PLoS ONE: Risiko for alvorligt akut forværring af kronisk HBV infektion Cancer patienter, som gennemgik kemoterapi og modtog ikke Anti-Viral Profylakse

Abstrakt

Baggrund

reaktivering af HBV-replikation med en stigning i serum HBV-DNA og alaninaminotransferase (ALT) aktivitet er blevet rapporteret i 20-50% af hepatitis B bærere gennemgår cytotoksisk kemoterapi til kræftbehandling. Manifestation af HBV-reaktivering spænder fra asymptomatisk selvbegrænsende hepatitis til svær progressiv leversvigt og fatale konsekvenser.

Sigt

For at undersøge risikoen for alvorlig akut forværring af kronisk HBV-infektion i HBsAg-positive kræft patienter med solide tumorer eller blodkræftsygdomme som gennemgik kemoterapi uden antivirale profylakse.

Metoder

En retrospektiv gennemgang af diagrammer blev gennemført for HBsAg-positive kræftpatienter i vores institution, som gennemgik kemoterapi og ikke modtog antiviral profylakse mellem perioder af juli 2007 til januar 2013. Vi undersøger forekomsten af ​​alvorlig akut forværring af kronisk HBV-infektion, hvis disse patienter med en række solide tumorer og blodkræftsygdomme.

Resultater

i alt 156 patienter (blodkræftsygdomme: 16; solide tumorer: 140) blev inkluderet. Hyppigheden af ​​alvorlig akut HBV forværring hos patienter med hæmatologisk malignitet var højere end i solide tumorer (25,0% [4/16]

vs

4,3% [6/140]);

P

= 0,005). Derudover patienter, der fik rituximab kemoterapi havde højere akut forværring sats end dem med ikke-rituximab kemoterapi (40,0%

vs

4,1%,

P

= 0,001). Blandt patienter med solide tumorer, forekomsten af ​​alvorlig akut forværring af kronisk HBV i hepatocellulært carcinom, colorectal cancer, lungecancer, brystcancer, gynækologisk cancer, urologisk cancer-tarmkanalen, hoved /hals cancer og andre faste maligniteter var 2,3%, 4,0% , 7,1%, 9,0%, 16,7%, 6,7%, 0% og 0%, hhv.

Konklusion

Svær akut forværring af kronisk HBV-infektion kan forekomme i HBsAg-positive patienter med et række faste tumorer, som modtog kemoterapi uden tilstrækkelig antiviral profylakse. Hæmatologisk malignitet og rituximab kemoterapi er de risikofaktorer i forbindelse med alvorlig akut forværring af kronisk HBV-infektion i HBsAg-positive kræftpatienter kemoterapi

Henvisning:. Shih CA, Chen WC, Yu HC, Cheng JS, Lai KH, Hsu JT, et al. (2015) risiko for alvorlig akut forværring af kronisk HBV infektion Cancer patienter, som gennemgik kemoterapi og modtog ikke Anti-Viral Profylakse. PLoS ONE 10 (8): e0132426. doi: 10,1371 /journal.pone.0132426

Redaktør: Yury E. Khudyakov, Centers for Disease Control og Forebyggelse, UNITED STATES

Modtaget: Januar 12, 2015; Accepteret: 13 Juni 2015; Udgivet: 14 August, 2015

Copyright: © 2015 Shih et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Hepatitis B virus (HBV) infektion er et globalt stort sundhedsproblem, med et skøn over 400 millioner kroniske bærere af HBV overflade antigen (HBsAg) på verdensplan [1]. Kronisk HBV-infektion er endemisk i mange dele af verden, og i flere populationer, især i Asien, over 10% af den voksne befolkning er kronisk inficeret med HBsAg-positive status [1-3]. Reaktivering af HBV-replikation med en stigning i serum HBV-DNA og alaninaminotransferase (ALT) aktivitet er blevet rapporteret i 20-50% af hepatitis B bærere i cytotoksisk kemoterapi for kræft behandling uden anti-virale profylakse [4-9]. En tidligere undersøgelse har rapporteret, at reaktivering på HBV-infektion efter kemoterapi var så høj som 73% [10]. HBV-reaktivering er blevet rapporteret hyppigt hos patienter diagnosticeret til at have lymfom eller brystcancer og dem, der har fået kemoterapi mod cancer, og i denne indstilling, brug af anthracycliner og corticosteroider som en del af det kemoterapeutiske kombination og /eller antiemetisk præmedicinering var de viste faktorer at være forbundet med HBV-reaktivering [4,11]. Manifestation af HBV-reaktivering spænder fra asymptomatisk selvbegrænsende hepatitis til svær progressiv leversvigt og fatale konsekvenser [12-13].

