Abstrakt
Baggrund
MikroRNA’er regulerer genekspression ved post-transkriptionel plan og involveret i forskellige biologiske og patologiske processer, herunder tumorigenese. Rs11614913 i
miR-196a2
rs2910164 i
miR-146a
er vist at associere med øget /nedsat kræftrisiko. Vi udførte en meta-analyse til systematisk at opsummere den mulige sammenhæng.
Metode /vigtigste resultater
vi vurderet offentliggjort undersøgelser af sammenhængen mellem disse microRNA polymorfier og kræftrisiko fra elleve studier med 16,771 emner for
miR-196a2
og fra ti studier med 15,126 emner for
miR-146a
. Som for rs11614913, kontrasten i homozygot (TT
vs
CC: OR = 0,92, 95% CI = 0,85 til 0,99,
P
heterogenitet = 0,45), allel (T
vs
C: OR = 0,96, 95% CI = 0,92-0,99,
P
heterogenitet = 0,61) og recessive model (OR = 0,90, 95% CI = 0,84-0,97,
P
heterogenitet = 0,50) statistisk association. Undergruppe analyse af etnicitet, statistisk signifikant nedsat kræftrisiko blev fundet blandt asiater for allel kontrast (OR = 0,95, 95% CI = 0,90-0,99,
P
heterogenitet = 0,74), og den recessive genetiske model ( OR = 0,90, 95% CI = 0,82-0,98,
P
heterogenitet = 0,85). Ifølge undergruppe analyser af tumor typer, blev den beskyttende virkning af C /T polymorfi kun findes i brystkræft under allel kontrast (T
vs
C: OR = 0,94, 95% CI = 0,88-0,99,
P
heterogenitet = 0,26). For rs2910164 blev ingen signifikante associationer findes blandt samlet analyse model med relativt stor heterogenitet. Gennem den stratificerede analyse, heterogenitet faldt betydeligt. I undergruppen analyser af kræfttyper, blev C allel af rs2910164 associeret med beskyttelse fra fordøjelsessystemet cancer hos allel kontrast (C
vs
G: OR = 0,86, 95% CI = 0,77 til 0,96,
P
heterogenitet = 0,51).
konklusioner /betydning
Vores meta-analyse tyder på, at rs11614913 sandsynligvis bidrager til nedsat følsomhed over for kræft, især i asiater og brystkræft. Desuden kunne C allel af rs2910164 være forbundet med en beskyttelse mod fordøjelsesforstyrrelser cancer
Henvisning:. Xu W, Xu J, Liu S, Chen B, Wang X, Li Y, et al. (2011) Virkninger af Fælles polymorfier rs11614913 i
miR-196a2
rs2910164 i
miR-146a
om kræft Følsomhed: en meta-analyse. PLoS ONE 6 (5): e20471. doi: 10,1371 /journal.pone.0020471
Redaktør: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, USA
Modtaget: Februar 16, 2011; Accepteret: April 26, 2011; Udgivet: May 26, 2011
Copyright: © 2011 Xu et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres
Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af en bevilling fra National Natural Science Foundation of China (nr 30.971.320). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser
Introduktion
MikroRNA’er (miRNA) er en klasse af naturligt forekommende, små ikke-kodende, enkeltstrengede RNA-molekyler, der danner basepar med mål- mRNA’er og negativt regulere deres translationelle effektivitet og stabilitet [1]. Bioinformatik undersøgelse indikerer, at en enkelt miRNA kan binde til så mange som 200 mål-genet og en tredjedel af humane gener, herunder cancerassocierede gener, der reguleres af miRNA [2]. Der er etableret en stærk sammenhæng mellem miRNA og menneskelige kræftformer, som miRNA er blevet påvist at fungere som enten onkogener eller tumor undertrykkere. Den vigtigste molekylære mekanisme ligger til grund ændringer i funktionen af miRNA i cancerceller synes at være afvigende genekspression [3]. miRNA udtryk profiler er blevet rapporteret at være korreleret med ætiologien, klassificering, progression, og prognose af multiple humane cancere. Da lille variation i udtryk for en specifik miRNA kan påvirke på tusindvis af target mRNA og resultere i forskellige funktionelle konsekvenser [4], miRNA udgør ideelle kandidater til kræft disposition gener.
