PLoS ONE: MGMT Leu84Phe Polymorfi Bidrager til Cancer Følsomhed: Beviser fra 44 Case-Control Studies

Abstrakt

Baggrund

O

6-methylguanin-DNA methyltransferase er en af ​​de få proteiner til direkte fjerne alkyleringsmidler i humane DNA direkte tilbageførsel reparationsvej. Der er gennemført en lang række case-kontrol undersøgelser for at undersøge sammenhængen mellem MGMT Leu84Phe polymorfi og kræftrisiko. Men resultaterne var ikke konsekvent.

Metoder

Vi gennemførte en meta-analyse af 44 case-kontrol undersøgelser for at klarlægge sammenhængen mellem Leu84Phe polymorfi og kræftrisiko.

Resultater

Samlet set signifikant association af T-allelen med kræft modtagelighed blev verificeret med meta-analyse under en recessiv genetisk model (

P

0,001, OR = 1,30, 95% CI 1,24-1,50) og TT versus CC sammenligning (

P

= 0,001, OR = 1,29, 95% CI 1,12-1,50). I undergruppen analyse blev fundet en signifikant øget risiko for lungekræft (TT versus CC, P = 0,027, OR = 1,67, 95% CI 1,06-2,63; recessive genetiske model,

P

= 0,32, OR = 1,64 , 95% CI 1,04-2,58), mens risikoen for kolorektal cancer var signifikant lavt under en dominerende genetisk model (

P

= 0,019, OR = 0,84, 95% CI 0,72-0,97). Desuden blev en signifikant sammenhæng mellem TT genetisk model og total kræftrisiko fundet i den kaukasiske befolkning (TT versus CC, P = 0,014, OR = 1,29, 95% CI 1,05-1,59; recessive genetiske model, P = 0,009, OR = 1,31 , 95% CI 1,07-1,61), men ikke i den asiatiske befolkning. En øget risiko for lungekræft blev også bekræftet i den kaukasiske befolkning (TT versus CC, P = 0,035, OR = 1,62, 95% CI 1,04-2,53; recessive genetiske model,

P

= 0,048, OR = 1,57 , 95% CI 1,01-2,45)

konklusioner

Disse resultater tyder på, at MGMT Leu84Phe polymorfisme kan bidrage til modtagelighed for visse kræftformer

Henvisning:.. Liu J, Zhang R, Chen F, Yu C, Sun Y, Jia C, et al. (2013) MGMT Leu84Phe Polymorfi Bidrager til Cancer Følsomhed: Beviser fra 44 case-control studier. PLoS ONE 8 (9): e75367. doi: 10,1371 /journal.pone.0075367

Redaktør: Gregory Tranah, San Francisco koordinerende center, USA

Modtaget: Juni 5, 2013; Accepteret: August 13, 2013; Udgivet: 26 september, 2013 |

Copyright: © 2013 Liu et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af videnskab og teknologisk udvikling Foundation of Shandong-provinsen (2011YD18014), Kina, ph.d.-program i Shandong-provinsen (2007BS03009), Kina, og videnskab og teknologisk udvikling Foundation of Yantai (2.008.142-21), Kina. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

i løbet af de seneste årtier har der været en stigende forståelse for sygdomsprocessen i human carcinom. Det er nu veletableret, at karcinom kan initieres af DNA-skader fra UV-eksponering, ioniserende stråling, miljømæssige kemiske midler, og biprodukter af cellemetabolisme. Normalt, når der opstår DNA-skade, DNA reparationssystemer genkende DNA-læsioner, udskære dem, og genoprette DNA’et for at opretholde genom stabilitet og integritet [1]. Men hvis der opstår genetiske ændringer i gener, der koder DNA reparation proteiner, DNA reparationen er værdiforringet, potentielt bidrage til en øget risiko for at udvikle kræft.

O

6-methylguanin-DNA methyltransferase (MGMT ) er en af ​​de vigtigste proteiner i DNA reparationsprocessen. Det er en 207 aminosyre zink-bundet protein, som kodes af MGMT gen lokaliseret på kromosom 10 ved 10q26 og spænder ca. 300 KB [2]. Det er blevet vist, at MGMT har grundlæggende methyl-overførende aktivitet [3] og spiller en central rolle i den cellulære forsvar mod alkyleringsmidler i det menneskelige DNA direkte tilbageførsel reparationsvej.

