PLoS ONE: Den prognostiske værdi af CXCR4 i kræft i æggestokkene: En metaanalyse

Abstrakt

Målsætning

Nye rapporter har vist, at C-X-C kemokinreceptor 4 (CXCR4) udtrykkes i kræft i æggestokkene og spiller en vigtig rolle i metastaser. Men den prognostiske værdi af CXCR4 i ovariecancer forbliver kontroversiel og er ikke blevet understreget. Formålet med denne undersøgelse er at evaluere den prognostiske betydning af CXCR4 i kræft i æggestokkene ved at udføre en meta-analyse.

Metoder

Vi systematisk søgt efter studier, der evaluerer forholdet mellem CXCR4 udtryk og resultatet af patienter med ovariecancer. Kun artikler, hvor CXCR4 ekspression blev påvist ved immunohistokemisk farvning blev medtaget. Hazard ratio (HRS) og relativ risiko (RR) med 95% konfidensintervaller (CIS) blev samlet som effekt størrelse (ES) på tværs af studierne for samlet overlevelse (OS) og progressionsfri overlevelse (PFS).

Resultater

i alt 729 patienter fra 7 studier (6 artikler) blev inkluderet i denne meta-analyse. Vores resultater viste, at høj CXCR4 ekspression blev signifikant associeret med dårlig prognose med hensyn til OS (ES, 2,81; 95% CI, 1,16-6,80; p = 0,022) og PFS (ES, 8,48; 95% CI, 2.13-33.70; p = 0,002) i æggestokkene kræftpatienter. Sammenhængen mellem høj CXCR4 udtryk og dårlig ovariecancer prognose i OS var også statistisk signifikant i undergrupper af asiatiske og III-IV patienter, der udgør 70%.

Konklusioner

Den nuværende meta-analyse viste, at høj CXCR4 udtryk var forbundet med dårlig prognose i kræft i æggestokkene. Flere undersøgelser, især større skala og godt matchede research, er berettiget til at afklare den prognostiske effekt af CXCR4 på resultatet af kræft i æggestokkene

Henvisning:. Liu CF, Liu SY, Min XY, Ji YY, Wang N Liu D, et al. (2014) Den prognostiske værdi af CXCR4 i kræft i æggestokkene: en meta-analyse. PLoS ONE 9 (3): e92629. doi: 10,1371 /journal.pone.0092629

Redaktør: Zoran Culig, Innsbruck Medical University, Østrig

Modtaget: 9. december 2013; Accepteret: 24. februar, 2014 Udgivet: 21 Mar 2014

Copyright: © 2014 Liu et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af de grundforskning Midler til de centrale universiteterne i Kina (nr 2010jdgz09), og den specialiserede forskningsfonden for ph.d.-programmet for videregående uddannelse (SRFDP 20120201110059). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

kræft i æggestokkene er den femte hyppigste årsag til kræftdødsfald forekommende hos kvinder og førende dødsårsag fra gynækologisk kræft [1], med epitelial kræft er ansvarlig for 90% af æggestokkene maligniteter. Selvom kræft i æggestokkene er blandt de mest chemosensitive maligniteter, og den aktuelt etablerede terapi for kræft i æggestokkene omfatter radikal kirurgisk tumor debulking og efterfølgende platin plus paclitaxel kemoterapi, er prognosen stadig fattige og 5-års overlevelse er stadig kun 25% [2 ]. Derfor er det nødvendigt at identificere prognostiske faktorer til at forudsige resultaterne af patienterne, som kunne være effektive i at gøre strategier og forbedre overlevelsen for kræft i æggestokkene. Traditionelle klinisk-patologiske parametre, såsom alder, tumorhistologi, performance status og resterende tumorvolumen betragtes som uafhængige prædiktorer for prognose i ovariecancer [3], [4]. Men overlevelse varierer selv blandt patienter, der er i samme tilstand og undergår samme behandling. Den underliggende mekanisme er stadig undvigende. Identificering molekylærbiologiske prognostiske faktorer kan gøre det muligt at forudsige patienternes resultat mere præcist og tilvejebringe hidtil ukendte terapeutiske mål.

