PLoS ONE: En Bayesiansk Meta-analyse af flere Behandling Sammenligninger af systemiske regimer for Advanced bugspytkirtlen Cancer

Abstrakt

Baggrund

For avanceret kræft i bugspytkirtlen, har mange regimer blevet sammenlignet med gemcitabin (G ) som standard arm i randomiserede kontrollerede forsøg. Kun få regimer har været direkte sammenlignes med hinanden i randomiserede kontrollerede forsøg og den relative effekt og sikkerhed blandt dem er fortsat uklart.

Metoder

En systematisk gennemgang blev udført gennem MEDLINE, EMBASE, Cochrane Central Register af kontrollerede forsøg, og ASCO møde abstracts op til maj 2013 for at identificere randomiserede, kontrollerede forsøg, der inkluderede fremskreden kræft i bugspytkirtlen sammenligne de følgende regimer: G, G + 5-fluorouracil, G + capecitabin, G + S1, G + cisplatin, G + oxaliplatin, G + erlotinib , G + nab-paclitaxel, og FOLFIRINOX. Samlet overlevelse og progressionsfri overlevelse med 95% troværdige regioner blev ekstraheret under anvendelse af Parmar metoden. A Bayesian flere behandlingsmuligheder sammenligninger blev udført for at sammenligne alle regimer samtidigt.

Resultater

Tyve-to studier blev identificeret og 16 indgik i metaanalysen. Median samlet overlevelse, progressionsfri overlevelse, og responsrater for G arme fra alle forsøg var ens, hvilket tyder på ingen signifikant klinisk heterogenitet. For samlet overlevelse, fundet de blandede behandling sammenligninger, at sandsynligheden for, at FOLFIRINOX var den bedste regime var 83%, mens den var 11% for G + nab-paclitaxel og 3% for G + S1 og G + erlotinib hhv. Den samlede overlevelse hazard ratio for FOLFIRINOX versus G + nab-paclitaxel var 0,79 [0,50-1,24], uden nogen åbenlyse forskel i toksicitet. De hazard ratio fra direkte parvise sammenligninger var i overensstemmelse med de blandede behandling sammenligninger resultater.

Konklusioner

FOLFIRINOX syntes at være den bedste kur for avanceret bugspytkirtelkræft probalistisk, med en tendens til forbedring i overlevelse, når sammenlignet med andre regimer ved indirekte sammenligninger

Henvisning:. Chan K, Shah K, Lien K, Coyle D, Lam H, Ko YJ (2014) En Bayesiansk Meta-analyse af flere Behandling sammenligninger af Systemic regimer for Advanced kræft i bugspytkirtlen. PLoS ONE 9 (10): e108749. doi: 10,1371 /journal.pone.0108749

Redaktør: Jonathan R. Brody, Thomas Jefferson University, USA

Modtaget: 15 juli, 2014 Accepteret: August 25, 2014; Udgivet: 6 okt 2014

Copyright: © 2014 Chan et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Det forfattere bekræfter, at alle data, der ligger til grund resultaterne er fuldt tilgængelige uden restriktioner. Alle relevante data er inden for papir og dens Støtte Information filer

Finansiering:.. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

Konkurrerende interesser: Keya Shah har læst tidsskriftets politik og forfatterne af dette manuskript har følgende konkurrerende interesser: Yoo-Joung Ko erklæret, at han modtog forskningsstøtte og honorarer fra Sanofi-Aventis, og Celgene; Men han har ingen kapitalandele. De øvrige forfattere har ingen konkurrerende interesser at erklære. Dette ændrer ikke forfatternes overholdelse PLoS ONE politikker på datadeling og materialer.

