PLoS ONE: Early Treatment respons i ikke-småcellet lungekræft Patienter Brug Diffusion-Weighted Imaging og Functional Maps Diffusion – en forundersøgelse

Abstrakt

Målsætning

Formålet med denne undersøgelse var at prospektivt vurdere gennemførligheden af ​​overvågning behandling respons på kemoterapi hos patienter med ikke-småcellet lungekræft hjælp funktionel diffusion kort (FDMS) .

Materialer og metoder

Denne undersøgelse blev godkendt af Cantonal Research etiske komité og informeret skriftligt samtykke blev opnået fra alle patienter. Ni patienter (gennemsnitsalder = 66 år, range = 53-76 år, 5 hunner, 4 hanner) med samlet 13 læsioner blev inkluderet. Billeddannelse blev udført inden for to uger før initiering af kemoterapi og ved én, to og seks uger efter initiering af kemoterapi. Imaging omfattede en respiratorisk-udløst diffusion-vægtet sekvens herunder tre b-faktorer (100, 600, og 800 s /mm

2). Behandling respons blev defineret ved ændring i tumor diameter på computertomografi (CT) efter to cyklusser af kemoterapi. Ændringer i den tilsyneladende diffusionskoefficienten (ADC) på en per-læsion basis og procentdele af voxel med signifikant øget eller nedsat ADC’er på FDMS blev analyseret ved hjælp af gentagne målinger variansanalyse (ANOVA). Ændringer i tumorstørrelse blev anvendt som covariat at undersøge evnen af ​​ADCs og FDM parametre til at forudsige behandlingsrespons.

Resultater Salg

Gentagne målinger ANOVA viste, at procentdelen af ​​voxels med øgede ADCs på FD MS ( p = 0,002) samt den gennemsnitlige ADC stigning (p = 0,011) var signifikant højere i gode respondere med en stor reduktion i tumorstørrelse på CT.

Konklusion

Vores resultater viser, at procentdel af voxel markant forøgede ADC’er på FDMS synes at være en lovende biomarkør for tidlig forudsigelse af behandling hos patienter med ikke-småcellet lungekræft. I modsætning til midlede værdier, denne fremgangsmåde giver den rumlige heterogenitet behandlingsrespons skal løses

Henvisning:. Reischauer C, Froehlich JM, Pless M, Binkert CA, Koh DM, Gutzeit A (2014) Tidlig behandling respons i Ikke-småcellet lungekræft Patienter Brug Diffusion-Weighted Imaging og Functional Maps Diffusion – en forundersøgelse. PLoS ONE 9 (10): e108052. doi: 10,1371 /journal.pone.0108052

Redaktør: Andreas-Claudius Hoffmann, vesttyske Cancer Center, Tyskland

Modtaget: May 5, 2014 Accepteret: August 2, 2014; Udgivet: 7 okt 2014

Copyright: © 2014 Reischauer et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Det forfattere bekræfter, at alle data, der ligger til grund resultaterne er fuldt tilgængelige uden restriktioner. Data er tilgængelige fra Dryaden Digital Repository:. https://dx.doi.org/10.5061/dryad.50v83

Finansiering: Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

Konkurrerende. interesser: forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

svar på anticancerlægemidler af ikke-småcellet lungekræft er normalt vurderes som tumor krympning på computertomografi (CT) efter to. cyklusser af kemoterapi efter aftale med kriterierne respons evaluering i solide tumorer (RECIST) [1]. Nye kemoterapier samt nye målrettede behandlinger er ved at blive gradvist indført, derfor nye biomarkører, der tillader tidlig overvågning behandling og forudsigelsen af ​​behandlingsrespons er berettiget, så behandlingen kan hurtigere tilpasses, undgå unødvendige bivirkninger fra ineffektiv behandling og rendering anticancer behandlinger mere omkostningseffektiv.