Single nukleotid polymorfier (SNP) eller mutationer forekommer i
kan miRNA
gen region påvirker ejendom miRNA gennem at ændre miRNA-ekspression og /eller modning [5]. Men den rolle genetiske varianter i miRNA om kræft modtagelighed forbliver stort set ukendt. For nylig, flere rapporter identificeret genetiske varianter i forstadiet eller modne miRNA sekvens af
miR-196a2 Hotel (rs11614913
[Homo sapiens]
, cytosin til thymin, C → T) og
miR -146a
(rs2910164
[Homo sapiens]
, guanin til cytosin, C → G, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP) som mulige biomarkører, som var forbundet med multipel form for maligne tumorer, såsom dem, der forekommer i centralnervesystemet [6], hoved og hals [7], lunge [8], [9], spiserør [10], mave [11], galdevejene [12], lever [13] – [15], bryst [16] – [19], ovarie- [19], prostata [20] og skjoldbruskkirtel [21]. Men de observerede sammenslutninger af disse undersøgelser var usammenhængende og en enkelt undersøgelse kan være for underdimensioneret til at detektere en mulig lille effekt af genpolymorfisme om kræft, især når stikprøvestørrelsen er relativt lille. Derfor har vi foretaget en meta-analyse af alle støtteberettigede undersøgelser for at udlede mere præcis vurdering af sammenslutningen af
mir-196a2
C /T og
mir-146a
G /C SNP med kræftrisiko .
Materialer og metoder
Publikationssøgning
Vi udførte en søgning i Medline, Embase og kinesisk Nationalt Videnscenter Infrastructure (CNKI) databaser, der dækker alle papirer offentliggjort mellem 1991 og 2011, med en kombination af følgende nøgleord: “microRNA /miR-196a2 /miR-146a”, “gen”, “polymorfi” og “kræft” (sidste søgning blev opdateret den 15. jan 2011). Vi evaluerede potentielt relevante publikationer ved at undersøge deres titler og abstracts og alle undersøgelser der matcher de støtteberettigede kriterier blev hentet.
Inklusionskriterier
Undersøgelser indgår i den aktuelle metaanalyse skulle opfylde alle følgende kriterier : (a) vurdering af rs11614913 og /eller rs2910164 og kræftrisiko, (b) bruge en case-kontrol design, (c) tilstrækkelige publicerede data til estimering af en odds ratio (OR) med 95% konfidensinterval (CI)
Dataudtræk
data blev uafhængigt indvindes i to eksemplarer af to efterforskere (Xu og Chen) ved hjælp af en standard-protokol og data-indsamlingen form efter de inklusionskriterier er anført ovenfor. Kendetegn indvindes af undersøgelserne omfattede navnet på første forfatteren, udgivelsesdatoen, land oprindelse, etnicitet, kræft type, kontrol egenskaber genotypebestemmelsesmetoder, samlede antal sager og kontroller, og antallet af sager og kontroller med
miR-196a2
C /T og /eller
miR-146a
G /C genotyper hhv. Forskellige etnicitet nedkørsler blev kategoriseret som kaukasiske og asiatiske.
Statistiske metoder
eller svarende til 95% CI blev anvendt til at vurdere styrken af sammenhængen mellem
microRNA
polymorfi og kræft. Betydningen af den poolede OR blev bestemt af
Z
-test, og
P
0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. For
miR-196a2
C /T, metaanalysen undersøgte sammenhængen mellem T-allel og kræftrisiko sammenlignet med for C-allel (T
vs
C); homozygot TT blev kontrasteret med CC (TT
vs
CC) og recessive (TT
vs
CC + CT) og dominerende (TT + CT
vs
CC) modeller for allelen T blev også brugt, så var
miR-146a
. Undergruppe analyser blev udført af racemæssige afstamning og tumortype.
heterogenitet metaanalyse refererer til variationen i undersøgelsens resultater mellem forskellige undersøgelser. Heterogenitet antagelse blev kontrolleret af chi-square-baserede
Q
-test [22]. En
P
-værdi 0,10 til
Q
-test indikerer en mangel på heterogenitet blandt studierne, så den poolede OR estimat af hver undersøgelse blev beregnet ved den faste effekter model ( Mantel-Haenszel-metode) [23]. Ellers blev det tilfældige effekter model (DerSimonian og Laird metode) [24] anvendes. Hardy-Weinberg ligevægt (HWE) i kontrolgruppen blev vurderet via Fishers eksakte test og en
P
-værdi 0,05 blev betragtet som signifikant. En-vejs blev udført for at bestemme, om de forudsætninger eller beslutninger, vi har gjort rent faktisk have en stor indvirkning på resultaterne af revisionen følsomhedsanalyser, nemlig en enkelt undersøgelse i meta-analyse blev slettet hver gang for at afspejle den indflydelse den enkelte data-sæt til den poolede OR. Publikationsbias blev bedømt ved visuel inspektion af funnel plots, hvori standardfejlen af log (OR) for hvert forsøg blev afbildet over sin log (OR). En asymmetrisk plot antyder en mulig publikationsbias. Tragt plot asymmetri blev vurderet ved fremgangsmåden fra Egger s lineær regression test, en lineær regression tilgang til at måle tragt plot asymmetri på den naturlige logaritme omfanget af OR. Betydningen af skæringen blev bestemt af
t
-test (
P
0,05 blev betragtet som repræsentativt for statistisk signifikant publikationsbias) [25]. Alle de statistiske analyser blev udført med STATA 9.2 (StataCorp, College Station, TX), ved hjælp af tosidede
P
-værdier.