Administration orale anti-HBV agenter før kemoterapi er et effektivt middel til at reducere akut forværring af HBV-infektion og forhindre dødelige komplikationer hos patienter med kronisk HBV-infektion [14,15]. Både American Association of Study in leversygdomme (AASLD) og den europæiske sammenslutning for Studiet af leversygdom (EASL) har anbefalet HBV test, før du starter kemoterapi og administration orale antivirale midler for HBsAg-positive patienter [13,16]. Imidlertid HBV infektion test satser før kemoterapi er ekstremt lave, i området fra 14% til 31% [17-19]. En lav HBV test rate før kemoterapi er muligvis som følge af, at kemoterapi udføres af læger fra forskellige sygehusafdelinger hvis opfattelser med hensyn til betydningen af ​​præ-kemoterapi HBV screening og HBV profylakse bredt varierer [20]. I øjeblikket er de nøjagtige alvorlige akut forværring satser for kronisk HBV-infektion i HBsAg-positive kræftpatienter med forskellige solide tumorer i kemoterapi er sjældent blevet systemisk vurderet. Desuden har de fleste undersøgelser undersøger opblussen af ​​HBV-infektion hos kræftpatienter i kemoterapi behandlet reaktivering af HBV-infektion, men ikke klinisk signifikante akut forværring hændelser [9].

I dette studie vi havde til formål at undersøge risikoen for alvorlig akut forværring af kronisk HBV-infektion i HBsAg-positive kræftpatienter med solide tumorer og blodkræftsygdomme som gennemgik kemoterapi uden antivirale profylakse i en HBV endemisk område. De alvorlige akut forværring satser HBV-infektion i HBsAg-positive kræftpatienter med forskellige solide tumorer som gennemgik kemoterapi uden HBV profylakse blev systemisk undersøgt.

Materialer og metoder

Patienter

Vi har udført en retrospektiv gennemgang af diagrammer af nydiagnosticerede kræftpatienter, som gennemgik systemisk intravenøs eller oral kemoterapi på vores institution mellem perioder af juli 2007 til januar 2013. Denne undersøgelse blev godkendt af Veteran General Hospital Kaohsiung (VGHKS) institutionel review board, der frafaldes informeret kravet om samtykke (VGHKS13-CT6-12) og patienten rekord blev anonymiseret og anonymiseres før analyse. Patienter med positiv test for HBsAg ved starten af ​​kemoterapi som ikke modtog antiviral profylakse var indeholdt til undersøgelsen. Eksklusionskriterier inkluderet (1) lokal kemoterapi med hulrum instillation af cytostatika, (2) kræftbehandling med lille molekyle kinase inhibitor målrettet terapi (f.eks imatinib, sorafenib) eller hormonbehandling alene, (3) narkotika eller alkohol relateret hepatitis, og ( 4) patienter med positive resultater af serum anti-HCV-antistof. Denne undersøgelse blev godkendt af vores institutionelle Review Board, der frafaldes informeret krav om samtykke.

Study Design

Patient diagrammer blev revideret og data blev registreret med hensyn til alder, køn, type af malignitet, tumor fase, kemoterapeutiske stoffer, virale markører, HBV viral belastning og resultater af serum lever biokemiske tests, kreatinin niveau og protrombintid fra start kemoterapi til 6 måneder efter kemoterapi. Typer af kræft blev klassificeret som hæmatologisk malignitet og solid tumor. Tumor etaper blev klassificeret i henhold til AJCC TNM. Type af kemoterapi blev klassificeret i henhold til tilstedeværelsen af ​​rituximab eller ej [14].