Diffusion-vægtet imaging (DWI) er et lovende redskab til at vurdere behandling respons på anticancer terapi på et tidligere tidspunkt end tumorstørrelse måling, da celledød og vaskulære ændringer forud ændringer i læsion størrelse [2] . Brug af DWI, kan den tilsyneladende diffusionskoefficient (ADC) beregnes som har vist sig at være en nyttig kvantitativ reaktion biomarkør til anticancerlægemidler i hjernetumorer [3], brystcancer [4] – [6], hoved- og halskræft [7 ], [8], livmoderhalskræft [9], levercancer [10], endetarmskræft [11], bløddelssarkomer [12], knoglemetastaser [13], [14] og ikke-småcellet lungekræft [ ,,,0],15].

på det seneste har det funktionelle diffusion kort (DM) blevet undersøgt som en fremgangsmåde til voxelwise ADC analyse, der er potentielt mere følsomme ved påvisning behandlingsrespons end ADCs gennemsnit over hele læsioner [16], [17 ]. FDM karakteriserer og kvantificerer heterogenitet behandlingsrespons ved at segmentere tumoren på en voxelwise grundlag i tre forskellige regioner markant forøgede (røde voxels), faldt betydeligt (blå voxel) og uændrede ADC’er (grøn voxels) under behandlingen. Under anvendelse af denne metode, har undersøgelser indtil nu hovedsagelig drejede sig om undersøgelsen af ​​hjernetumorer [16] – [19]. Oversættelsen til kroppens regioner tilbøjelige til bevægelse er udfordrende på grund af kravet om præcis coregistration af de før og efter behandling ADC kort som et obligatorisk forbehandling skridt for beregning FDMS. Derfor FDM analyse af læsioner i lungen er særligt udfordrende på grund af respiratorisk bevægelse og modtagelighed-relaterede artefakter forårsaget af væv-luft grænseflader.

Således er formålet med den foreliggende pilotundersøgelse var at prospektivt vurdere mulighederne for overvågning og forudsige behandlingsrespons hos patienter med ikke-småcellet lungekræft hjælp FDMS sammenlignet med reduktion i tumorstørrelse på CT efter to cyklusser af terapi som referencestandard.

Materialer og metoder

Study Befolkning

Denne undersøgelse blev godkendt af Cantonal Research etiske komité og informeret skriftligt samtykke blev opnået fra alle patienter i vores prospektivt klinisk undersøgelse fra august 2010 og august 2012. Ni patienter (gennemsnitsalder = 66 år; interval = 53-76 år, 5 hunner, 4 hanner) med samlet 13 lungetumorer, som opfyldte alle inklusion og udelukkelseskriterier blev inkluderet. inklusionskriterierne var: histologisk dokumenteret ikke-småcellet lungecancer (adenocarcinom, stadium IV) uden forudgående onkologisk behandling i en palliativ, ikke-kirurgisk omgivelser med planlagt systemisk terapi. Udelukkelseskriterierne var:. Manglende vilje til at deltage i undersøgelsen, kontraindikationer til magnetisk resonans imaging (MRI) eller manglende evne til at tolerere MRI på grund af høj kvalitet dyspnø eller reduceret generelle sundhedsmæssige betingelser

Diagnose og behandling af lungekræft

i alle patienter, diagnosticering af lungekræft blev histologisk påvist med transbronkial biopsi af en bestyrelse overvejelse pulmologist. Senest 14 dage efter diagnosen, alle inkluderede patienter blev undersøgt ved hjælp af en standardiseret kontrast-forstærket CT og en baseline MRI undersøgelse. Terapeutisk respons blev kategoriseret efter en radiolog (AG) med 13 års erfaring i thorax billeddannelse ved hjælp af RECIST 1.1 kriterierne [1] ved at evaluere ændringer i den maksimale tumor aksiale diameter på CT efter to cyklusser af kemoterapi. Specifik terapi, længde af progressionsfri interval, og læsion størrelse på CT før og efter behandlingen, er angivet for hver patient i tabel 1. Bemærk, at patient 2 afdøde efter det andet af kemoterapi på grund af årsager relateret til lungekræft. På dødstidspunktet var der ingen tumorudvikling. Data for denne patient blev inkluderet indtil ophør af det andet kursus i kemoterapi.