Introduktion

Kræft i bugspytkirtlen er den 4

th førende årsag til kræft dødsfald i USA og 5

th i det Forenede Kongerige [1], [2] med de fleste tilfælde blive kategoriseret som enten metastatisk eller lokalt fremskreden ved første præsentation [3]. Som potentiel kurativ kirurgisk resektion kan udføres i kun 15-20% af patienter med pancreascancer [4], behandling mål for størstedelen af ​​disse patienter er palliativ karakter. For mere end 15 år har den nuværende standard for pleje af fremskreden sygdom været kemoterapi med gemcitabin alene (G), efter at det blev vist i en fase III randomiseret kontrol forsøg (RCT) at tilbyde større symptomlindring med en beskeden 1-års overlevelse fordel (18% versus 2%) sammenlignet med 5-fluorouracil [5]. Siden da har en række fase II og III RCTs forsøgt at forbedre gemcitabin anti-tumor aktivitet gennem gemcitabin-baserede kombinationer med cytotoksiske og /eller målrettede midler som capecitabin, oxaliplatin, erlotinib, og cisplatin [6] – [10] . Nylige undersøgelser har også sammenlignet gemcitabin alene til gemcitabin plus NAB-paclitaxel (BNP), og en kombinationsbehandling uden gemcitabin bestående af folinsyre, fluorouracil, irinotecan hydrochlorid og oxaliplatin (FOLFIRINOX) [11], [12]. Retssagen mod G versus GnP fundet statistisk signifikante hazard ratio (timer) for total overlevelse (OS) til fordel for BNI kombination. Sikkerhedsanalysen fandt, at alvorlige livstruende toksicitet ikke blev forøget med BNI, og at bivirkninger var acceptable og håndterbare. forfatterne konkluderede derfor, at GnP kan betragtes som en ny standard for behandling af fremskreden pancreascancer [11]. I FOLFIRINOX forsøget, overlevelse var signifikant bedre i FOLFIRINOX gruppe, men med en øget forekomst af bivirkninger. Undersøgelsen konkluderede, at FOLFIRINOX også bør betragtes som en første-line option for avancerede bugspytkirtlen kræftpatienter; men på grund af sikkerhedsmæssige bekymringer, det bør forbeholdes patienter yngre end 75 år og med en god performance status [12]. Ingen i øjeblikket igangværende forsøg direkte sammenligne bruttonationalproduktet og FOLFIRINOX. Mens tilføjelsen af ​​disse to kemoterapi og deres forbedring i overlevelse repræsenterer betydelige seneste fremskridt i løbet af gemcitabin monoterapi, den mest effektive kemoterapi strategi i klinisk praksis er endnu ikke fastslået.

Som direkte sammenligning af kombinationsbehandlinger er blevet testet for det meste mod enkeltstof gemcitabin som kontrol arm i de fleste kliniske forsøg den relative effektivitet af de forskellige regimer fortsat uklart. I disse tilfælde kan flere behandlingsmuligheder sammenligninger (MTC) bruges til at syntetisere beviser fra RCTs bruger både direkte (head-to-head) og indirekte (ved hjælp af en almindelig komparator) sammenligninger [13]. MTC er værdifulde værktøjer, der ofte ansat af sundhedsydelser beslutningstagere såsom National Institute for Health and Clinical Excellence og det canadiske agentur for narkotika og Technologies i sundhed, hvor deres forbrug vinder udbredt accept [14], [15].

Formålet med denne undersøgelse var at udføre Bayesian MTC for at bestemme den mest effektive behandling af fremskreden pancreascancer, under hensyntagen til virkning og sikkerhed profiler af hver regimen. Gennem vores analyse, var vi i stand til at nå dette mål.

Metoder

Litteratur Søg

Vi har udført en systematisk litteraturgennemgang gennem MEDLINE, EMBASE, og Cochrane Centre register over kontrollerede forsøg databaser, samt ASCO møde abstracts frem til og med 23. maj 2013. forsøg var begrænset til første linie behandling i bugspytkirtelkræft eller adenocarcinom patienter. Undersøgelser blev begrænset til randomiserede kontrollerede forsøg (RCT), der brugte en af ​​følgende kemoterapi: G, G + fluorouracil (GF), G + capecitabin (GCAP), G + S1 (GS), G + cisplatin (GCIS), G + oxaliplatin (GOx), G + erlotinib (GE), BNP og FOLFIRINOX. Disse regimer blev bestemt a priori af forfatterne, da de er klinisk de mest almindeligt anset behandlinger af fremskreden kræft i bugspytkirtlen med tidligere undersøgelser tyder mulige fordele for patienterne. Resultaterne af interesse inkluderet OS, progressionsfri overlevelse (PFS), og klasse 3/4 toksicitet. RCT, der ikke omfattede patienter med fremskreden kræft i bugspytkirtlen blev udelukket. Ikke-randomiserede forsøg og dem, der vedrører andre maligniteter, såsom neuroendokrine tumorer eller lymfom, blev udelukket. Forsøg sammenligner strålebehandling, hormonale eller genterapi, og dem sammenligne kemoterapi til ingen behandling (bedste understøttende behandling) blev udelukket. Der blev ikke indført sprog restriktioner. Artiklerne, der ikke var frit tilgængelige for os blev anmodet forfatterne.

