade 1-2 eller Grade 3NRNRGOG /ECOG PSGOG PS 0 eller GOG PS 1 /2ECOG PS 0 eller ECOG PS 1 /2ECOG PS 0 eller ECOG PS 1ECOG PS 0 eller ECOG PS 1 /2Time at starte kemoterapi /Plat.-fri intervalTime indlæg drift at starte chemotherapyTime indlæg operation for at starte kemoterapi ( 4 eller 4 uger efter operationen) Plat. interval (6-12 eller 12 måneder) Plat.- interval 6 monthsChemo /Bev varighed i eksperimentel arm (e) Cykler 1-6: Carboplatin AUC 6, Paclitaxel 175 mg /m

2, Bev 15 mg /kg (startende i cyklus 2), hver 3. uge; Cyklus 7-22: Bev 15mg /kg q3wCycles 1-6 /18: Carboplatin AUC 6, Paclitaxel 175 mg /m

2, Bev 7,5 mg /kg, q3wCarboplatin AUC 4, Gemcitabin 1000 mg /m

2, bev 15 mg /kg, q21dPaclitaxel 80 mg /m

2 dag 1, 8, 15, 22 q4w, Topotecan 4 mg /m

2 dag 1, 8, 15 q4w (eller 1,25 mg /m

2, dag 1-5 hver 3. uge), PLD 40 mg /m

2 dage 1 q4w, Bev 15 mg /kg q3wChemo varighed i kontrol arm (e) Cykler 1-6: Carboplatin AUC 6, Paclitaxel 175 mg /m

2, Placebo (startende i cyklus 2), hver 3. uge; Cyklus 7-22: Placebo q3wCycles 1-6 /18: Carboplatin AUC 5/6, Paclitaxel 175 mg /m

2, q3wCarboplatin AUC 4, Gemcitabin 1000 mg /m

2, Placebo q3wPaclitaxel 80 mg /m

2 dag 1, 8, 15, 22 q4w, Topotecan 4 mg /m

2 dag 1, 8, 15 q4w (eller 1,25 mg /m

2, dag 1-5 hver 3. uge), PLD 40 mg /m

2 dage 1 q4wTable 1. Karakteristik af 4 RCTs

Forkortelser:. AUC = areal under kurven; Bev = Bevacizumab; BP = blodtryk; GCIG = gynækologisk kræft tværpolitiske; GOG = gynækologisk onkologi gruppe; NR = ikke rapporteret; ORR = samlet responsrate; OS = samlet overlevelse; PD = progressiv sygdom; PFS = progressionsfri overlevelse; plat = platin.; PS = performance status; QoL = livskvalitet; RECIST = Reaktion evalueringskriterier i solide tumorer. CSV Hent CSV

PFS

Forbedret PFS blev set med Bev + standard kemoterapi som adjuverende behandling for nyligt diagnosticeret OC efter indledende kirurgi (HR: 0,82, CI: 0,75-0,89,

P

= 0,000, fast effekt model, GOG-0218 og ICON7 studier: 2776 patienter,

jeg

2 = 45,9%,

P

= 0,174, figur 2A). Forbedret PFS blev også observeret i Bev + standard kemoterapi for platin-sensitiv og platin-resistent tilbagevendende OC (HR: 0,48, CI: 0,41-0,57,

P

= 0,000, fast effekt model, oceaner og AURELIA undersøgelser: 845 patienter,

jeg

2 = 0,0%,

P

= 0,959, figur 2B)

(A) HRs af progressionsfri overlevelse. for GOG-0218 og ICON7; (B) HRs af progressionsfri overlevelse for havene og AURELIA; (C) HRs af samlet overlevelse GOG-0218 og ICON7. Bev: bevacizumab; kemo:. kemoterapi

OS

Blandt patienter med nyligt diagnosticeret OC efter første operation, blev ingen signifikant forskel ses mellem Bev + standard kemoterapi og styre armene i GOG-0218 eller ICON7 separat. Imidlertid blev forbedret OS set med Bev + standard kemoterapi efter samle HRs (HR: 0,87, CI: 0,77-0,99,

P

= .026, fast effekt model; GOG-0218 og ICON7 undersøgelser, 2776 patienter

jeg

2 = 0,0%,

P

= 0,731, figur 2C). OCEANS fandt ingen signifikant forskel i HR til OS mellem to grupper (HR: 1,03, CI: 0,79-1,33;

P

0,05). Som OS endpoint ikke blev nået indtil nu i AURELIA [21], kunne vi ikke pool HRs af OS i tilbagevendende OC.