Også kendt som O

6 alkylguanin-DNA alkyltransferase (ATase, AGT, eller AGAT), kan MGMT protein direkte fjerne alkyl eller methyl addukter fra

O

6

position guanin til en intern cysteinrest ved kodon 145 af proteinet [4]. Ved hvilken, det beskytter celler mod potentielle DNA alkylering skader fra endogene og eksogene alkylerende arter som cigaretforbrug, miljøbelastende stoffer, og kost [5]. Derudover forekommer det, at MGMT mangler evnen til at dealkylere selv. MGMT kan derfor deltager kun i en enkelt reaktion, i hvilken den er irreversibelt inaktiveret [6]. Derfor bør reaktionen være støkiometrisk snarere end katalytisk. Den MGMT udtryk viser signifikant variation, ikke kun mellem forskellige kropsvæv [7], men også blandt personer i samme specifikke væv [8]. Selvom årsagerne til de inter-individuelle forskelle i MGMT protein udtryk niveauer forbliver uklart til dato, kan funktionelle polymorfier i MGMT genet har potentiale til at påvirke DNA-reparation kapacitet. På grund af sin vigtige rolle i menneskets DNA direkte vending reparation vej, har MGMT tiltrukket stor opmærksomhed som en kandidat modtagelighed gen for kræft.

En lang række molekylære epidemiologiske undersøgelser er blevet gennemført for at vurdere roller MGMT polymorfier i forskellige former for kræft, herunder lungekræft, hoved og halscancer, og kolorektal cancer [9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21]. Den MGMTLeu84Phe substitution er den mest undersøgte polymorfi i MGMT på grund af en (C- T) overgang ved nt.262 (MGMT Leu84Phe, rs12917). Imidlertid har mange undersøgelser af foreningen af ​​MGMT Leu84Phe polymorfi med kræftrisiko givet inkonsistente resultater og endda delvist modstridende konklusioner. Flere faktorer kan bidrage til forskellene mellem de forskellige undersøgelser. Forskellene af tumor sites, etniske eller kan stikprøven alle forårsage bias af resultatet af hver enkelt undersøgelse.

Da enkelte undersøgelser kan have været underdimensioneret afklare sammenslutninger af MGMT polymorfier med kræft modtagelighed, at tage fat på kontrovers blandt litteraturer, i nærværende undersøgelse, vi gennemførte en evidensbaseret kvantitativ metaanalyse af sammenhængen mellem den

MGMT

Leu84Phe polymorfi og modtagelighed for kræft.

Materialer og Metoder

Identifikation og berettigelse af relevante undersøgelser

for at identificere alle undersøgelser, der udforskede sammenslutningen af ​​MGMT Leu84Phe polymorfi med kræftrisiko, gennemførte vi et edb litteratursøgning af PubMed database (frem til juli 20, 2012), ved hjælp af følgende nøgleord: “MGMT, ” polymorfi,” og “kræft” uden begrænsninger på sproget eller offentliggørelse år. De søgte papirer blev læst og vurderet for deres hensigtsmæssigheden af ​​herunder. Alle referencer citeret i artiklerne også læse at identificere relevante publikationer. Støtteberettigede undersøgelser skal opfylde to kriterier: (1) case-control studier; og (2) genotypefrekvenser i begge kræfttilfælde og kontroller var til rådighed. Eksklusionskriterier var som følger: (a) ikke er relevante for MGMT Leu84Phe polymorfi; (B) ikke case-control undersøgelse; (C) kontrol befolkning inkluderet maligne tumor tilfælde; og (d) artikel var en revision eller gentagelse af tidligere publikation.

Dataudtræk

data blev ekstraheret med to efterforskere (jun Liu og Fei Chen) fra hver enkelt artikel selvstændigt. Uoverensstemmelser blev ikke løst, før enighed blev nået for hver genstand. Fra hver undersøgelse blev følgende data indsamlet: forfatterens navn, udgivelsesår, oprindelsesland, race afstamning, kræft type, kilde til kontrol befolkning, genotypebestemmelsesmetoder, matchede faktorer samt justerede faktorer, antallet af sager og kontroller, genotypefrekvenser for cases og kontroller, karakteristika for kræfttilfælde, og kontroller. Hvis data fra delpopulation fra forskellige etniske grupper var til rådighed i et papir, tog vi hver delpopulation som en individuel undersøgelse.