Screening

To uafhængige forfattere revideret søgningen litteratur resultater og omfattede undersøgelser, der opfyldte de præspecificerede støttekriterier. Når rapporter overlappede eller var duplikeret, beholdt vi undersøgelsen med de seneste data, der kunne bruges i meta-analysen. Uoverensstemmelser blev løst ved konsensus eller af tredjemand forfatter. Vores gennemgang er blevet rapporteret ved brug retningslinjerne for PRISMA rapportering (Tjekliste S1)

Data Abstraction og analyse

Data registreret omfattede følgende:. Første forfatter, udgivelsesår, studiested, regimer, der sammenlignes, antal patienter randomiseret til hver behandling arm, median alder af patienter, procentdelen af ​​patienter med performance status på ECOG 0, 1, eller 2, og procentdelen af ​​patienter med lokalt fremskreden eller fremskreden sygdom henholdsvis blev registreret (bilag S1 og S2). Behandlingerne blev sorteret i kategorier baseret på regime: G, GF, GCAP, GS, GCIS, GOX, GE, BNP, og FOLFIRINOX. Risiko for partiskhed vurdering blev udført ved hjælp af Cochrane risikoen for partiskhed værktøjet [16]

De data udtrukket fra hver undersøgelse omfattede følgende:. OS, PFS, objektive responsrate (ObRR), og forekomsten af ​​bivirkninger (febril neutropeni, neuropati, træthed og diarré) for alle kemoterapi. Hvis median værdier for PFS og OS var tilgængelige, blev de også registreret. Hvis HRs for OS og PFS blev beskrevet i publikationen, blev de udvundet direkte sammen med 95% konfidensintervaller (CIS) fra Cox regression. Ellers blev HRs beregnet ved hjælp af metoderne af Parmar et al [17]. En to-tailed p 0,05 værdi blev registreret, når rådighed til at afgøre, om blev opdaget en statistisk signifikant forskel mellem de to regimer der sammenlignes. To uafhængige forfattere udtrukne data og uoverensstemmelser blev gennemgået af en tredje forfatter at nå til enighed.

Statistisk analyse

Vi først gjort parvise sammenligninger af regimer fra forsøgene baseret på kun direkte bevis. Vi derefter udført MTC i en Bayesian model. Den MTC samlede direkte og indirekte beviser for specifikke parvise sammenligninger og tilladte data på tværs af en række regimer, der skal sammenlignes i et enkelt netværk. Bayesianske metoder kombinerer sandsynligheder, som en funktion af parametrene med en forudgående sandsynlighedsfordeling baseret på tidligere viden, at opnå en posterior sandsynlighedsfordeling af parametrene [18]. De posteriore sandsynligheder giver en enkel måde at beregne den mest effektive behandling i fraværet af head-to-head forsøg. Ved at plotte de bageste tætheder af de direkte, indirekte og netværk estimater, kan direkte og indirekte beviser kombineres for at give et netværk estimat og en enkelt effekt størrelse. Denne effekt størrelse har øget præcision end nogen én type beviser alene. Bayesian tilgang har gennemgået en betydelig udvikling i de seneste år og er i stand til at overvåge konvergensen i posterior fordeling og afspejler usikkerheden i estimering heterogenitet, der tilbyder væsentlige forbedringer i forhold til frequentist tilfældige effekter model, som ikke kan vurderer, at usikkerheden. I mere komplekse netværk, især dem, der involverer flere bevæbnede forsøg Bayesianske metoder er mere udviklet og mere tilgængelig end deres frequentist modparter [18], [19].