Undergruppe analyse

Vurdering af effekten af ​​Bev (vs. kontrol ) om PFS for nydiagnosticeret OC (GOG-0218 og ICON7) blev stratificeret i henhold til forskellige prognostiske faktorer (figur 3).

Bev: bevacizumab; kemo: kemoterapi; FIGO: International Federation of Gynækologi og obstetrik; . HR: hazard ratio

Kræft scenen og resterende læsion størrelse

Begge patienter med høj risiko for progression (FIGO III, makroskopiske 1 cm og IV) eller med lav risiko. for progression (FIGO I- II og III, makroskopisk ≤ 1 cm) nød godt af Bev + standard kemoterapi (høj risiko: HR: 0,72, CI: 0,63-0,82,

P

= 0,001; lav risiko: HR : 0,77, CI:.. 0,66-0,89,

P

= 0,001)

Alder

Patienter yngre end 70 år nydt godt af Bev + standard kemoterapi ( 60 yr: HR: 0,77, CI: 0,66 til 0,90, P = 0,001; 60-69 år: HR: 0,76; CI: 0,63-0,91,

P

= 0,003). Der blev dog ikke signifikant fordel hos patienter i alderen 70 år eller ældre (HR: 0,74, CI: 0,54-1,02;

P

= 0,067)..

Tumor klasse

Begge patienter med høj tumor lønklasse eller ved lav tumor kvalitet kunne drage fordel af Bev + standard kemoterapi (høj kvalitet: HR: 0,76; CI: 0,67-0,87,

P

= 0,000; lav kvalitet: HR: 0,71, CI: 0,55-0,91,

P

= 0,007)

Ydelse status score

Ydelse status score henvist til patienternes generelle trivsel, med sundere.. patienter, der har lavere score. Således patienter i dårlig stand nydt godt af Bev + standard kemoterapi (HR: 0,68, CI: 0,59-0,79;

P

= 0,000); mens ingen signifikant fordel blev observeret hos patienter med såvel tilstand (HR: 0,87, CI: 0,73-1,03;

P

= 0,103).

De toksiske virkninger

Fælles toksiciteter relateret til Bev omfatter hypertension, proteinuri, blødning og arteriel /venøs tromboemboli (ATE /VTE). Hyppighed og håndtering af toksicitet af Bev i en række andre faste tumorer er blevet beskrevet detaljeret [25]. Udvalgte toksiciteter fra de 4 RCTs blev beskrevet i tabel 2. Vores meta-analyse fundet tilføjelsen af ​​Bev ført til større risiko for ikke-CNS blødning (RR, 3,63, CI, 1,81 til 7,29;

P

=. 000), hypertension af grad ≥ 2 (RR, 4,90, CI, 3,83-6,25;

P

= 0,000), ATE (RR, 2,29, CI, 1,33-3,94;

P

= 0,003), gastrointestinal perforation (GIP) (RR, 2,90, CI, 1,44-5,82;

P

= 0,003), og proteinuri af grad ≥3 (RR, 6,63, CI, 3,17-13,88;

P

= 0,000). De to arme viste ingen signifikant forskel i satserne for anden toksicitet, herunder CNS-blødning, VTE, neutropeni af grad ≥ 4, febril neutropeni, fistel eller absces, sårhelende komplikation, reversibel posterior leukoencefalopati syndrom, og kongestiv hjerteinsufficiens af grad ≥ 2 (figur 4).

Kliniske forsøg

interventioner

størrelse prøve

ikke-CNS blødning (grade≥3)

CNS blødning

hypertension (grade≥2)

ATE

VTE

GIP (grade≥2)

neutropeni (grade≥4)

febril neutropeni

proteinuri (grade≥3)

fistel eller byld

sårhelende complication

RPLS

CHF(grade≥3)

No.

%

No.

%

No.

%

No.

%

No.

%

No.

%

No.

%

No.

%

No.

%

No.