MR Undersøgelse

MR er udført ved en højst 14 dage før starten af ​​behandlingen og gentages på én, to, og seks uger efter indledningen af ​​den første kursus i kemoterapi. Imaging af thorax blev udført på en 1,5 T MR scanner (ACHIEVA, Philips Healthcare, Best, Holland, version 3.2.2.0) med patienten i liggende stilling ved hjælp af en 16-element følsomhed-koder torso modtager kun spole array ( Philips Healthcare, Best, Holland), der dækker brystet.

Axial Imaging af brystkassen blev udført ved hjælp af T

1-vægtet hurtig spin-ekko samt dual-ekko hurtig gradient-ekko billeddannelse, sammen med aksial DWI, ved hjælp af tre b-værdier på 100, 600 og 800 s /mm

2. Den lavere b-værdi blev valgt for at formindske perfusion virkninger [2]. De billeddannende parametre er opsummeret i tabel 2. For at minimere virkningerne af respiratorisk bevægelse, blev billeddannelse udført under anvendelse af en respiratorisk-udløser teknik med en navigator placeret på højre kuppel af membranen.

Under baseline scan før behandling, blev DWI scanning erhvervet to gange for at give mulighed for beregning af tærsklerne for FDMS (se yderligere oplysninger nedenfor). Derfor er den første scanning session var længere end de opfølgende scanninger. Scanningen tider for baseline var omkring 20 minutter, og for opfølgende undersøgelser cirka 14 minutter. På grund af den respiratoriske-udløst DWI erhvervelse, de enkelte scanning gange varierede mellem fag.

Diffusion dataanalyse

Data analyse blev udført ved hjælp af in-house software skrevet i Matlab (The MathWorks, Natick, MA, USA, Slip 2010a). Først blev hvirvelstrøm-induceret billede vridning korrigeret i in vivo datasæt ved hjælp af en korrelation-baserede affin registrering algoritme [20]. For det andet blev ADC kort beregnet med en mono-eksponentiel tilpasning af alle b-faktor billeder på hver måletidspunkt. Dette resulterede i i alt fem ADC kort per patient, to forbehandling samt tre efterbehandling ADC maps. Det tredje blev den anden forbehandling ADC kort og alle efterbehandling ADC kort coregistered til den tilsvarende første forbehandling ADC kort til hver patient individuelt. Coregistration blev udført ved hjælp af en robust flere opløsninger justering algoritme [21], der blev implementeret i Matlab. Algoritmen blev udvidet for at tillade affine transformationer. Som en kvalitet indikator for coregistration blev Pearsons korrelationskoefficienter for de to forbehandling ADC kort over hver patient beregnet før og efter coregistration. Derved blev korrelationskoefficienten beregnet over hele datasæt.

Region of Interest Analysis.

læsion grænser blev defineret manuelt på ADC kort under hensyntagen til den diagnostiske information af CT og tilsvarende konventionelle anatomisk MRI. Regionerne af interesse (ROI), er opstillet over hver tumorbærende skive på ADC kort over hele metastaser af en enkelt radiolog (AG). ROI’er blev defineret på tværs af alle læsioner i hver patient for hver undersøgelse hver for sig, dvs. før påbegyndelse af kemoterapi (første forbehandling ADC kort) (gennemsnitlig størrelse = 57,16 cm

3; område = 1,46 til 253,25 cm

3) og på et (gennemsnitlig size = 45,13 cm

3; range = 1,37 til 247,46 cm

3), to (gennemsnitlig størrelse = 43.40 cm

3; område = 1,30 til 231,36 cm

3), og seks ( betyder size = 33.57 cm

3; område = 1,39 til 184,78 cm

3) uger efter behandlingen debut. Der blev draget omsorg for at udelukke cavitary områder eller atelectatic lungeregioner. Derefter blev den gennemsnitlige ADC af hver læsion på hvert tidspunkt beregnes og efterfølgende den tilsvarende ADC skifter i forhold til før behandlingen værdier.