CXC kemokinreceptor 4 (CXCR4) er et G-protein-koblet chemokinreceptor, udøver sin biologiske virkning ved at binde dets ligand stromal celleafledt faktor 1 (SDF-1, også kaldet CXCL12), hvilket fører til ændring af cellens skelet omlejring og cellevandring [5]. Det spiller en vigtig rolle i fosterudviklingen [6], fagocytceller migration [7] og differentiering [8]. De seneste rapporter tyder på, at CXCR4 også spiller en afgørende rolle i tumorvækst og metastase. Rettet metastase af cancerceller medieres af CXCR4 aktivering og migrering af cancerceller i retning CXCL12 udtrykkende organer [9] – [11]. En undersøgelse af ekspressionen af ​​14 kemokinreceptorer viste, at kun CXCR4 blev udtrykt i æggestokkene cancercellelinier [12]. Mange undersøgelser indikeret eksisterer en tæt sammenhæng mellem chemokin-akse CXCL12 /CXCR4 og kræft i æggestokkene og anbefale CXCR4 som en selvstændig prognostisk faktor [13] – [16]. Popple et al og Pils et al viste, at CXCR4 udtryk har ingen indflydelse på overlevelse i ovariecancer [17], [18]. Utilstrækkelige prøver og nogle andre faktorer har resulteret i kontroversielle resultater af forskellige kliniske studier. Den nuværende meta-analyse har til formål at bestemme værdien af ​​CXCR4 som prognostisk markør for kræft i æggestokkene.

Materialer og metoder

Litteratur Søg strategi

Vi omfattende søgte PubMed, Cochrane bibliotek, CBM og EMBASE databaser for relevante artikler offentliggjort indtil 1. december 2013. Søgeudtryk inkluderet vilkår for kræft i æggestokkene ( “æggestokkene Neoplasma”, “æggestokkene karcinom”, “Kræft i æggestokkene”, “Ovarian Tumor”), CXCR4 ( “CXCR4” , “kemokinreceptor 4”), prognose og overlevelse. For at minimere afvigelsen forårsaget under søgeprocessen blev referencelister af relative artikler også screenet manuelt til yderligere at identificere potentielle studier.

Kriterier for inklusion og eksklusion

Undersøgelser berettiget til optagelse i denne meta-analyse mødte følgende kriterier for at sikre den høje kvalitet af denne artikel: (1) patienter med karakteristisk æggestokkene kræftdiagnose ved patologi; (2) CXCR4-ekspression blev målt ved immunohistokemi (IHC) metode; (3) fuld længde papir med tilstrækkelige data om overlevelse og CXCR4 udtryk. De følgende studier blev udelukket: (1) artikler om cellelinjer eller dyr; (2) oversigtsartikler uden original data; (3) Undersøgelser mangler information om overlevelse

Data udvinding og vurdering

kvalitet

Følgende oplysninger blev hentet selvstændigt af 2 forfattere (CF Liu og SY Liu) fra hver publikation:. Første forfatter, udgivelse år, land, antal patienter tilmeldt, histologi og sygdom scenen, cut-off værdi, hazard ratio (HR) eller relative risiko (RR) og 95% konfidensinterval (CI) samt andre relaterede begivenheder. Uoverensstemmelser i forskningsprocessen blev løst gennem debat og høringer. Hvis ovenstående oplysninger ikke var nævnt i den oprindelige undersøgelse, blev punktet behandlet som “Ikke tilgængelig (NA)”. Kvaliteten af ​​de inkluderede studier blev vurderet af Newcastle-Ottawa Scale (NOS). Hvis en undersøgelse ikke klart nævne en af ​​disse centrale punkter, vi fandt, at punktet ikke var omfattet i undersøgelsen, og resultaterne kan have undervurderet de rapporterede egenskaber.

Statistisk analyse

HR eller RR og 95% CI blev anvendt som den effektive værdi at måle effekten af ​​CXCR4 ekspression på overlevelse æggestokkene kræftpatienter i denne meta-analyse. I den individuelle undersøgelse, nogle af dem leveres HR eller RR og 95% CI direkte. Hvis disse statistiske variabler ikke var til rådighed i en artikel, vi estimeret ud fra givne data ved hjælp af metoder rapporteret af Tierney et al [19]. Hvis en undersøgelse forudsat såvel resultaterne af multivariat analyse og univariat analyse, vi valgte den tidligere. ES blev beregnet med Chi-squared test ifølge Peto metode [20]. Heterogenitet test med inkonsekvens indeks (I