Statistisk analyse

Hardy-Weinberg ligevægt (HWE) for hver undersøgelse blev vurderet ved hjælp af godhed -of-fit test (x

2 af Fishers eksakte test) kun i kontrolgrupper [22]. Rå odds ratio (OR) med 95% konfidensintervaller (CIS) blev beregnet til at vurdere styrken af ​​sammenhængen mellem MGMTLeu84Phe polymorfi og kræft modtagelighed. I den samlede og undergruppe metaanalyse, vi evaluerede sammenslutninger af genetiske varianter med kræft risiko homozygot genetisk kontrast (TT vs. CC), dominerende geneticmodel (CT + TT vs. CC), recessive genetiske model (TT vs. CT + CC) og T-allelen vs C allel. Betydningen af ​​den poolede OR blev vurderet af Z-test (

P

0,05 viser en signifikant sammenhæng). Ud over den samlede meta-analyse blev stratificeret analyse på etnicitet (asiater, kaukasere, og den anden etniske gruppe) og tumor websted også udført A x

2-baserede Q-test blev udført for at vurdere heterogenitet i den yderste periferi [23]. Hvis resultatet af heterogenitet test var

P

0,1, yderste periferi blev samlet i overensstemmelse med den faste effekter model (Mantel-Haenszel model). Ellers blev det tilfældige effekter model (DerSimonian og Laird model) anvendes [24]. Egger regressionstest og Begg-Mazumdar test blev anvendt til at måle den potentielle publikationsbias [25]. Alle statistiske test blev udført med softwaren STATA v.10.0 (Stata Corporation, College Station, TX, USA) ved hjælp af to-side

P

værdier.

Resultater

Kendetegn undersøgelser

den foreløbige litteratursøgning gav 46 artikler, der udforskede sammenslutningen af ​​MGMT polymorfier med modtagelighed for forskellige kræftformer. seks artikler [26,27,28,29,30,31] irrelevante til MGMT Leu84Phe polymorfi og fire artikler [32,33,34,35] uden detaljerede MGMT Leu84Phe genotyper data blev imidlertid udelukket. Desuden blev tre artikler [10,36,37] indgår ved litteratur læsning og manuel søgning. Derfor blev 39 artikler [9-21, 36-61] identificeret og inkluderet i den endelige meta-analyse (figur 1). Fem papirer [14], [18] [56], [59] og [61] præsenterede data, herunder mere end en racemæssige befolkningsgrupper og hver undergruppe i disse undersøgelser blev taget som en separat undersøgelse. Derfor blev i alt 44 studier fra 39 papers (18938 kræftpatienter og 28796 kontrol) inkluderet. Alle sager blev bekræftet ved histologisk eller patologisk undersøgelse. En klassisk polymerasekædereaktion-restriktionsfragmentlængde-polymorfisme (PCR-RFLP) assay blev vedtaget i 7 ud af 44 undersøgelser og nogle andre genotypebestemmelsesmetoder blev også anvendes bredt, såsom Taqman, sekventering og Illumina SNP genotyping BeadLab platform. Alle genotypebestemmelsesmetoder er gældende for den foreliggende meta-analyse. Alle undersøgelser erklærede, at køn status og aldersgruppen blev matchet mellem sag og kontrol befolkning. Kendetegnene for inkluderede studier er anført i tabel 1. Alle undersøgelser var case-kontrol undersøgelser eller indlejrede undersøgelser case-kontrol inden prospektive kohorteundersøgelser, herunder 9 øvre aerodigestive tarmkanalen pladecellekræft (UADT SCC) undersøgelser, 7 kolorektal cancer studier, 5 lunge cancer studier, 4 hjernen kræft undersøgelser, 3 prostata undersøgelser og 13 undersøgelser af “andre kræftformer”. Der var 15 studier af kaukasisk etnicitet, 13 studier af asiatisk etnicitet, og 16 undersøgelser af “blandede etniciteter” (herunder undersøgelser af amerikansk, australsk, sort og uspecificerede befolkning, som ikke kan kategoriseres som en unik gruppe, da det er blandet). De detaljerede MGMT Leu84Phe genotype fordelinger og allel frekvenser for kræfttilfælde og kontroller blev præsenteret i tabel 2. ligevægt af genotyper i kontrollerne var i overensstemmelse med HWE i alle undtagen fem undersøgelser [9,10,17,21,45] (

P

= 0,01,

P

= 0,06,

P

= 0,02,

P

0,01,

P

= 0,04, henholdsvis ) (tabel 2).