FDM Analysis.

Tidligere arbejde viste, at tiden tillader, tærskler for FD MS bør bestemmes direkte i tumoren frem for en reference væv for at maksimere deres nøjagtighed [22]. Derfor blev de tærskler beregnes for hver enkelt patient direkte i tumorvæv ved statistisk sammenligning af de to forbehandling ADC maps. Derved blev de tærskler til grænsen for tumorvævet i hver patient repeterbarhed bestemmes under anvendelse envejs variansanalyse (ANOVA) [14]. Ud over den betydning tærskel blev en tærskel klynge størrelse sat til seks at udelukke isolerede voxels som mest sandsynligt svarer til falsk-positive resultater [14]. Dermed procentdelen af ​​voxels, der viste en signifikant stigning (røde voxels), et signifikant fald (blå voxels) eller ingen ændring (grønne voxels) i deres ADCs på hver efterbehandling tidspunkt i forhold til forbehandlingsværdier blev beregnet for hver hver læsion i undersøgelsen kohorte. På denne måde blev FD MS genereret for skæringen af ​​hver baseline ROI og den tilsvarende efterbehandling ROI.

Statistical Analysis

Ændringer i tumor diameter på CT før og efter to cyklusser af kemoterapi blev sammenlignet en per-læsion basis ved hjælp af Wilcoxon-test. De gennemsnitlige ADC ændringer på en per-læsion basis og procenter af voxels markant forøgede (røde voxels) og faldt betydeligt (blå voxels) på FDMS over tid blev analyseret ved hjælp af gentagne målinger ANOVA. Til denne analyse blev ændringerne i tumorstørrelse på CT først ind som kovariat og sekunder mellem-fag faktor. For sidstnævnte hver læsion blev klassificeret efter aftale med RECIST kriterier som enten viser stabil sygdom ( 30% fald i tumorstørrelse) eller delvis respons ( 30% fald i tumorstørrelse) under kræftbehandling

. på grund af det lave antal patienter en Kaplan-Meier overlevelsesanalyse ikke blev udført. Men for at evaluere diffusions- parametre som prædiktive biomarkører for behandlingsresultatet, Pearson korrelationskoefficienter mellem længden af ​​progressionen interval og diffusions- parametre (dvs. betyder ADC ændringer og procentdele af røde og blå voxel på FDMS) på det første tidspunkt efter påbegyndt behandling blev beregnet. Hos patienter med flere læsioner, gennemsnit diffusion parametre derfor beregnet på en per-patient grundlag som vægtede middel afhængigt af hver læsion i patienten. Til dette prædiktiv analyse blev data for patient 2 som døde før tumorprogression fra årsager ikke er relateret til lungekræft udelukket.

Statistisk analyse blev udført under anvendelse af SPSS (IBM Corporation, Armonk, NY, USA, SPSS Statistics for Windows , Version 21,0), med p 0,05 anses for at være statistisk signifikant for hver analyse

Resultater

CT-baserede Ændringer i tumorstørrelse efter to cykler af kemoterapi

på tværs. undersøgelsen kohorte, den Wilcoxon-test viste en meget signifikant fald i tumor diameter på CT (p 0,001) efter to cyklusser af kemoterapi (gennemsnitlig størrelse, før behandlingen = 3,7 cm interval = 1,4 til 9,3 cm, betyder størrelse efter to kurser af kemoterapi = 2,8 cm interval = 0,7 til 7,3 cm). Ingen patienter viste en stigning i tumorstørrelse efter behandling.

Diffusion dataanalyse

Ingen overtrædelser af forudsætningerne for gentagne målinger ANOVA blev observeret. Til dette formål blev der analyse af resterne udføres ved at undersøge normale plots af residualerne og afbildninger af residualerne versus monteret værdier. Ud over dette, blev Mauchly s kugleform test beregnet.

ROI analyse af Mean ADC Ændringer under behandlingen.