%

No.

%

No.

%

No.

%

GOG-0218

[18]CP+Bev15- 608132.120.3313922.940.7416.7162.638563.3264.3101.6NRNR18310.2NRNRCP+placebo60150.800437.250.8355.871.234757.7213.540.7NRNR172.800NRNRICON7

[19]CP +Bev7.5- 7459120.271361827450610112317212.841613750020.3CP75320.300162.1111.531430.41141515210.171162.10030.4OCEANS

[20]CG+Bev15- 247145.720.84317.472.8104.0005120.641.6218.541.620.831.231.2CG+placebo23320.910.410.420.962.6005121.941.720.910.4000020.9AURELIA

[21]CT+Bev17910.6NRNR3620.142.252.842.2NRNRNRNR1910.642.20010.610.6CT18210.6NRNR126.60084.400NRNRNRNR10.600000010.6

I

2

(%)0.00.083.418.12.10.00.00.031.939.037.70.00.0RR3.633.424.902.291.322.901.081.276.631.701.484.230.98(95%CI)(1.81,7.29)(0.72,16.35)(3.84,6.25)(1.33,3.75)(0.995,1.82)(1.45,5.82)(0.99,1.18)(0.84,1.90)(3.17,13.88)(0.73,3.97)(0.85,2.57)(0.72,25.03)(0.32,3.05)

P

0.0000.1230.0000.0030.0540.0030.0860.2560.0000.2170.1690.1120.976Table . 2. Udvalgte bivirkninger for Bev i pivotale ovarie cancer studier: GOG-0218, ICON7, oceaner og AURELIA

Forkortelser: ATE = arteriel tromboemboli; Bev = Bevacizumab 7,5 eller 15 mg /kg; CG = carboplatin og gemcitabin; CNS = centralnervesystemet; CHF = kongestiv hjerteinsufficiens; CP = carboplatin og paclitaxel; CT = kemoterapi; GIP = gastrointestinal perforation; NR = ikke registreret; RPLS = reversibel posterior leukoencefalopati syndrom; RR = relativ risiko; VTE = venøs tromboembolisme. CSV Hent CSV

Bev: bevacizumab; kemo: kemoterapi; CHF: kongestiv hjerteinsufficiens; CNS: centralnervesystem; RPLS: reversibel posterior leukoencefalopati syndrom; RR:. Relativ risiko

Indflydelse af Bev dosis

Dosis af Bev blev anvendt i doser på 15 mg /kg i GOG-0218 undersøgelse og 7,5 mg /kg i ICON7 undersøgelse for patienter med nyligt diagnosticeret OC. Resultater både i papirer, der er indgået, og vores meta-analyse viste, at patienter med høj risiko for progression (FIGO III, makroskopiske 1 cm og IV) var den større population, der nød godt af Bev + standard kemoterapi. Derfor forsøgte vi at undersøge effekten og sikkerheden af ​​Bev stratificeret efter dosis til patienter med relativ høj risiko for progression (FIGO III, makroskopiske 1 cm og IV). Desværre, det GOG-0218 undersøgelse kun forudsat at PFS og OS kurver involverede alle patienter med FIGO III-IV. Så patienterne (FIGO III, makroskopisk ≤ 1 cm) blev ikke adskilt.

PFS kurver for patienter stratificeret efter Bev dosis blev vist i figur 5A. For kontrol arme, median PFS var 11,3 og 11,5 måneder i ICON7 og GOG-0218 undersøgelser separat (HR, 1,14, CI, 0,96-1,34). For Bev + standard kemoterapi arme, median PFS var 16,5 måneder for patienter med 7,5 mg /kg Bev og 15,6 måneder for patienter med 15 mg /kg Bev (HR, 1,04, CI, 0,88-1,24).