Første forfatter og offentliggjort året

Land

Cancer

Racistisk afstamning

Kilde til kontrol

No. af tilfældene /kontroller

matchende

Inoue (2003) JapanBrain tumorsAsianPopulation73 /224AgeKrzensniak (2004) PolandLung cancerCaucasianPopulation96 /96Age, Sex, SmokingBigler (2005) AmericaColorectal cancerAmericanHospital517 /615NoneHuang (2005) PolandGastric cancerCaucasianPopulation280 /387Age, SexHuang (2005) 1AmericaHead og hals SCCCaucasianPopulation /hospital400 /665Age, Sex, RaceHuang (2005) 2AmericaHead og hals SCCNon-hvid AmericanPopulation /hospital114 /89Age, Sex, RaceLi (2005) ChinaBladder cancerAsianPopulation167 /204Age, Sex, SmokingRitchey (2005) ChinaProstate cancerAsianPopulation161 /246AgeShen (2005) AmericaBreast cancerAmericanPopulation1064 /1107AgeChae (2006) KoreaLung cancerAsianHospital432 /432Age, SexHan (2006) AmericaEndometrial cancerCaucasianPopulation434 /1085AgeHan (2006) AmericaBreast cancerCaucasianPopulation1276 /1714AgeJiao (2006) AmericaPancreatic cancerAmericanHospital370 /340Age, Sex, RaceKietthubthew (2006) ThailandOral SCCAsianPopulation106 /164Age, SexMoreno (2006) SpainColorectal cancerCaucasianHospital272 /299NoneTranah (2006) 1AmericaColorectal cancerAmerican (PHS)

cHospital186 /2137Age, SmokingTranah (2006) 2AmericaColorectal cancerAmerican (NHS)

dHospital257 /429AgeWang (2006) AmericaLung cancerCaucasianHospital1121 /1163Age, køn, race, rygning, Zienolddiny ( 2006) NorwayLung cancerCaucasianPopulation304 /363Age, SmokingFelini (2007) AmericaGliomasAmericanPopulation379 /459Age, Sex, RaceHall (2007) Europa

aUADT SCCCaucasianHospital803 /1062Age, Sex, ResidenceHu (2007) ChinaLung cancerAsianHospital500 /517Age, Sex, residenceHuang (2007) ChinaCervical cancerAsianHospital539 /800Age, ResidenceShen (2007) AustraliaNon-Hodgkins lymphomaAustralianPopulation555 /495Age, Sex, ResidenceStern (2007) SingaporeColorectal cancerAsianPopulation292 /1166NoneDoecke (2008) AustraliaEsophageal adenocarcinomaAustralianPopulation566 /1337Age, ResidenceZhang (2008) ChinaBiliary tarmkanalen cancerAsianPopulation406 /782NoneHazra (2008) AmericaColorectal cancerAmericanPopulation358 /357Agekbari (2009) IranEsophageal SCCAsianHospital196 /250NoneGu (2009) AmericaMelanomaAmericanPopulation214 /212Age, RaceKhatami (2009) IranColorectal cancerAsianHospital200 /201Age, SexLiu (2009) AmericaGliomaAmericanPopulation369 /363Age, Sex, RaceMcKean-Cowdin (2009) AmericaGlioblastomaCaucasianPopulation /hospital998 /1968Age, Sex, RaceYang (2009) ChinaNon- Hodgkins lymphomaAsianHospital48 /352NoneAgalliu (2010) 1AmericaProstate cancerCaucasianPopulation1250 /1237AgeAgalliu (2010) 2AmericaProstate cancerAfrican-AmericanPopulation147 /81AgeHuang (2010) AmericaOral SCCAsianHospital176 /110NonePalli (2010) ChinaGastric cancerCaucasianPopulation291 /537NoneZhang (2010) ItalyHead og hals SCCCaucasianHospital721 /1234Age, SexBye (2011) 1AmericaEsophageal SCCBlackPopulation346 /469Age, Sex, RaceBye (2011) 2South AfricaEsophageal SCCMixed ethnicitiesPopulation196 /423Age, Sex, RaceLoh (2011) South AfricaCancersCaucasianPopulation188 /1120NoneO’Mara (2011) 1UK

bEndometrial cancerAustralianPopulation1173 /1099Age, ResidenceO’Mara (2011) 2AustraliaEndometrial cancerCaucasianPopulation397 /406AgeTable 1. Karakteristik af undersøgelser indgår i metaanalysen

SCC- planocellulært karcinom, UADT SCC – Upper Aerodigestive Tract planocellulært Carcinomaa:. Medtag 5 central- og østeuropæiske countriesb: Indlude Norfolk, East Anglia og United Kingdomc: PHS- Physicians ‘Health Study d: NHS-Nurses’ Health Study CSV Hent CSV Study (år)

Fordeling af MGMT Leu85Phe genotyper

Hyppigheden af ​​MGMT Leu85Phe alleler

HWE

P Drømmeholdet værdi

Case (n)