Resultatet af analysen ROI er sammenfattet i tabel 3. Gentagne foranstaltninger ANOVA viste ingen signifikante ændringer i ændringerne af den gennemsnitlige tumor ADC over tid (p = 0,554). Der var imidlertid en betydelig afhængighed af den gennemsnitlige tumor ADC ændring på ændringen i tumorstørrelse (p = 0,011). Figur 1a viser den gennemsnitlige ADC ændring af hver læsion efter en, to og seks uger efter initiering af kemoterapi afbildet mod reduktion i tumorstørrelsen på CT efter to cyklusser af kemoterapi. For at forstå denne afhængighed bedre, blev ændringer i tumorstørrelse registreres som en binær variabel og anvendes som et mellem-individer faktor til analyse. Derved blev hver læsion klassificeret i henhold til RECIST kriterier som enten viser stabil sygdom ( 30% fald i tumorstørrelse; n = 9) eller delvis respons ( 30% fald i tumorstørrelse; n = 4) under kemoterapi. Forholdet mellem størrelsesreduktion og betyde ADC ændring var stadig signifikant og viste, at den gennemsnitlige ADC stigning var større i læsioner, som viste en stor reduktion i tumorstørrelse på CT sammenlignet med læsioner, som viste kun en moderat nedgang i tumorstørrelse efter to cyklusser af kemoterapi (p = 0,045). Faktisk læsioner, som demonstrerede et stort fald i tumorstørrelsen viste i gennemsnit en stigning i de gennemsnitlige ADC’er tværs af alle målinger tidspunkter (gennemsnit på én uge = 16,2%; betyde på to uger = 9,4%; betyde på seks uger = 19,0%) mens dem med et moderat fald i tumorstørrelse afslørede et fald i de gennemsnitlige ADCs tværs af alle målinger tidspunkter (gennemsnit på én uge = -7,4%, gennemsnitsalder på to uger = -8,9%, gennemsnitsalder på seks uger = -3,5%)

Plots af (a) den gennemsnitlige ADC forandring og (b) den procentdel af voxel med markant øget ADCs forhold til deres forbehandling værdier (røde voxels) på FDMS i hvert læsion på en, to, og seks uger efter initiering af kemoterapi mod reduktion i tumorstørrelse efter to cyklusser af kemoterapi. Gentagne målinger ANOVA viste, at en stor reduktion i tumorstørrelse på CT typisk blev forudgået af en stor stigning i den gennemsnitlige læsion ADC (p = 0,001) samt en høj procentdel af røde voxels på FD MS (p = 0,002).

FDM Analyse af ADC Ændringer med terapi.

Som en kvalitet indikator for coregistration, Pearsons korrelationskoefficienter mellem de to forbehandling ADC kort blev beregnet før og efter coregistration. Den gennemsnitlige korrelationskoefficient gennemsnit for alle patienter steget fra 0,74 (område = 0,56-0,93), før coregistration til 0,82 (område = 0,70-0,94) efter coregistration.

tærsklen Gennemsnittet for FDMS af alle patienter over hvilket en signifikant ADC ændring blev anset for at have fundet sted var 0,64 • 10

-3 mm

2 /s (område = 0,26-0,89 • 10

-3 mm

2 /s). Som eksempel, er FD MS for to patienter gennem et enkelt niveau af lungetumorer ved en, to og seks uger efter initiering af kemoterapi samt de tilsvarende scatterplots over hele læsioner afbildet i figur 2 og 3. Figur 2 viser de FDMS af læsionen i patient 1, som viste en stor reduktion i tumorstørrelse på CT efter to cyklusser af kemoterapi. Store områder med markant øgede ADCs (vist med rødt) er observeret på alle tidspunkter efter behandling begyndte sammenlignet med før behandlingen værdier. Derimod Figur 3 illustrerer, at kun mindre områder med markant øgede ADC’er men større regioner med væsentligt reduceret ADCs (afbildet i blåt) blev observeret i de to læsioner af patient 7, som viste kun et moderat fald i tumorstørrelse på CT.