Analyser blev udført ved hjælp af Bayesian Markov Chain Monte Carlo ( MCMC) prøvetagning i WinBUGS, version 1.4.3 og oplyses efter kvaliteten af ​​Indberetning af Meta-analyser (QUOROM) og International Society for Pharmacoeconomics og Outcomes Research (ISPOR) retningslinjer. I WinBUGS blev 3 kæder passer med 40.000 burn-ins og 40.000 gentagelser hver. Vurdering af konvergens blev gjort ved hjælp model diagnostik, såsom spor plots og Brooks-Gelman-Rubin statistik [20]. Model fit blev bestemt på grundlag af den resterende afvigelse og afvigelse information kriterium (DIC) for hvert udfald foranstaltning. Den tilfældige effekter model blev brugt til OS, PFS, og ObRR fordi den resterende afvigelse var mindre end antallet af ubegrænsede datapunkter og afvigelser oplysninger kriterium for hver af disse resultatmål begunstigede denne model over den faste model effekter. Faste effekter blev brugt i rapporteringen toksiciteter fordi den resterende afvigelse og DIC begunstiget denne model. Vi brugte følgende ikke-informative tidligere fordelinger: ensartet (0,2) for standardafvigelsen på tilfældige effekter model og normal (0, tau = 0,0001) til log [HR] s. Ikke-informative priors blev brugt, fordi det tillod de forsøgsdata til at informere resultaterne, snarere end at lade stærke priors diktere resultaterne.

Det primære endepunkt var OS og de sekundære endepunkter var PFS og ObRR. OS og PFS blev opsummeret som log [HR], blev ObRR og toksiciteter opsummeres som log [Odds Ratio]. Effekt størrelser er beskrevet med 95% troværdige regioner (CRS), da “troværdig” er en mere passende betegnelse end “tillid”, når der udføres Bayesian MTC. Sammenhæng mellem direkte og indirekte beviser blev vurderet ved at sammenligne direkte parvise sammenligning skøn til de resultater, der genereres i MTC. Sandsynlighed for hvert regime at være den bedste blandt alle regimer blev beregnet ved rangordning de relative effektiviteter af alle regimer i hver iteration og derefter beregne den andel af hvert regime bliver rangeret først på tværs af alle gentagelser [21]. For at vurdere sammenligneligheden af ​​inkluderede studier, mellem-studie heterogenitet blev anslået og rapporteres ved hjælp af I

2 statistik; værdien af ​​I

2 ligger mellem 0% og 100%, hvor 0% angiver ingen observerede heterogenitet og større værdier viser stigende heterogenitet [17].

Baseret på HR resultaterne af MTC, forsøgte vi at projicere overlevelsen af ​​patienter, der får hver af de regimer og sammenlignede resultaterne til median OS G. Forventet median OS blev beregnet ved hjælp af en median OS på 5,65 måneder for G som rapporteret af Buris et al [5]. Overlevelse blev estimeret baseret på MTC resultater og de metoder, der præsenteres af Altman og Andersen [22].

Resultater

Litteratur Søgeresultat |

Figur 1 viser et flowdiagram af udvælgelsesproces for de undersøgelser, der indgår i vores meta-analyse. 1269 undersøgelser blev identificeret fra litteratursøgning blev 386 undersøgelser udelukket, fordi de var dubletter, og 801 blev udelukket efter de abstracts blev gennemgået på grundlag af de præspecificerede kriterier. Af de 82 undersøgelser, der undergik fuldtekst review, 25 blev udelukket, fordi de var et uddrag af en fuld-inkluderet studie, 22 havde en anden sammenligning arm, 4 var sekundære analyser, 2 blev livskvalitet undersøgelser blev to poolede analyser, 1 undersøgelsen blev ikke randomiseret, 1 var en bedømmelse, 1 var en tumor markør undersøgelse, en var en sikkerhedsanalyse, og en undersøgelse blev udelukket, fordi det var retrospektiv. Tyve-to studier blev identificeret til at indgå i denne anmeldelse [6] – [12], [23] – [38]. 16 studier, der involverer 5488 randomiserede patienter indeholdt tilstrækkelige data, der skal medtages i den kvantitative syntese (meta-analyse). De undersøgelser, der indgår i metaanalysen bestod af 15 manuskripter og en ASCO møde abstrakt, som efterfølgende blev offentliggjort som en fuld manuskript [38]. Den efterfølgende offentliggørelse blev revideret, og resultaterne blev kontrolleret og fundet at være identiske med de resultater rapporteret i den oprindelige abstrakt [11], [38].

Der var 13 undersøgelser, der blev udelukket efter fuldtekst anmeldelse af ” andre “årsager. Årsagerne er som følger: 4 var sekundære analyser, to var livskvalitet studier, 2 blev poolede analyser, blev en undersøgelse ikke randomiseret, 1 var en bedømmelse, 1 var en tumor markør undersøgelse, en var en sikkerhedsanalyse, og en undersøgelse blev udelukket, fordi det var retrospektiv.