Kontrol (n)

Case (n)

Kontrol (n)

CC

CT

TT

CC

CT

TT

C

T

C

T

Inoue (2003) 5518016055912818375730.13Krzensniak (2004) 672367417515735165270.01Bigler (2005) 40310864661361391412010681620.41Huang (2005) 190828279999462986571170.95Huang (2005) a315805468179187109011152150.86Huang (2005) b713766125317949147310.82Li (2005) 13234117328329836374340.15Ritchey (2005) 12336221332128240458340.86Shen (2005) 7782652182426320182130719113030.85Chae ( 2006) 3448443418110772927631010.06Han (2006) 344828822242217709818862840.52Han (2006) 96427933130638226220734529944340.75Jiao (2006) 2641015257821629111596840.04Kietthubthew (2006) 8421113033118923293350.48Moreno (2006) 2134712225631147371513850.02Tranah (2006) a1473361634471323274537395350.77Tranah (2006) b204476330936455597531050.85Wang (2006) 8322593087227219192331920163100.67Zienolddiny (2006) 18910213247106104801286001260.73 Felini (2007) 28984636984666296822960.63Hall (2007) 5741983176427721134626018053190.48Hu (2007) 41877542193391387935990.38Huang (2007) 372156115921981090017813822180.15Shen (2007) 43211211373110129761348561340.26Stern (2007) 251401959194135424221122200.37Doecke (2008) 4161361410292812796816423393350.13Zhang (2008) 35253163114477575514061580.70Hazra (2008) 27172152549766141026051090.34Akbari (2009) 14253118563233755433670.17 Gu (2009) 15260216843136464379450.32Khatami (2009) 4016006114002401602621400.00Liu (2009) 299628267897660786231030.89McKean-Cowdin (2009) 77420420148045335175224434135230.96Yang (2009) 331412895858016636680.29Agalliu (2010) a9492693291629823216733321303440.83Agalliu (2010) b1063566020124747140220.64Huang (2010) 1512508921032725199210.27Palli (2010) 21077439513111497859211530.97Zhang (2010) 563151793328417127716521503180.38Bye (2011) a22511110300155145611317551830.26Bye (2011) b120651129411613305877041420.71Loh (2011) 146375894212143294720002400.72O’Mara (2011) a8892612381027019203930718903080.52O’Mara (2011) b2781081129610376641306951170.57Table 2. Fordeling af MGMT Leu84Phe genotyper og allel frekvens.

Fed indikerer statistisk signifikant

P

value.HWE Hardy-Weinberg ligevægt CSV Hent CSV

Kvantitativ syntese

i samlet analyse, signifikante sammenhænge mellem T-allel og kræftrisiko blev fundet under den recessive genetiske model (

P

= 0,001, OR = 1,28, 95% CI 1,11-1,47) og TT versus CC sammenligning (

P

= 0,001, OR = 1,28, 95% CI 1,11 -1,47). Og efter vi udelukket disse undersøgelser, hvis genotype ligevægt var ikke i overensstemmelse med HWE, signifikante sammenhænge mellem T-allel og kræft modtagelighed blev også afsløret under den recessive genetiske model (

P

0,001, OR = 1,30, 95 % CI 1,24-1,50) og TT versus CC sammenligning (

P

= 0,001, OR = 1,29, 95% CI 1,12-1,50). Der blev imidlertid ikke signifikant sammenhæng findes i den dominerende genetiske model (TT + TC versus CC) og T versus C sammenligning. Disse resultater blev sammenfattet i tabel 3.

MGMT Leu85Phe

N

#

TT versus CC

CT + TTversus CC

TT versus CT + CC

T versus C Vejviser

(dominant genetisk model)

(recessiv genetisk model)

Tumor websted

OR (95% CI)

P

OR (95% CI)

P

OR (95% CI)

P

OR (95% CI)