(a) Forbehandling ADC kort, der viser ROI tegnet af radiologen og FDMS på, (b) en, (c) to, og, (d) seks uger efter initiering af kemoterapi overlejret på den tilsvarende efterbehandling ADC kort. De scatterplots af forbehandling versus efterbehandling voxel værdier over hele læsionen er vist nedenfor hvert billede. Stiplede linjer = tærskel for, hvornår en signifikant ADC ændring anses for at have fundet sted. Store regioner inden læsionen viste signifikant forøget ADCs (vist med rødt) på alle tidspunkter efter initiering af kemoterapi i sammenligning med forbehandlingsværdier. Bemærk, at der er voxels mærket med uændrede ADCs (grønne voxels) ligger uden betydning tærskel på scatterplots; disse blev isoleret voxels, der blev udelukket ved tærsklen klyngen størrelse.

(a) Forbehandling ADC kort, der viser ROI’er omskriver tumorer og FDMS i, (b) en, (c) to, og ( d) seks uger efter behandlingen debut overlejret på den tilsvarende efterbehandling ADC kort. De scatterplots af forbehandling versus efterbehandling voxel værdier over hele læsioner er vist nedenfor hvert billede. Stiplede linjer = tærskel for, hvornår en signifikant ADC ændring anses for at have fundet sted. Få voxels funktionen væsentligt forøget ADC’er forhold til forbehandling værdier.

Gentagne foranstaltninger ANOVA viste ingen væsentlige ændringer i den procentdel af voxel markant forøgede ADCs (røde voxels) over tid (p = 0,180). Der var imidlertid en betydelig afhængighed af procentdelen af ​​røde voxel baseret på ændringen i tumorstørrelse (p = 0,002). Procentdelen af ​​voxels markant forøgede ADCs (røde voxels) i forhold til deres forbehandling værdier ved en, to og seks uger efter initiering af kemoterapi er plottet mod reduktion i tumorstørrelsen på CT efter to cyklusser af kemoterapi i figur 1b. Som før blev ændringen i tumorstørrelse dikotomiseret som en variabel (store vs. moderate ændringer i tumorstørrelse på CT) til yderligere analyse. Procentdelen af ​​røde voxels var signifikant højere i læsioner, som viste en stor reduktion i tumorstørrelse, end i dem, der viste kun en moderat nedgang i tumorstørrelse på CT efter to kurser af kemoterapi (p = 0,041). Endelig gentagne målinger ANOVA hverken vist en markant ændring i procentdelen af ​​voxels med væsentligt reduceret ADCs (blå voxels) over tid (p = 0,070) eller en signifikant sammenhæng mellem procentdelen af ​​blå voxel og ændringen i tumorstørrelse (p = 0,181 )

de cirkeldiagrammer i figur 4 opsummerer resultaterne, dvs. procentdelen af ​​voxel markant forøgede ADC’er sammenlignet med forbehandling værdier var signifikant højere i læsioner, der viste partielt respons (gennemsnit på én uge = 24,5%;. middelværdi på to uger = 20,6%; betyde på seks uger = 21,2%) versus læsioner, som kun viste stabil sygdom (betyder på én uge = 4,5%; betyde på to uger = 3,7%; betyde på seks uger = 9,4%) på CT.

procenterne på (a) en, (b) to, og (c) seks uger efter behandlingen debut er afbildet separat for patienter, der viste partielt respons (første række) og stabil sygdom (anden række), henholdsvis . Procentdelen af ​​voxel markant forøgede ADCs i sammenligning med forbehandlingsværdier var signifikant højere i læsioner, som viste et stort fald i tumorstørrelse på CT efter to cyklusser af kemoterapi (p = 0,041).

Pearson Correlation permeabilitetstal Parametre og progressionsfri interval.