Resultater
Undersøgelse egenskaber
i alt 101 artikler blev opnået ved litteratursøgning, fra PubMed, EMBASE og CNKI databasen med forskelligt kombination af nøglebegreber. Som vist i figur 1, blev fireogtyve støtteberettigede undersøgelser hentet til detaljeret evaluering. Under udtræk af data, otte artikler [26] – [33] blev udelukket, fordi de ikke giver rs11614913 eller rs2910164 allelfrekvenserne nødvendige for eller beregning, mangel på kontrol eller deres indhold primært er forbundet med kræft prognose og terapi, der forlader 16 støtteberettiget artikler [6] – [21], herunder 21 datasæt baseret på søgekriterierne. Fem undersøgelser [7], [8], [12], [16], [17] sorteres dataene om to slags
microRNA’er
derfor hver gruppe i disse studier blev anset separat for pooling analyser. De karakteristiske træk ved udvalgte studier er opsummeret i tabel 1. I alt 11 undersøgelser [6] – [9], [11] – [14], [16], [17], [19], der indebærer 7,992 tilfælde og 8,849 kontroller var i sidste ende analyseret for rs11614913, ti undersøgelser [7], [8], [10], [12], [15] – [17], [19] – [21], der involverer 7.183 sager og 7.943 kontroller for rs2910164. Som for rs11614913, var der fire undersøgelser af kaukasiere [7], [12], [17], [19], og syv studier af asiater [6], [8], [9], [11], [13], [14], [16]. For rs2910164, var der 5 grupper af asiater [8], [10], [15], [16], [20] og 5 i kaukasiere [7], [12], [17], [19], [21 ]. Kontrollen af alle undersøgelser kom hovedsageligt fra sund befolkning og matches for køn og alder. Fordelingen af genotyper i kontrollerne ikke afvige fra HWE.
Meta-analyseresultater
De allelfrekvenserne blev beregnet for kontrol fra de tilsvarende genotype distributioner. De to variant alleler havde de højere repræsentationer blandt kontroller af asiatisk afstamning (0,544 for T-allelen i rs11614913, 0,498 for C-allelen i rs2910164) end i kontrol af kaukasisk afstamning (0,375 for T-allelen i rs11614913, 0,246 for C-allelen i rs2910164) henholdsvis .
den overordnede ELLER med sine 95% CI viste statistisk sammenhæng mellem rs11614913 og de reducerede risikoen for kræft (TT
vs
CC: OR = 0,92, 95% CI = ,85-,99,
P
heterogenitet = 0,45; T
vs
C: OR = 0,96, 95% CI = 0,92 til 0,99,
P
heterogenitet = 0,61 og den recessive model: OR = 0,90, 95% CI = 0,84-0,97,
P
heterogenitet = 0,50). I undergruppen analyse af etnicitet, statistisk signifikant nedsat kræftrisiko blev fundet blandt asiater for allel kontrast (OR = 0,95, 95% CI = ,90-,99,
P
heterogenitet = 0,74, fig. 2) og recessive model (OR = 0,90, 95% CI = 0,82-0,98,
P
heterogenitet = 0,85). I tumortype undergruppe analyse, T-allelen haft en effekt på at nedsætte risikoen for brystkræft (T
vs
C: OR = 0,94, 95% CI = 0,88-0,99,
P
heterogenitet = 0,26, fig. 3).
de pladser og vandrette linjer svarer til undersøgelsen-specifikke OR og 95% CI. Arealet af kvadraterne afspejler undersøgelsen rumvægt (invers af variansen). Diamanten repræsenterer den poolede OR og 95% CI.
De pladser og vandrette linjer svarer til undersøgelsen-specifikke OR og 95% CI. Arealet af kvadraterne afspejler undersøgelsen rumvægt (invers af variansen). Diamanten repræsenterer den poolede OR og 95% CI.