P

Total441.28 (1,11-1,47) 0,0011. 01 (0,94-1,08)

b0.8081.28 (1.11-1.47) 0.0011.01 (0.96-1.08)

b0.504Total i HWE391.29 (1.12-1.50) 0.0011.00 (0.93-1.07)

b0.8901.30 (1.24-1.50) 0.0001.01 (0.95-1.08)

b0.692UADT SCC91.24 (0.89-1.73) 0.1970.96 (0.82-1.13)

b0.6261.25 (0,90-1,73) 0.1890.98 (0,84-1,15)

b0.820Colorectal cancer71.29 (0.85-1.95) 0.2340.89 (0.78-1.02) 0.0911.35 (0.90-2.04) 0.1520.94 (0.84-1.05) 0.267Colorectal kræft i HWE51.25 (0,62-2,50)

b0.5360.84 (0.72-0.97) 0.0191.30 (0.64-2.66)

b0.4700.88 (0,77-1,01) 0.073Lung cancer51.38 (0,92-2,06) 0,1191. 05 (0.92-1.19) 0.4851.34 (0.90-2.00) 0.1471.06 (0.95-1.20) 0.298Lung kræft i HWE31.67 (1.06-2.63) 0.0271.05 (0.91-1.21) 0.5261.64 (1.04-2.58) 0.0321.08 (0,95-1,23) 0.232Brain cancer41.11 (0.71-1.73) 0.6640.89 (0.68-1.16)

b0.3901.42 (0.73-1.79) 0.5620.90 (0.72-1.13)

b0. 375Prostate cancer31.48 (0.88-2.48) 0.1361.22 (0.74-2.00)

b0.4451.51 (0.91-2.53) 0.1131.25 (0.81-1.94)

b0.321Endomtrial cancer31.14 (0,74-1,77) 0.5600.92 (0.80-1.06) 0.2401.64 (0.75-1.80) 0.4950.95 (0.84-1.07) 0.394Other cancers131.17 (0.88-1.54) 0.2811.10 (0.97-1.26)

b0.1471.14 (0,87 -1,51) 0.3501.09 (0.97-1.23)

b0.152Other kræftformer i HWE121.14 (0.86-1.51) 0.3681.09 (0.95-1.26)

b0.2161.12 (0.84-1.47) 0.4461.08 ( 0,95-1,22)

b0.236Table 3. Resumé yderste periferi (95% CI) for MGMT Leu84Phe variant under forskellige genetiske modeller og tumor.

Fed indikerer statistisk signifikant

P

valueAll summariske yderste periferi blev beregnet ved hjælp af faste-effects modeller, med mindre andet er anført # Antal studiesb Random-effekt modelsHWE – Hardy Weinberg Equilibrium CSV Hent CSV

Når undergruppe analyser blev udført i overensstemmelse med tumor blev MGMT T-allelen er forbundet med en betydelig stigning i risiko for lungekræft (TT Versus CC, P = 0,027, OR = 1,67, 95% CI 1,06-2,63; recessive genetiske model,

P

= 0,32, OR = 1,64, 95% CI 1,04-2,58). Derimod blev en signifikant beskyttende virkning fundet for tarmkræft under den dominerende genetiske model (

P

= 0,019, OR = 0,84, 95% CI 0,72 til 0,97). Der blev imidlertid ikke signifikant sammenhæng findes i andre tumorsteder undergrupper under alle genetiske modeller. Disse resultater er også angivet i tabel 3.

I de fleste af de foreliggende undersøgelser, var der ingen forskel på MGMT Leu84Phe genotype /allel fordeling blandt forskellige etniske grupper. Vi udførte også stratificeret analyse af etnicitet (kaukasiere, asiater, og blandede etniciteter), og ved etnicitet og tumorsted sammen (tabel 4). I undergruppe metaanalyse af etnicitet, blev signifikante sammenhænge mellem TT og recessive genetiske model og total kræftrisiko findes i den kaukasiske befolkning (TT versus CC, P = 0,004, OR = 1,32, 95% CI 1,10-1,61; recessive genetiske model,

P

= 0,002, OR = 1,34, 95% CI 1,11-1,62), og i den blandede etniske befolkning (TT versus CC, P = 0,041, OR = 1,27, 95% CI 1,01-1,60; recessive genetiske model ,

P

= 0,037, OR = 1,28, 95% CI 1,02-1,61). Og når disse undersøgelser uden sammenhæng med HWE blev udelukket, en signifikant association stadig fundet for den kaukasiske befolkning (TT versus CC, P = 0,014, OR = 1,29, 95% CI 1,05-1,59; recessive genetiske model,

P

= 0,009, OR = 1,31, 95% CI 1,07-1,61). Men i den asiatiske undergruppe og den blandede etniske undergruppe, blev ikke signifikant sammenhæng observeret for enhver genetisk model. I analysen stratificeret af etnicitet og tumorsted (tabel 4), fandt vi en øget risiko kun den kaukasiske undergruppe for lungekræft (TT versus CC, P = 0,035, OR = 1,62, 95% CI 1,04-2,53; recessive genetiske model ,

P

= 0,048, OR = 1,57, 95% CI 1,01-2,45).