( A) progressionsfri overlevelsesrater kurver; (B) overordnede overlevelseskurver; og (C) toksicitet incidens mellem 7,5 mg /kg og 15 mg /kg Bev. Sort

P

: toksicitet forekomst mellem ICON7 og GOG-0218 kontrol våben; rød

P

: toksicitet forekomst mellem 7,5 mg /kg og 15 mg /kg bevacizumab + standard kemoterapi arme. ATE: arteriel tromboemboli; Bev: bevacizumab; CNS: centralnervesystem; HR: hazard ratio; GIP: gastrointestinal perforation; OS: samlet overlevelse; PFS: progressionsfri overlevelse; VTE:. Venøs tromboemboli

OS kurver af patienter stratificeret af Bev dosis blev vist i figur 5B. Selvom forskel eksisterede mellem de to kontrol arme (HR, 1,60; CI, 1,24-2,06), blev der ingen signifikant forskel vist mellem de to doser Bev + standard kemoterapi arme (HR, 1,15, CI, 0,88-1,50).

Patienter, der får 15 mg /kg Bev i GOG-0218 undersøgelse lidt flere toksiciteter end med 7,5 mg /kg Bev i ICON7 undersøgelse. Ingen forskel blev vist mellem satserne for GIP og proteinuri for patienter i kontrolgrupperne i ICON7 og GOG-0218 undersøgelser (χ

2 = 3,841,

P

= 0,050; χ

2 = 3,233,

P

= 0,072); Men satser på GIP og proteinuri hos patienter i 15 mg /kg Bev var væsentligt højere end med 7,5 mg /kg Bev (χ

2 = 4,833,

P

= 0,028; χ

2 = 5,652,

P

= 0,017). Forekomsten af ​​ATE og sårhelende komplikationer var ikke i overensstemmelse med andre toksiciteter. Patienter, der får 7,5 mg /kg Bev har lidt mere ATE og sårhelende komplikationer end med 15 mg /kg Bev (figur 5C).

Diskussion

For adjuverende behandling af nydiagnosticerede OC efter indledende kirurgi (ICON7 og GOG-0218 undersøgelser), Bev + standard kemoterapi reduceret progression risiko med 18%. For tilbagevendende OC efter platinbaseret kemoterapi (have og AURELIA studier), Bev + standard kemoterapi reduceret progression risiko med 52%. Forskellen mellem reduktion satser foreslog, at patienter med tilbagevendende OC opnået mere gavn. For adjuverende behandling i nydiagnosticeret OC efter indledende kirurgi (ICON7 og GOG-0218 undersøgelser), Bev + standard kemoterapi reduceret dødsrisiko med 13%. Dette resultat var i modstrid med dem separat afledt ICON7 og GOG-0218 studier, hvor væsentligt forbedret OS blev vist i hverken den primære analyse eller den opdaterede analyse. Forbedret OS blev heller ikke observeret i meta-analyser, der offentliggøres i 2011 [26] og marts 2013 [27], fordi nogle opdaterede data ikke var blevet taget i betragtning. Flere forklaringer på denne varians skete for os. For det første, de opdaterede data var ikke tilgængelig, når Gaitskell, et al. [26] udførte deres meta-analyse, men Ye og Chen [27] ikke bruge de opdaterede HRs af OS med ukendt årsag. For det andet, vores metaanalyse forstærkede stikprøvestørrelsen ved at samle data. For det tredje, denne forskel foreslog at der bør kræves yderligere prospektive undersøgelser til at undersøge, om OS kunne forbedres gennem Bev + standard kemoterapi.

Derudover vores analyser omfattede undergrupper for nydiagnosticerede OC efter prognostiske faktorer. For det første fandt vi både patienter med høj risiko og med lav risiko for progression nydt godt tilsætning af Bev, mens det i ICON7 studie blev ingen fordel af tilsætning af Bev observeret hos patienter med lav risiko for progression. Denne varians kan skyldes de forskellige definitioner af lav risiko for progression i GOG-0218 og ICON7 undersøgelser. Ikke kun patienter, defineret som FIGO III, makroskopisk ≤1 cm, men også patienter, defineret som FIGO I-II blev anbragt i ICON7 lav risiko undergruppe. For det andet fandt vi patienter, der var yngre end 70 år nydt godt af Bev + standard kemoterapi snarere end patienter, som var 70 år eller ældre, og papirer om andre ondartede svulster har rapporteret, at ældre patienter har lidt mere toksicitet og mindre gavn af Bev [ ,,,0],28,29]. For det tredje fandt vi patienter med både høje og lave tumor kvaliteter nydt godt af tilføjelsen af ​​Bev, mens ICON7 viste ingen fordel af tilsætning af Bev hos patienter med lavere tumor kvaliteter. For det fjerde, fandt vi patienter i dårlig stand nydt godt tilsætning af Bev snarere end patienter i god stand, hvilket var i overensstemmelse med resultaterne for ikke-småcellet lungecancer [30].