For rs2910164, fem typer genetiske modeller gav ikke signifikant sammenhæng mellem alle studier med relativt stor heterogenitet (
P
heterogenitet = 0,03-0,41). Gennem stratificeret analyser, heterogenitet undergruppen væsentligt reduceret. I den stratificerede analyse af racemæssige afstamning, blev der ikke væsentlige risici findes blandt asiater og kaukasere. Transport af C variant af rs2910164 viste sig at være forbundet med beskyttelse mod fordøjelsessystemet kræft (C
vs
G: OR = 0,86, 95% CI = 0,77-0,96,
P
heterogenitet = 0,51) i undergruppen analyser af kræftformer. Ingen signifikante forbindelser blev fundet i brystkræft og andre undergrupper. Dataene er vist i tabel 2.
Bias diagnostik
Begg s tragt plot og Egger test blev udført for at vurdere publikationsbias af litteraturen. Formerne af tragten plot til sammenligning af T-allelen og C allel af rs11614913 syntes tilnærmelsesvis symmetrisk, og Egger test viste ingen tegn på offentliggørelse bias (
t
= 0,54, df = 10,
P
= 0,60, figur S1). Så gjorde
miR-146a
(
t
= 0,56, df = 9,
P
= 0,59, figur S2).
Følsomhedsanalyse
En enkelt undersøgelse er involveret i meta-analyse blev slettet hver gang for at afspejle påvirkningen af de enkelte datasæt til de puljede yderste periferi. De tilsvarende poolede yderste periferi blev ikke væsentligt ændret for rs11614913. For rs2910164, en undersøgelse (Catucci et al. [18]) blev anset som den vigtigste årsag til heterogenitet. Efter udelukkelsen af denne undersøgelse, at heterogenitet ikke længere eksisterede, men nåede alligevel en negativ sammenhæng (tabel S1).
Diskussion
Meget forskningsindsats har været rettet mod at forstå den rolle, SNPs stede i forløber og modne miRNA og deres indflydelse på modtagelighed og progression af forskellige sygdomme. Selvom hundredvis af SNPs placeret i regionerne miRNA gener er blevet identificeret, de fleste af dem ikke påvirke miRNA udtryk og funktion. Men to almindelige SNPs, rs11614913 i
miR-196a2
rs2910164 i
miR-146a
, viste sig at ændre miRNA udtryk og fører til at ændre reguleringen af target mRNA [6] – [21 ], [26] – [33]. I den aktuelle meta-analyse, sammenfattet vi data på sammenhængen mellem
miR-196a2
eller
miR-146a
funktionelle polymorfi og kræftrisiko. Vi fandt en signifikant beskyttende virkning af rs11614913 T variant til cancer (tabel 2), især i undergrupperne af asiater (figur 2) og brystcancer (figur 3). Desuden kunne C allel af rs2910164 være forbundet med beskyttelse mod fordøjelsessystemet cancer (tabel 2).
I subgruppeanalyse vores data indikerede rs11614913 blyholdig til reduceret forekomst af brystcancer. Sammenligning ekspressionsniveauer af det modne MIR-196a blandt
MIR-196a2
genotyper, Hu et al. [27] observeret signifikant lavere ekspression af MIR-196a i ikke-småcellet tumorprøver med CC genotype sammenlignet med CT og TT individer, uden differentiel ekspression af PRI-miRNA og præ-miRNA baseret på genotype. I en særskilt rapport, Hoffman et al. [17] viste forøget ekspression af modent MIR-196a i brystcancerceller transficeret med præ-MIR-196a-C vektor sammenlignet med celler transficeret med præ-MIR-196a-T, men observerede ikke differentiel ekspression af præ-miRNA, hvilket antyder, at
mIR-196a2
genotype kan resultere i ændret processering af præ-miR. Mens Christensen et al. [26] ikke afsløre signifikant forskellig miRNA udtryk af
miR-196a2
genotype i enten normale hoved og hals væv eller tumorer. Disse modstridende resultater viste en bred vifte af
MIR-196a
ekspression på tværs af forskellige normale væv, tumortyper, og mellem tumor og normalt væv fra almindelige steder.
Nogle undersøgelser har vist, at spaltningen af mRNA af
HOX
gen klynger blev delvist miR-196a-instrueret [34]. Unormal
HOX
genekspression har været forbundet med brystkræft og
HOXD10
blev for nylig identificeret som et gen mål for indledningen af brystkræft invasion og metastase [35]. Desuden blev LSP1 og TOX3 mRNA målrettet af miR196a-3p og miR196a-5 p henholdsvis og disse gener blev også identificeret som nye bryst kræft modtagelighed markører. Af andre beviser
in vitro
, Hoffman et al. [17] bekræftede nedregulering af tumorsuppressorer (
HOXB2
,
HOXB3
,
HOXB13
,
HOXB5
,
GADD45G
,
INHBB
) og opregulering af onkogener (
TP63
,
S100A8
,
S100A9
) ved indførelse af præ-miR196a-C ville være i overensstemmelse med den samlede onkogen aktivitet, og den formindskede lovgivningsmæssige aktivitet af præ-miR196a-T er i overensstemmelse med en beskyttende rolle for T-allelen af SNP i brystkræftceller.