MGMT Leu85Phe

N

#

TT versus CC

TT + TC versus CC

TT versus TC + CC

T versus C Vejviser

(dominant genetisk model)

( recessive genetiske model)

Etnicitet

OR (95% CI)

P

OR (95% CI)

P

OR (95% CI)

P

OR (95% CI)

P

Caucasian151.32 (1.10-1.61) 0.0040.98 (0.90-1.06)

b0.5601.34 (1.11-1.62) 0.0021.00 (0.93-1.09)

b0.923Caucasian i HWE131.29 (1.05-1.59) 0.0140.96 (0.88-1.06)

b0.4071.31 (1.07-1.61) 0.0090.99 (0.91-1.08)

b0.827Asian130.97 (0.58-1.61) 0.8981.07 (0,88 -1,31)

b0.4850.94 (0.57-1.56) 0.8051.03 (0.86-1.22)

b0.779Asian i HWE111.19 (0.68-2.09) 0.5461.04 (0.83-1.30)

b0. 7241,15 (0.65-2.01) 0.6331.02 (0.83-1.26)

b0.861Mixed ethnicities161.27 (1.01-1.60) 0.0411.01 (0.91-1.13)

b0.8131.28 (1,02-1,61) 0.0371.04 (0,95-1,13)

b0.457Mixed etniciteter i HWE151.25 (0.99-1.58) 0.0571.00 (0.90-1.12)

b0.9971.26 (1.00-1.58) 0.0521.08 (0.95-1.22)

b0.236CaucasianLung cancer31.62 (1.04-2.53) 0.0351.12 (0.96-1.31) 0.1591.57 (1.01-2.45) 0.0481.14 (0.99-1.31) 0.061UADT SCC30.88 (0,33-2,33)

b0 .7940.85 (0,66-1,08)

b0.1820.92 (0,36-2,35)

b0.8650.87 (0,66-1,14)

b0.312AsianUADT SCC30.94 (01.15-5.84) 0.9500.96 (0.7101.30 ) 0.8000.93 (0.15-5.76) 0.9390.97 (0.73-1.28) 0.802Mixed ethnicitiesColorectal cancer41.46 (0.89-2.38) 0.1340.85 (0.72-1.01) 0.0591.53 (0.94-2.50) 0.0880.91 (0.79- 1.06) 0.220Table 4. Sammenfatning yderste periferi (95% CI) for MGMT Leu84Phe variant kategoriseret efter etnicitet og etnicitet /tumor under forskellige genetiske modeller.

Fed indikerer statistisk signifikant

P

valueAll summariske yderste periferi blev beregnet ved hjælp af faste-effects modeller, med mindre andet er anført # Antal studiesb Random-effekt modelsUADT SCC – Upper Aerodigestive Tract planocellulært CarcinomaHWE – Hardy Weinberg Equilibrium CSV Hent CSV

Som vist i tabel 3 og tabel 4, heterogenitet bredt eksisteret i den nuværende meta -analyse under den dominerende genetiske tilstand og T versus C sammenligning, men ikke under den homozygot sammenligning og recessive genetiske model.

offentliggørelse skævhed

Begg s tragt plot og Egger test blev anvendt til at vurdere publikationsbias af litteraturen. Som vist i figur 2, har konturen forbedret tragt plot til offentliggørelse partiskhed ikke afsløre tegn på åbenlys asymmetri i allel kontrast (T-allelen versus C allel), og, som forventet, har Egger test giver ikke væsentlig dokumentation for fordomme (

t

= 0,12,

P

= 0,902).

Hvert punkt repræsenterer en separat undersøgelse for den angivne forening. Logor betegner naturlige logaritme OR. Vandret linje repræsenterer den gennemsnitlige effektstørrelse.

Diskussion

Denne meta-analyse, herunder i alt 18938 kræftpatienter og 28796 kontroller fra 44 uafhængige genetiske undersøgelser indebærer, at MGMT Leu84Phe polymorfi kan bidrage til modtagelighed for visse kræftformer

Selv om den globale analyse viste, at T-varianten allelen kan øge risikoen for kræft, viste undergruppen metaanalyse signifikant sammenhæng på kun to tumor-sites (kolorektal cancer og lungekræft) og to etnicitet undergrupper (kaukasisk undergruppe og blandet etniciteter undergruppe). Dette fænomen antyder, at MGMT Leu84Phe polymorfi kan spille forskellige roller i cancerogenesis på forskellige steder eller på forskellige etniske grupper på grund af variabiliteten i genetiske baggrunde [62].