Tilsætningen af ​​Bev var forbundet med højere forekomst af toksicitet (ikke-CNS-blødning, hypertension af grad ≥2, ATE, GIP, og proteinuri af grad ≥3) sammenlignet med standard kemoterapi. Disse toksiciteter svarede til dem set i andre maligne tumorer, såsom metastatisk kolorektal cancer [6], ikke-småcellet lungecancer [30], og brystkræft [31-34].

dosis Bev er en anden faktor, der skal overvejes. For GOG-0218 og ICON7 studier, hvor patienterne nyligt havde diagnosticeret OC, Bev doser var 15 mg /kg og 7,5 mg /kg. Effekten var meget ens for de to doser. For PFS, forskel eksisterede hverken mellem to kontrol våben eller to doser Bev + standard kemoterapi arme. For OS, blev forskel vist mellem to kontrol våben snarere end to doser Bev + standard kemoterapi arme. Patienter med lav risiko for progression (FIGO iii, makroskopisk ≤ 1 cm), blev også involveret i GOG-0218 undersøgelse. Så fordelen ved OS af kemoterapi arme i GOG-0218 undersøgelsen var mere end ICON7 undersøgelsen, og de to kurver i GOG-0218 undersøgelsen var ikke anderledes. Kurver involverede kun patienter med høj risiko for progression fra GOG-0218 undersøgelsen var ikke tilgængelig. Desuden OS for patienter med høj risiko for progression i ICON7 studiet var mindre end alle patienter (patienter med høj risiko for progression: HR, 0,64, CI, 0,48-0,85; alle patienter: HR, endnu ikke nået) [19 ]. Dette antydede, at OS for patienter med høj risiko for progression ville være mindre end alle patienter. Ingen forskel blev vist i OS mellem de to doser Bev + standard kemoterapi. Dette indikerede, at selv om kun patienter med høj risiko for progression var involveret, 15 mg /kg Bev ville ikke påvises at forlænge OS end 7,5 mg /kg Bev. For median PFS af patienter, som modtager 7,5 mg /kg Bev i ICON7, kurven afledt af den oprindelige prøve (median PFS: 16,0 måneder) varierede fra den vist i figur 5A (16,5 måneder). Men for kontrol arm, den oprindelige papir rapporterede 10,5 måneder, og kurverne i figur 5A anslået til 11,3 måneder. Således trend og klinisk signifikans blev ikke påvirket. Også, 15 mg /kg Bev transporteret mere toksicitet end gjorde 7,5 mg /kg Bev bortset ATE og sårhelende komplikationer. Desuden er opretholdelse af terapi af Bev var 9 måneder i ICON7 undersøgelsen, men 12 måneder i GOG-0218 undersøgelse. I betragtning af toksicitet og pris, den /kg dosis 7,5 mg er mere omkostningseffektive end 15 mg /kg Bev.

Endelig blev vores metaanalyse begrænset af antallet af omfattede papirer, der var for få til magten Begg-og Egger s test for publikationsbias og følsomhed.

som konklusion, vores meta-analyse foreslog, at Bev + standard kemoterapi forsinket progression og forbedret overlevelse for nyligt diagnosticeret kræft i æggestokkene efter indledende kirurgi, og at tilsætning af Bev forsinket progression for tilbagevendende kræft i æggestokkene efter platinbaseret kemoterapi. Vi fandt også 7,5 mg /kg Bev at være en optimal dosis for nydiagnosticerede OC patienter med høj risiko for progression.

Støtte oplysninger

Tjekliste S1.

PRISMA Tjekliste.

doi: 10,1371 /journal.pone.0081858.s001

(DOC)

figur S1.

PRISMA Flow diagram.

doi: 10,1371 /journal.pone.0081858.s002

(DOC)

Tak

Vi takker Lektor Zhe Sun fra Center for Kirurgisk Afdeling Oncology, Institut for General Surgery, First Affiliated Sygehus, Kina Medical University for hans forslag i statistisk analyse.