Study Kvalitet

Et resumé af risikoen for bias for hver omfattede undersøgelse kan findes i appendiks S14 og S15. Alle inkluderede studier blev randomiseret og 12 ud af de 16 studier fulgte intention-to-treat analyse for det primære endpoint, hvilket minimerer selektionsbias og nedslidning bias, hhv. Kun én undersøgelse havde blinding af patienter eller personale. Selv blinding af resultatet bedømmere ikke udtrykkeligt angivet, 13 studier havde OS som det primære endpoint, som ikke ville blive påvirket af udfaldet vurderingsmand. Derfor er der en lav risiko for afsløring skævhed i disse studier. Tildeling fortielse blev ikke nævnt i nogen af ​​studierne, så nogle potentielle selektionsbias kan være til stede.

Forsøgskarakteristika

kemoterapi anvendes i de inkluderede studier var G vs GF (tre studier ), G vs. GCAP (tre studier), G vs GS (tre studier), G vs. GCIS (syv studier), G vs. GOx (to undersøgelser), G vs. GE (én undersøgelse), G vs. FOLFIRINOX (én undersøgelse), GCAP + GOx (én undersøgelse), og G + GnP (ét studie). Behandlingen strategi netværk er vist i figur 2. Alle forsøg indgår i metaanalysen rapporterede median PFS og OS. Der var ingen signifikant klinisk heterogenitet mellem studierne baseret på patientkarakteristika og resultater i G henvisning armen (median PFS = 3 til 4 måneder, median OS = 6 til 7 måneder) (appendiks S3).

Tal repræsenterer antallet af undersøgelser, der sammenligner de linkede regimer; parentes repræsenterer antallet medtaget i den kvantitative analyse.

Sammenligning af Regimener

Resultaterne vurderes i alle forsøg var OS, PFS, ObRR og antal toksicitet bivirkninger . Af de 16 forsøg, som sammenlignede forskellige regimer, syv fundet statistisk signifikante forskelle i OS baseret på direkte beviser kun (figur 3). Disse syv studier sammenlignet G alene til en anden behandling arm. Direkte sammenligninger opdaget statistisk signifikante forbedringer i OS med GnP versus G (HR = 0,72, [95% CR 0,62 til 0,84]), GCAP versus G (HR = 0,86, [0,75-0,98]), GE versus G (HR = 0,82, [0,69-0,97]), FOLFIRINOX versus G (HR = 0,57, [0,45-0,72]), GOx versus G (HR = 0,87, [0,76-0,98]), og GS versus G (HR = 0,80, [0,66-0,96 ]). Disse resultater kan ses i figur 3. Statistiske heterogenitet (I

2 35%) blev fundet kun for sammenligninger af GCIS versus G (syv undersøgelser, I

2 = 64%) og GF versus G (tre undersøgelser, i

2 = 62%) til OS. De direkte sammenligninger for PFS med I

2 værdier er vist i appendiks S4.

Forest plot viser hazard ratio sammenligninger med 95% CI for samlet overlevelse (OS) fra meta-analyser af direkte sammenligninger mellem forskellige kombinationer af gemcitabin (GEM), gemcitabin + fluorouracil (GF), gemcitabin + nab-paclitaxel (BNI), gemcitabin + capecitabin (GCAP), gemcitabin + cisplatin (GCIS), gemcitabin + erlotinib (GE), FOLFIRINOX, gemcitabin + oxaliplatin (GOx ), og G + S1 (GS). Jeg

2 værdier indikerer statistisk heterogenitet, hvor 0% angiver ingen observerede heterogenitet og større værdier viser stigende heterogenitet (17).

Gennem vores Bayesian MTC, HR sammenligninger af OS (figur 4 ) og PFS (bilag S5) at sammenligne alle de regimer samtidig. Resultaterne af MTC lignede de resultater, der ses i direkte parvise sammenligninger (tillæg S9). For OS, resultaterne af Bayesian MTC fandt, at sandsynligheden for, at FOLFIRINOX var den bedste regime var 83%, mens den var 11% for bruttonationalproduktet og 3% for GS og GE, hhv. For PFS, Bayesian MTC fundet en 80% sandsynlighed for, at FOLFIRINOX var den bedste regime. Figur 5 viser sandsynlighederne for hvert behandlingsregime er den bedste i form af OS. Sandsynlighederne for PFS kan ses i appendiks S6.