Fordi ikke alle patienter med HBV-infektion havde data for HBV-DNA-niveau ved baseline, kunne ikke bestemmes forekomsten af ​​HBV-reaktivering og var ikke som resultat foranstaltning. I stedet vigtigste resultat foranstaltning var alvorlig akut forværring af HBV-infektion. Svær akut forværring af HBV-infektion blev defineret som (1) serum alaninaminotransferase (ALT) steg over 10 gange den øvre normalgrænse (ALT niveau ≧ 400 IU /L) under kemoterapi eller 6 måneder efter kemoterapi, (2) tilstedeværelsen af serum hepatitis B overflade antigen ved akut forværring, og (3) udelukkelse af leverskade på grund af superinfektion eller co-infektion med hepatitis A, C, og D virus, alkoholisk leversygdom, autoimmun hepatitis, narkotika hepatitis eller større systemiske hændelser (f.eks, shock, hypoxi, hæmolytisk anæmi). De formodede alvorlige akut forværring arrangementer blev bedømmes af en leverskade panel til undersøgelsen i henhold til de kliniske kurser, serologiske markører og HBV-DNA-niveauer under akutte hændelser. Alkohol- eller lægemiddel-induceret leverskade blev udelukket ved omhyggelig gennemgang af sygehistorie og kliniske forløb, og leverskade inden for 7 dage efter initiering af kemoterapi i den første cyklus af kræftbehandlingen blev udelukket mulighed for kemoterapi agent-relaterede hepatitis. Forsinket kemoterapi behandling blev defineret som tidlig ophør af behandling eller forsinkelse af 8 dage [9,21]. Patienter med ALT ≧ 100 IU /L plus international normaliseret ratio (INR) ≧ 1.5, ascites, eller encefalopati blev kategoriseret som havende leverdekompensation [17]. Fatal reaktivering af HBV blev defineret som (1) fatale konsekvenser som følge af komplikationer af leversvigt følgende alvorlig akut forværring af HBV-infektion, og (2) udelukkelse af dødsfald forårsaget af andre større systemiske sygdomme (fx akut myocardieinfarkt, cerebral vaskulær hændelse, og hjernemetastaser).

Statistisk analyse

De sammenlignede data blev analyseret ved hjælp af en Chi-square analyse eller Fishers eksakte test. En værdi på

P

0,05 blev betragtet som signifikant. Alle statistiske evalueringer blev udført ved hjælp af SPSS-version 18.0 software.

Resultater

Fra juli 2007 til januar 2013 hitlisterne i 3144 kræftpatienter får kemoterapi, blev revideret. I alt 156 kræftpatienter HBsAg-positive (blodkræftsygdomme: 16; solide tumorer: 140) blev inkluderet (figur 1). De kliniske karakteristika for patienterne er opsummeret i tabel 1. Der var 107 (68,9%) mænd og 49 (31,4%) kvinder. De fleste patienter med hæmatologiske maligniteter (81,3%) og ikke-HCC fast tumor måtte den normale serumniveau af ALT ved starten af ​​kemoterapi. I modsætning hertil kun 20,5% af patienterne med HCC havde normal ALAT niveauet før kemoterapi. Ingen af ​​patienter med solide tumorer fik rituximab-kemoterapi. I hæmatologisk malignitet gruppen, 62,5% af patienterne fik kemoterapi indeholdende rituximab (tabel 1).

I alt 156 patienter blev inkluderet for HBsAg-positive kræftpatienter i vores institution, som gennemgik kemoterapi og ikke modtog anti -viral profylakse mellem perioder af juli 2007 til januar 2013.

tabel 2 viste kliniske resultater af HBsAg-positive kræftpatienter, der fik kemoterapi uden antiviral profylakse. Alvorlig akut forværring af HBV-infektion forekom hos 25,0% (4/16) og 4,3% (6/140) af patienterne med hæmatologisk malignitet og faste tumor, hhv. Blandt patienter med solide tumorer, forekomsten af ​​alvorlig akut forværring af kronisk HBV i HCC, kolorektal cancer, lungecancer, brystcancer, gynækologisk cancer, urologisk cancer-tarmkanalen, hoved /hals cancer og andre faste maligniteter var 2,3%, 4,0%, 7,1%, 9,0%, 16,7%, 6,7%, 0% og 0%, hhv. Blandt de 16 patienter med hæmatologisk malignitet, 25,0% udviklede leverdekompensation på grund af alvorlig akut forværring af HBV-infektion, og 18,7% døde i fatal reaktivering af HBV. Derudover forsinket kemoterapi på grund af HBV opblussen forekom hos 31,3% af patienterne.