Bivariate korrelation afslørede ikke en signifikant sammenhæng mellem ADC ændre på en uge efter påbegyndelse af behandling og progressionsfri interval (r = 0,627, p = 0,096). Ligeledes blev ingen signifikante relationer findes enten mellem de procentdele af de røde voxels (r = 0,541, p = 0,166) eller blå voxels (r = -0,506, p = 0,200) i den ene uge efter påbegyndelse af behandling og progressionsfri interval.

diskussion

Hos patienter diagnosticeret med lokalt fremskreden ikke-småcellet lungekræft, er behandling respons på kemoterapi normalt vurderes ved hjælp af RECIST 1.1 kriterierne [1] baseret på reduktionen af ​​den maksimale aksiale tumor diameter på CT. RECIST stadig den mest udbredte metode til tumor respons vurdering, selvom dette er gjort efter afslutningen af ​​kemoterapien, typisk på 12 uger efter påbegyndelse af behandling. Men som dyre målrettede behandlinger er gradvist introduceret til behandling af lungekræft [23], [24], er der et ønske om tidlig reaktion og prædiktive biomarkører, der ville hjælpe til at guide patientbehandling.

Den nuværende foreløbige undersøgelse viser, at andelen af ​​voxel med væsentligt forøgede ADC’er (røde voxels) målt med FDMS kan tillade tidlig identifikation af patienter med delvis respons ifølge konventionelle RECIST kriterier. FDMS kan forudsige udfaldet af behandlingen så tidligt som i en uge efter påbegyndelse af kemoterapi. Af denne grund kan denne ADC analysemetode tillade læger at foretage tidlige tilpasninger patientbehandling for at maksimere behandling fordele og undgå bivirkninger fra ineffektiv behandling. Endvidere kunne tidlig behandling adaption potentielt gøre anticancerterapi mere omkostningseffektiv.

DWI af lungerne og især longitudinelle studier i lungekræft er meget udfordrende på grund respiratorisk bevægelse, tilstedeværelsen af ​​modtagelighed-relaterede artefakter, og fravær af stive vartegn, der forenkler billede coregistration. På trods af disse udfordringer, har resultaterne af vores pilotundersøgelse vist, at brug af respiratoriske-udløst DWI og avancerede coregistration teknikker, FDM analyse lungelæsioner er muligt og har vist lovende resultater. Denne tilgang kan vise sig at være mere følsomme over for ændringer som følge af behandling sammenlignet med gennemsnitlige ADC ændringer gennemsnit over hele læsioner, som den tegner sig for heterogene forandringer, der sker inden for hver tumor med behandling. Det skal bemærkes, at luftvejene udløsning hos nogle patienter signifikant forlænget scanningstid grundet meget uregelmæssige vejrtrækning mønstre, der kræves tekniske forbedringer at forkorte scan tid hos disse patienter og samtidig opretholde en høj billedkvalitet. Den samlede behandlingstid udgjorde cirka 20 minutter per patient, begrænsede det meste af lokalisering og manuel definition af lungelæsioner. Automatiske eller halvautomatiske segmentering teknikker kan bruges til at lindre tidsstraf og lette overgangen til klinisk praksis.

I modsætning til tidligere arbejde, der har påberåbt sig at anvende en tærskel bestemmes ud fra en reference væv [14] for at fastsætte det af væsentlig voxelwise ADC forandring inden tumorer; vi bestemt denne tærskel for FDM-analyse på en per-læsion basis direkte i hver tumor ved at erhverve en anden ADC kort før kemoterapi og sammenligne de to baseline ADC kort ved envejs ANOVA. Denne metode bør forbedre pålideligheden af ​​FDMS [22], og kan være en afgørende faktor for FDM-analyse i lungekræft og andre bløde væv tumorer.

Vores resultater af de gennemsnitlige ADC ændringer på en per-læsion grundlag er i overensstemmelse med tidligere offentliggjorte resultater, som har vist, at en stigning i den gennemsnitlige ADC på tre til fire uger sammenlignet med forbehandling værdier kunne forudsige god respons hos patienter med ikke-småcellet lungekræft [15]. Imidlertid har vores undersøgelse vist, at disse ændringer potentielt kunne observeres så tidligt som en uge efter behandlingens start. Desuden kan de oplysninger, der stammer fra FDMS, dvs. den procentdel af voxel markant forøgede ADCs (røde voxels) være en mere følsom biomarkør end gennemsnit ADC ændringer ved at der tegner sig for heterogenitet behandlingsrespons.