Median værdier med 95% troværdige regioner. Hazard ratio (HRS) udtrykt som eksperimentel vs. kontrol. G, gemcitabin; GF, gemcitabin + fluoruracil; GCAP, gemcitabin + capecitabin; GOx, gemcitabin + oxaliplatin; GCIS, gemcitabin + cisplatin; FOLFIRINOX; GE, gemcitabin + erlotinib; GS, gemcitabin + S1; BNP gemcitabin + nab-paclitaxel

G, gemcitabin.; GF, gemcitabin + fluoruracil; GCAP, gemcitabin + capecitabin; GOx, gemcitabin + oxaliplatin; GCIS, gemcitabin + cisplatin; FOLFIRINOX; GE, gemcitabin + erlotinib; GS, gemcitabin + S1; BNP gemcitabin + nab-paclitaxel.

De næste bedste regimer i henhold til de beregnede sandsynligheder er BNP GE, og GS. OS HR for FOLFIRINOX versus GS var 0,72 [0,48-1,11], FOLFIRINOX versus GnP var 0,79 [0,50-1,24], og FOLFIRINOX versus GE var 0,70 [0,44-1,10], hvor HRs er givet med 95% CRS. Den PFS HR for FOLFIRINOX versus GS var 0,78 [0,47-1,40], FOLFIRINOX versus GnP var 0,68 [0,37-1,27], og FOLFIRINOX versus GE var 0,61 [0,33-1,15].

Forventede overlevelse blev estimeret sammenligne hver regime til G. Den forventede median OS varierede fra 5,8 måneder for GCIS og 9,9 måneder for FOLFIRINOX (se tabel 1). Det number needed to treat (NNT) efter 6 måneder og 1 år i forhold til G er vist i tabel 1. NNT efter 1 år varierer fra 5 til FOLFIRINOX til 146 for GCIS. Disse skøn vil være nyttigt i klinisk beslutningstagning og information til patienterne.

Odds ratio (OR) sammenligninger af ObRR (bilag S7) at sammenligne alle de regimer samtidig. Bayesian MTC fundet en 58% sandsynlighed for, at FOLFIRINOX er den bedste kur i form af ObRR, mens det var 33% og 8% for bruttonationalproduktet og GS hhv. Den ObRR HR [95% CR] for FOLFIRINOX versus BNP er 1,59 [0,74-2,94]. De sandsynligheder, som hvert behandlingsregime er den bedste i form af ObRR er vist i bilag S8.

De toksicitet bivirkninger vurderes i denne undersøgelse var febril neutropeni og grad 3/4 træthed, neuropati, og diarré, da disse er de mest klinisk relevante behandlingsrelaterede toksiciteter. Yderste periferi med 95% CR blev rapporteret for hver sammenligning med tilstrækkelig direkte beviser rådighed for at gøre netværk skøn (bilag S10, S11, S12, og S13). Baseret på tværs af forsøg sammenligninger, var der ingen tydelig forskel i toksicitet for FOLFIRINOX og BNI. De rå antal toksiciteter fra hver omfattede undersøgelse kan findes i appendiks S3.

Når man sammenligner de direkte parvise sammenligninger til resultaterne fra MTC, fandt vi, at resultaterne er konsistente (bilag S9).

diskussion

vigtigste resultater og konsekvenser

på baggrund af analysen af ​​både de direkte beviser og MTC, FOLFIRINOX havde den højeste sandsynlighed for at være den bedste regime både OS (83 %) og PFS (80%). I vores undersøgelse, udvalgte sammenligninger af FOLFIRINOX med regimer, der havde de næsthøjeste sandsynligheder blev også udført. Disse resultater giver yderligere bevis, omend indirekte, at FOLFIRINOX kan være den mest effektive kur til behandling af fremskreden pancreascancer. Selv om denne meta-analyse giver mulighed for netværk sammenligninger af FOLFIRINOX med andre kemoterapi, yderligere store prospektive forsøg med FOLFIRINOX og de andre regimer, især BNP ville ideelt set være udført for at bekræfte disse resultater.