Tabel 3 viste univariate analyse af de kliniske faktorer relateret til svær akut forværring af HBV-infektion i HBsAg-positive cancerpatienter som modtog kemoterapi uden antiviral profylakse. Type af malignitet og typen af ​​kemoterapi var forbundet med alvorlig akut forværring af HBV-infektion. Forekomsten af ​​alvorlig akut HBV forværring hos patienter med hæmatologisk malignitet og solide tumorer var 25,0% og 4,3%, henholdsvis. Den tidligere havde højere forekomst af alvorlig akut HBV forværring end sidstnævnte (

P

= 0,005). Med hensyn til typen af ​​kemoterapi, rituximab-kemoterapi havde en højere forekomst af akut forværring end den ikke-rituximab-kemoterapi (

P

= 0,001). Der var ingen signifikante forskelle med hensyn til alder, køn, niveauer af ALT, AST, total bilirubin, albumin, INR, og kreatinin.

I denne undersøgelse alle de patienter, der fik rituximab kemoterapi havde hæmatologisk malignitet. Derudover er antallet af tilfælde med akut forværring var lille. Multipel regressionsanalyse blev derfor ikke udført for at undersøge de uafhængige risikofaktorer forudsiger alvorlig akut forværring af kronisk HBV-infektion.

Tabel 4 er angivet de kliniske funktioner i de ti patienter, som udviklede alvorlig akut forværring af kronisk HBV-infektion. I denne undersøgelse, 10 patienter (lymfom: n = 4; HCC: n = 1; lungekræft: n = 1; brystkræft: n = 1; colorectal cancer: n = 1; livmoderhalskræft: n = 1; urologisk cancer-tarmkanalen : n = 1) udviklede svær akut forværring af HBV-infektion. Al alvorlig akut forværring opstod efter en eller to cyklusser af kemoterapi. Den gennemsnitlige varighed fra påbegyndelse af kemoterapi for at udvikle alvorlig akut forværring af HBV-infektion var 75 dage (interval, 30-120 dage). Fatale følger på grund af alvorlig akut forværring af HBV-infektion forekom hos 4 patienter.

Diskussion

Mens reaktivering af HBV er en anerkendt komplikation i HBsAg-positive kræftpatienter i kemoterapi, den nøjagtige frekvens af alvorlig akut forværring af HBV-infektion hos disse patienter stadig uklar. Den aktuelle undersøgelse viste forekomsten af ​​alvorlig akut forværring af kronisk HBV i HBsAg-positive patienter med lymfom, HCC, kolorektal cancer, lungecancer, brystcancer, gynækologisk cancer, urologisk cancer-tarmkanalen, hoved /hals cancer og andre faste maligniteter var 25,0% , 2,3%, 4,0%, 7,1%, 9,0%, 16,7%, 20%, 0% og 0%, hhv. Dødeligheden hos patienter med svær akut forværring af HBV-infektion var 28,0% selvom alle dem modtager antiviral behandling efter HBV blusser op. Vores data tyder på, at præ-kemoterapi HBV screening og profylakse er indiceret til patienter med lymfom og en række solide tumorer, herunder HCC, urologisk, gynækologisk, bryst, tyk- og lungekræft.

reaktivering af HBV under anticancer-behandling har blevet godt undersøgt i lymfom [10,22,23], og størstedelen af ​​randomiserede kontrollerede forsøg har fokuseret på det [24,25]. Høje HBV-reaktivering (24-88%) er indregnet i HBsAg-positive lymfom patienter, der gennemgår rituximab plus steroid kombinationskemoterapi og hæmatopoietisk stamcelle transplantation [22,26,27]. I stigende grad er HBV-reaktivering beskrevet hos patienter med solide tumorer kemoterapi, især hos brystkræftpatienter modtager antracyklin-baserede regimer [27]. Yeo et al. rapporterede, at HBV-reaktivering satser i lymfom, brystcancer, gastrointestinal cancer, hoved- og halscancer og lungekræft var 58%, 41%, 7%, 29% og 23% [9]. Men den kliniske betydning af HBV-reaktivering i HBsAg-positive kræftpatienter med solide tumorer, der modtager kemoterapi fortsat uklart, og de nøjagtige frekvenser af alvorlig akut forværring af kronisk HBV-infektion i HBsAg-positive kræftpatienter med solide tumorer kemoterapi ikke har været systemisk undersøgt. I denne undersøgelse viste vi, at forekomsten af ​​alvorlig akut forværring af kronisk HBV i HBsAg-positive patienter med lungekræft, brystkræft, gynækologisk kræft, og urologisk cancer tarmkanalen var over 5% (7,1%, 9,0%, 16,7%, og 6,7%, henholdsvis). De nye data tyder på, at anti-HBV profylakse ikke kun indiceret til lymfom patienter, der gennemgår kemoterapi, men anbefales kraftigt også for de HBsAg-positive patienter med solide tumorer med moderat risiko (15-20%) af alvorlig akut forværring.