Rs2910164 i
miR-146a
genet er lokaliseret i stammeregionen modsat den modne mIR-146-sekvensen og resulterer i en ændring fra G: U parre til C: U mismatch i stammestrukturen af mIR-146a precursor. I to separate undersøgelser, Xu et al. [15] og Jazdzewski et al. [21] rapporterede, at G-allele MIR-146a precursor viste forøget produktion af modent MIR-146a i forhold til C-allele en i celle modelsystem og derefter MIR-146a kunne naturligvis fremme celleproliferation og kolonidannelse. Jazdzewski et al. [21] også konstateret, at rs2910164 i
miR-146a
kunne påvirke målrette mRNA binding. I denne meta-analyse blev signifikant sammenhæng fundet om denne polymorfi med kræftrisiko kun i fordøjelsessystemet kræft undergruppe, og yderligere vurderinger blev berettiget til at bekræfte disse resultater.
En vigtig egenskab ved gen-polymorfier er, at deres forekomst kan variere betydeligt mellem forskellige racemæssige eller etniske befolkningsgrupper. I denne metaanalyse, fandt vi meget betydelige forskelle i forekomsten af rs11614913 T allel og rs2910164 C allel blandt kontroller af asiatisk (0,544, 0,498, henholdsvis) og kaukasiske (0,375, 0,246, henholdsvis). I undergruppen analyse fra etnicitet, sammenhængen mellem T variant genotyper af rs11614913 og mindre risici for kræft var signifikant kun asiater, men ikke i kaukasiere, hvilket tyder på genetisk diversitet mellem forskellige etniske grupper.
Forsigtighed skal ske om fortolkningen de resultater på grund af det relativt store heterogenitet i rs2910164 undersøgelser. I undergruppen analyser stratificeret efter tumorsted og racemæssige afstamning henholdsvis kan det konstateres, at heterogenitet undergruppen reduceres betydeligt. Derfor kan det formodes, at den relativt store heterogenitet hovedsageligt skyldes forskelle i etnicitet og tumortyper. Samtidig heterogenitet kan også være forårsaget af forskellene i udvælgelsen af emner, såsom familiær tilfælde brystkræft negative for sygdomsfremkaldende mutation i Catucci forskning [18]. Offentliggørelse skævhed kan eksistere, fordi kun publicerede studier blev inkluderet i denne metaanalyse, selvom resultatet til offentliggørelse partiskhed ikke var statistisk signifikant. Endelig mangler de oprindelige data fra de gennemgåede studier begrænset vores yderligere evaluering af potentielle interaktioner, fordi samspillet mellem gen-til-gen og gen-til-miljø kan modulere kræftrisikoen.
Sammenfattende denne meta -analyse støtter, at rs11614913 i
miR-196a2
sandsynligvis bidrager til nedsat følsomhed over for kræft, især i undergruppen af asiater og brystkræft. Desuden kan C allel af rs2910164 i
miR-146a
være forbundet med beskyttelse mod fordøjelsessystemet kræft. Større veldesignede studier med emner af samme etniske baggrund og vævsspecifik biokemisk og biologisk karakterisering er berettiget til at validere disse resultater.
Støtte Information
Figur S1.
Tragt plot for offentliggørelse skævhed i rs11614913 studier. Log ELLER afsættes mod standardafvigelse for hver af studier i denne meta-analyse. Hvert punkt repræsenterer en separat undersøgelse for den angivne forening af T løbet C allel
doi:. 10,1371 /journal.pone.0020471.s001
(DOCX)
Figur S2.
Tragt plot for offentliggørelse skævhed i rs2910164 studier. Hvert punkt repræsenterer en separat undersøgelse for den angivne forening af C i løbet af G-allelen
doi:. 10,1371 /journal.pone.0020471.s002
(DOCX)
tabel S1. Salg yderste periferi (95% CI) af følsomhedsanalyser for rs11614913 og rs2910164.
doi: 10,1371 /journal.pone.0020471.s003
(DOCX)
Leave a Reply
Du skal være logget ind for at skrive en kommentar.