For i det seneste 15 år, har gemcitabin monoterapi været standard for pleje i mange lande til behandling af metastatisk kræft i bugspytkirtlen baseret på dens beskedne kliniske virkning. Selvom tumorresponsrate og overlevelse fordel af gemcitabin er beskeden, har sin gunstige toksicitet profil og nem administration førte til dens udbredt og fortsat brug. Mange undersøgelser har forsøgt at forbedre effektiviteten af ​​gemcitabin ved tilsætning enten en anden kemoterapeutisk middel eller et targeted middel. Imidlertid har det store flertal af de fase III undersøgelser i denne indstilling været bemærkelsesværdigt negativt med undtagelse af tilføjelsen af ​​erlotinib og for nylig, nab-paclitaxel [38], [39]. Selv om gemcitabin og erlotinib undersøgelse viste en statistisk signifikant samlet overlevelse fordel til fordel for kombinationen, den beskedne forbedring i overlevelse og højere toksicitet sandsynligvis påvirket en mere bred vedtagelse af dette regime.

Desuden en population-baserede undersøgelse foretaget i 2012 undersøgte tolerance og effektivitet FOLFIRINOX på tre institutioner [40]. Median PFS og OS rapporteret i denne undersøgelse var 7,5 og 13,5 måneder henholdsvis [40]. Den PFS og OS fra dette studie var faktisk højere end dem fra det pivotale randomiserede undersøgelse af Conroy et al [12]. Dette kan dog tilskrives det faktum, at befolkningen-baserede Undersøgelsen omfattede patienter med alle stadier af kræft i bugspytkirtlen, mens Conroy undersøgelsen indskrevet kun dem med metastatisk sygdom [12], [40]. Med hensyn til bivirkninger, den fundne hyppighed af febril neutropeni hos befolkningen studium var 4,9%, hvilket svarer til den, der iagttages i Conroy undersøgelse (5,4%), hvilket tyder på, at resultaterne af det kliniske forsøg kan være generaliseres til en ukontrolleret indstilling. Denne populationsbaseret undersøgelse konkluderede, at FOLFIRINOX var klinisk effektiv i behandlingen af ​​fremskreden pancreas adenocarcinom og at toksiciteten profil regime ikke opvejer fordelene i form af ObRR og overlevelse [12], [40]. Selv FOLFIRINOX demonstrerer den bedste samlede overlevelse, progressionsfri overlevelse, og objektive responsrate som pr den store fase III studie [12], er det vigtigt at bemærke, at dette regime har en højere toksicitet profil. Når man sammenligner de sikkerhedsmæssige profiler af FOLFIRINOX og BNI fra to separate kliniske forsøg, satsen for febril neutropeni hos patienter behandlet med FOLFIRINOX var 5,4% [12], mens det var 3% i BNP-gruppen [11]. G-CSF blev administreret i 42,5% af de patienter, der modtager FOLFIRINOX [11], og i 26% af patienter, der fik GnP [12]. Desuden er det vigtigt at bemærke, at FOLFIRINOX undersøgelsen udelukkede patienter over 75 år, og dem med en ECOG performance status på 2. Derfor FOLFIRINOX kan være mere udfordrende at ordinere hos ældre eller svagelige patienter og forsigtighed bør tages disse sager. Igangværende potentielle populationsbaserede studier bliver udført for at vurdere effekt og sikkerhed af FOLFIRINOX uden for kliniske forsøg, som vil give yderligere virkelige liv oplevelse af regime. Derudover ingen populationsbaserede undersøgelser udført for at evaluere overlevelse og toksicitet af BNI så yderligere forskning bør gøres for at sammenligne FOLFIRINOX med GnP i klinisk praksis.

Styrker og begrænsninger

Der er en række styrker af den aktuelle MTC. For eksempel blev en omfattende og robust søgestrategi anvendt, med data, der udvindes af to forfattere uafhængigt for at sikre nøjagtighed. Selvom MTC tillade indirekte sammenligninger, kan disse indirekte skøn være påvirket af potentielle fordomme og usikkerheder. Multiple-behandling sammenligning metaanalyse skal fortolkes med forsigtighed og specifikt bør de underliggende antagelser for ensartetheden af ​​undersøgelser på tværs af netværket gennemgås omhyggeligt. I vores undersøgelse blev heterogenitet mellem studier faktisk vurderet og rapporteret ved brug I