Yeo et al. rapporterede, at præ-kemoterapi HBV DNA-niveau, anvendelse af steroider og en diagnose af lymfom eller brystcancer var signifikante risikofaktorer forbundet med reaktivering af HBV hos cancerpatienter i cytotoksisk kemoterapi [9]. I denne undersøgelse var forekomsten af ​​alvorlig akut HBV forværring hos patienter med hæmatologisk malignitet var højere end i solide tumorer (25,0%

vs

4,3%). Lok et al. [28] også rapporteret hæmatologisk malignitet havde højere forekomst af alvorlig akut HBV forværring end den faste ondartet tumor (

P

= 0,005). Fire (25%) ud af HBsAg-positive diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL) patienter, som gennemgik rituximab kemoterapi, som indeholder uden antivirale profylakse. udviklede alvorlig akut forværring af HBV-infektion. Al alvorlig akut forværring opstod efter en eller to cyklusser af kemoterapi.

Rituximab er et kimært muse humant anti-CD20 monoklonalt antistof, som kan reducere B celletal og antistofniveauer. Det er almindeligt anvendt som enkeltstof eller i kombination med kemoterapi i forvaltningen af ​​CD20 + lymfomer, såsom DLBCL og follikulært lymfom, og er et velkendt immunosuppressiv forbundet med reaktivering af HBV. HBV-reaktivering kan også forekomme hos patienter med løst hepatitis B (HBsAg-negative /hepatitis B-kerne-antistof [anti-HBc] -positiv) som modtager rituximab. Forekomsten af ​​HBV-reaktivering hos patienter med lymfom og løst hepatitis B efter rituximab-baserede terapi varierer fra 1,5% til 23,8% [29,30]. Derfor screening for HBsAg anti-HBc kan stærkt anbefales til patienter, der får med rituximab-holdige kemoterapi og antiviral profylakse bør overvejes i både HBsAg-positive kræftpatienter og dem med løst hepatitis B undergår rituximab-kemoterapi.

Administration oral anti- HBV agenter før kemoterapi er et effektivt middel til at reducere HBV-reaktivering og forebygge fatale komplikationer hos patienter med kronisk HBV-infektion [14,15]. En af vores seneste undersøgelser viste også, at ingen (0%) af de 208 HBsAg-positive patienter, der modtog HBV profylakse af orale antivirale midler i vores hospital fra November 2009 til juni 2013 udviklede svær akut forværring af HBV-infektion [31]. En metaanalyse af Lenna et al viste, at patienter, der fik lamivudin profylakse reduceret 87%, 70% og 92% af HBV-reaktivering, reaktivering relateret dødelighed, og kemoterapi afbrydelser henholdsvis [32]. Mange kliniske retningslinjer, herunder American Association of Study in leversygdomme (AASLD), europæiske sammenslutning for Studiet af leversygdom (EASL) og USA Center for Disease Control og Forebyggelse (CDC) anbefaler derfor brug af profylaktiske antivirale midler til HBsAg -positive kræftpatienter i cytotoksisk kemoterapi [13,16,33].

På trods af sine bidrag, denne retrospektive undersøgelse har flere begrænsninger. For det første er antallet af HBsAg-positive patienter i en række faste tumorer var små. For det andet var en retrospektiv undersøgelse. Derfor kan nogle faktorer påvirke lægers beslutninger om at udføre præ-kemoterapi screening og antiviral profylakse eller ej. For det tredje var en enkelt-Institute undersøgelse i et HBV endemisk område. Ikke desto mindre, det gav forekomsten af ​​alvorlig akut forværring af HBV-infektion i hæmatologisk malignitet og en række solide tumorer i HBsAg luftfartsselskaber, som gennemgik kemoterapi uden passende HBV profylakse.

Som konklusion, alvorlig akut forværring af kronisk HBV-infektion kan forekomme i HBsAg-positive patienter med en række forskellige faste tumorer, som modtog kemoterapi uden tilstrækkelig antiviral profylakse. Hæmatologisk malignitet og rituximab kemoterapi er de risikofaktorer i forbindelse med alvorlig akut forværring af kronisk HBV-infektion i HBsAg-positive kræftpatienter gennemgår kemoterapi.

Støtte Information

S1 data. Underliggende data deltager niveau er indeholdt i et filoplysningerne

doi:. 10,1371 /journal.pone.0132426.s001

(XLS)