Da kræft er en kompleks sygdom, er det meget muligt, at enhver enkelt genetisk faktor har kun svage virkninger på en persons fænotype. Det er blevet rapporteret, at interaktionen af ​​forskellige kombinationer af polymorfier i det samme gen eller mellem og blandt forskellige gener sammen kan have en udtalt effekt på cancer risiko [63,64,65]. Undersøgelser foretaget af Li et al. [66,67] har vist, at MGMT er en transkriptionel suppressor af ER-afhængig signalering ved reparation af O

6-methylguanine læsion og at Lue84 og Ile143 rester ligger i umiddelbar nærhed af tre konserverede leuciner af LXXLL ER- interagerende helix. Derfor er det muligt, at ER-afhængig signalering kunne differentielt medieret af variante 84Phe og 143Val rester. Nogle undersøgelser [9,10,13,40,42,48,49,54] har forsøgt at undersøge de samlede virkninger af Lue84Phe, Ile143Val og andre polymorfier i MGMT på kræftrisiko. Fordi de tilgængelige data ikke var forenelige, kunne vi ikke vurdere den kombinerede effekt af MGMT Leu84Phe og Ile143Val om kræft modtagelighed i vores meta-analyse.

Det er velkendt, at genetiske faktorer kan spille en vigtig rolle i udviklingen af tumorer. Men der er ingen tvivl om, at miljøfaktorer såsom alkoholforbrug, cigaretter brug, og aldring deltager også i tumorigenese. Adskillige undersøgelser [11,39,42] rapporterede, at tunge cigaretrygning kunne forværre virkningerne af MGMT varianter på kræftrisiko. Imidlertid Chae et al. [10] fandt ikke de samme resultater. Li et al. [40] fandt, at både drikke og ryge forbedre genetiske varianter ‘effekter på risiko blærekræft. Det skal bemærkes, at alkoholindtagelse og cigaret brug kan spille forskellige roller i forskellige tumor-sites på grund af de forskellige niveauer af alkyleringsmidler og forskellige koncentrationer eksponering væv. Desværre, på grund af manglende undersøgelser begrænset til befolkningerne kun udsættes for alkylerende stoffer, vi kunne ikke få nok originale data til yderligere vurdere virkningerne af gen-miljø interaktioner på kræft modtagelighed.

Vi bemærker flere begrænsninger i den foreliggende undersøgelse. Først var der bred heterogenitet på grund af karakteren af ​​vores metaanalyse, og resultaterne skal tolkes med forsigtighed. For det andet, var vores resultater baseret på justerede oplysninger, og manglen på originale data begrænset estimering af effekten af ​​forstyrrende faktorer på kræftrisiko. Især kan forstyrrende faktorer såsom køn, alder, alkoholindtagelse, rygning, og socioøkonomisk status ændre sammenslutning af genetiske varianter med kræft modtagelighed. For det tredje, at antallet af støtteberettigede studier i undergruppen analysen var begrænset. Efterfølgende kan nogle undergruppe metaanalyse ikke tilstrækkelig statistisk styrke til præcist at vurdere sammenhængen mellem MGMT Leu84Phe polymorfi og kræftrisiko. Endnu vigtigere er haplotypeanalyse blevet betragtet som en langt bedre tilgang til genetisk association forskning. Men da mere detaljerede individuelle oplysninger om genotyper af de andre polymorfier af MGMT var utilgængelig, var vi ikke i stand til at gennemføre koblingsuligevægt og haplotypeanalyse i denne undersøgelse.

Som konklusion, vi observeret flere signifikante sammenhænge i MGMT Leu84Phe polymorfi med kræft modtagelighed. MGMT Leu84Phe varianter kan øge risiko for lungekræft, især hos kaukasiere, men reducerer kolorektal cancer risiko, hvilket indikerer nogle forskelle mellem forskellige tumor sites. Derudover kan MGMT Leu84Phe varianter øger risikoen for kræft hos kaukasiere og i blandede etniske gruppe, hvilket tyder på en mærkbar forskel mellem forskellige etniske befolkningsgrupper. Længere veldesignet studie med større stikprøve vil være nyttige i at afklare de haplotyper, gen-gen og gen-miljø interaktioner på MGMT polymorfier og vævsspecifik kræftrisiko i etnicitet bestemte befolkningsgrupper, og yderligere mekanistiske studier er berettiget til at belyse den nøjagtige funktionelle roller MGMT varianter.

Støtte oplysninger

Tjekliste S1.

PRISMA Tjekliste.

doi: 10,1371 /journal.pone.0075367.s001

(DOC)