Det skal bemærkes at Yabuuchi et al. [15] rapporterede stigende gennemsnitlige tumor ADC-værdier for næsten alle reagerer tumorer. Interessant nok fandt vi, at tumorer, som viste 30% reduktion i størrelse efter to cyklusser af kemoterapi var i gennemsnit ledsaget af en nedgang i deres gennemsnitlige ADCs tværs af alle målinger tidspunkter. Det skal nævnes her, at i modsætning til Yabuuchi et al. [15] valget af en lavere b-værdi på 100 mm /s

2 i vores arbejde effektivt bør mindske indflydelsen af ​​perfusion virkninger på ADC kvantificering [2]. Alligevel det biologiske grundlag for den observerede fald i de gennemsnitlige ADCs i læsioner viser stabil sygdom er usikker. Dette kan vedrøre mekanismen for celledød, der er forbundet med cellulære hævelse og /eller inflammatoriske infiltrater måske endda tidligt sygdomsprogression. Ikke desto mindre ville det være interessant at se, om disse observationer kan uafhængigt valideres af andre efterforskere.

Der var begrænsninger for vores undersøgelse. Først blev et relativt lille antal patienter inkluderet. Grunden til dette var den ofte ringe generelle kliniske tilstand størstedelen af ​​scenen IV lungekræftpatienter, som ofte ikke var i stand til at overholde undersøgelsens rekvisitter. Endvidere patientpopulationen var lidt heterogene med hensyn til specifik kemoterapi administreret. Dette kunne påvirke cellulære respons og til gengæld de diffusion egenskaber læsionen under behandlingen. Dette kan forklare, hvorfor signifikante korrelationer med progressionsfri interval ikke blev fundet. Derved skal det bemærkes, at bivariate korrelationer skulle beregnes på en per-patient niveau, i processen yderligere aftagende stikprøvestørrelsen. Ud over, at en patient afdøde før tumor progression og måtte sekundært udelukket fra analysen. Alligevel bør det bemærkes, at vores resultater viste nogle tendens mod statistisk signifikans og yderligere undersøgelser med større og mere ensartede kohorter patientgrupper er berettigede. For det andet, af etiske grunde ingen kontrolgruppe uden systemisk behandling kan indgå i den foreliggende undersøgelse, og ingen patient havde progressiv sygdom. Desuden kan det være interessant at undersøge, hvordan resultaterne ville sammenligne med patienter behandlet med antiangiogeniske midler som supplement til konventionel kemoterapi. For det tredje, i FDM-analyse, en antagelse, at tumorregression opstår fra periferien mod centrum af tumoren, hvilket tillader voxelwise registrering af krydsende områder af interesse før og efter behandling. Men mønstret for tumorregression sandsynligvis være mere kompleks. Ikke desto mindre har denne fremgangsmåde givet betydelige resultater, som kunne yderligere at anvende og afprøve i fremtidige undersøgelser. På trods af disse begrænsninger, at vor bedste viden, er dette den første undersøgelse påvise, at vurdere og forudsige behandlingsrespons ved hjælp FD MS hos patienter med ikke-småcellet lungekræft.

Som konklusion den foreliggende arbejde viser, at anvendelse af respiratorisk-udløst DWI, tidlig behandling reaktion med held kan bestemmes hos patienter med ikke-småcellet lungekræft hjælp FD MS. Procentdelen af ​​voxel markant forøgede ADCs (røde voxels) på FDMS kan tillade forudsige behandlingsrespons henhold til RECIST kriterier allerede på en uge efter påbegyndelse af kemoterapi. Derved kan FDM potentielt udgøre en mere følsom biomarkør til at forudsige behandlingsrespons end ADCs på en per-læsion grundlag ved at der tegner sig for rumlig heterogenitet behandlingsrespons.