2 værdier. Selv om nogle heterogenitet blev noteret i de sammenligninger af GCIS versus G og GF versus G, alle undersøgelser i indgår i metaanalysen var sammenlignelige med hensyn til patientkarakteristika og resultater i G henvisning armen (median PFS = 3-4 måneder, median OS = 6-7 måneder). HRS fra direkte parvise sammenligninger og MTC blev også sammenlignet og fundet at være konsekvent (appendiks S9). En begrænsning af vores analyse var det lille antal studier inkluderet som er en afspejling af landskabet i den medicinske beviser. For mange af de sammenligninger, blev ekstraheret data fra kun en prøveversion, så eventuelle fordomme eller begrænsninger fra denne undersøgelse var mere tilbøjelige til at påvirke konklusionerne fra MTC. En anden begrænsning ved denne metode er, at den er baseret på offentliggjorte gruppedata snarere end enkelte patient information. Individuelle patientdata kan tillade flere mønstre skal ses i forhold til risikofaktorer, men det ville stadig være vanskeligt at foretage stærke slutninger på en sådan et komplekst netværk af behandlinger.

Både FOLFIRINOX og nab-paclitaxel forsøg omfattede kun de patienter med metastatisk kræft i bugspytkirtlen i modsætning til de andre gemcitabin kombinationsstudier, som indskrevet både metastatisk og lokalt avancerede bugspytkirtlen patienter. En af årsagerne til denne ændring i patientens profil af avancerede pancreas studier var anbefalingerne fra en ekspertgruppe indkaldt i 2009 af National Cancer Institute i USA baseret på godt beskrevne forskelle i overlevelse mellem dem med lokalt avanceret og metastatisk sygdom . Desværre kunne ikke redegøres for denne forskel i patientgruppe på tværs af forsøg, der indgår i vores undersøgelse. Men i betragtning, at inddragelse af lokalt avancerede patienter har tendens til at forstørre den overordnede og progressionsfri overlevelse, forventer vi ikke denne forskel i de patienter, der indgår i de undersøgelser, der har væsentlig betydning vore observerede resultater.

Som RCTs direkte at sammenligne FOLFIRINOX og BNI, eller andre eksisterende regimer er usandsynligt, at blive gennemført i fremskreden bugspytkirtelkræft i fremtiden på grund af både kommercielle og videnskabelige årsager, indirekte sammenligninger som vores kan repræsentere det bedst mulige niveau af beviser, hvilken regime er bedst. En sådan indirekte beviser kan stadig faktisk være informativ både klinisk og politiske beslutningsproces.

Konklusioner

Vores metaanalyse gennemgået og analyseret den eksisterende høj kvalitet evidens for behandling af fremskreden bugspytkirtlen cancer i en MTC, som hjælper syntetisere beviser og kan underrette beslutningstagning i mangel af direkte parvise sammenligninger. Baseret på vores MTC, synes FOLFIRINOX at være den mest effektive kur, men direkte parvise sammenligninger er berettiget til endeligt fat. Eksisterende usikkerheder den relative effektivitet af FOLFIRINOX samt de potentielle toksiciteter og langsigtede virkninger tyder på, at der er behov for yderligere kliniske forsøg og longitudinelle studier.

Støtte Information

Appendiks S1.

Oversigt over forsøg egenskaber indgår i systematisk gennemgang og kvantitativ syntese

doi:. 10,1371 /journal.pone.0108749.s001

(TIFF)

appendiks S2.

Undersøgelser identificeret gennem litteratursøgningen. Den geografiske placering af institutionen i den primære investigator er beskrevet i det tilfælde, hvor ingen undersøgelse placering blev angivet

doi:. 10,1371 /journal.pone.0108749.s002

(DOCX)

appendiks S3.

udtrukne data for PFS, OS, ObRR og bivirkninger (febril neutropeni, neuropati, træthed, diarré) for hver af de relevante reference- våben fra de inkluderede studier i denne anmeldelse

doi:. 10,1371 /journal.pone.0108749 .s003

(DOCX)

appendiks S4.

Forest plot viser Hazard ratio sammenligninger med 95% CI for PFS fra meta-analyser af direkte sammenligninger mellem de forskellige systemiske regimer til avanceret bugspytkirtelkræft

doi:. 10,1371 /journal.pone.0108749.s004

(TIFF )

Appendiks S5.

Hazard ratio sammenligninger af PFS fra nettet meta-analyse. Median værdier givet med 95% troværdige regioner. HR udtrykt som eksperimentel vs. kontrol

doi:. 10,1371 /journal.pone.0108749.s005

(TIFF)

appendiks S6.

Sandsynligheder at hvert behandlingsregime er den bedste baseret på PFS

doi:. 10,1371 /journal.pone.0108749.s006

(TIFF)

appendiks S7.