2) statistik og Q statistik blev udført. Den I

2 værdi blev anvendt til at evaluere heterogenitet (I

2 = 0-50%, ingen eller moderat heterogenitet, jeg

2 50%, betydelig heterogenitet). Fast-effekt model blev anvendt, hvis der ikke var nogen signifikant heterogenitet. Ellers blev random-effekt anvendte model. Egger test, Begg test og trim og fylde metode blev udført for at identificere muligheden for publikationsbias [21], [22]. Robustheden af ​​de kombinerede resultater blev bekræftet ved følsomhedsanalyse, hvor data fra en individuel undersøgelse blev fjernet hver gang. Konventionelt en observeret ES 1 indebar en dårlig overlevelse for gruppen med øget CXCR4 udtryk. Virkningen af ​​øget CXCR4 udtryk på overlevelse blev betragtet som statistisk signifikant, hvis 95% CI ikke overlapper 1. Alle p-værdier var tosidet, og p 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. Alle statistiske analyser blev udført med STATA 12,0 (Stata Corporation, College Station, TX).

Resultater

Undersøgelse udvælgelse og karakteristika

Som vist i figur 1, i alt 54 artikler blev identificeret indledningsvist bruger søgestrategien ovenfor. Efter at have læst det abstrakte og titel, 45 papirer var ikke gældende for vores formål. De resterende 9 papirer blev godkendt ved granske hele papiret. Blandt dem var 3 artikler udelukket på grund af utilstrækkelig dokumentation for overlevelse. Endelig 7 studier (6 artikler) var berettiget til den nuværende meta-analyse [13] – [18].

De vigtigste karakteristika ved de 7 undersøgelser blev vist i tabel 1. Undersøgelserne blev udført i 4 lande (UK, Kina, Østrig og Japan) og publicerede mellem 2006 og 2013. Det samlede antal patienter inkluderet var 729, med prøven størrelser fra 44 til 241 patienter. Medianalderen varierede fra 51 til 61 år. Den mediane opfølgningsperiode varierede fra 26,1 til 167,0 måneden. Kun 1 undersøgelse definerede cut-off værdi ved synlig farvning eller ej, mens andre studier brugte den komplekse score til at definere høj CXCR4 udtryk. Blandt alle de inkluderede studier blev HR eller RR og 95% CI fremstillet af de originale artikler direkte i 4 studier. For de resterende undersøgelser, HRs og 95% CIs blev beregnet eller ekstrapoleret fra Kaplan-Meier kurver. På statistisk metode, alle undersøgelser forudsat resultaterne af multivariate analyse.

CXCR4 udtryk og prognose af kræft i æggestokkene

7 studier, der undersøger OS blev samlet ind i meta-analysen. Som vist i figur 2, høj CXCR4 ekspression korrelerer med dårlig OS (ES, 2,81; 95% CI, 1,16-6,80; p = 0,022) med signifikant heterogenitet (I

2 = 83,9%, p = 0,000). Tabel 2 viser resultaterne af de vigtigste undergruppe meta-analyser. Når grupperet efter etnicitet, blev CXCR4 udtryk signifikant associeret med dårlig OS i asiatiske patienter (ES, 5,86; 95% CI, 2,61-13,17; p = 0,000) med mindre heterogenitet (I

2 = 32,0%, p = 0,221) , men ikke i ikke-asiatiske patienter (ES, 0,88; 95% CI, 0,58-1,32; p = 0,529) med mindre heterogenitet (i

2 = 15,8%, p = 0,305). Sammenhængen mellem høj CXCR4 udtryk og dårlig kræft i æggestokkene prognose i OS forblev statistisk signifikant i studier med flere III-IV patienter (ES, 4,13; 95% CI, 2,15-7,92; p = 0,000). Imidlertid blev ikke signifikant sammenhæng mellem høj CXCR4 udtryk og dårlig OS fundet i undersøgelser, når grupperet efter subcellulære lokalisering eller medianen opfølgningsperiode.

3 studier, der undersøger PFS blev samlet ind i meta-analyse. Som vist i figur 3, høj CXCR4 ekspression forudsiger også fattige PFS (ES, 8,48; 95% CI, 2,13-33,70; p = 0,002). Med signifikant heterogenitet (I

2 = 65,2%, p = 0,057)

offentliggørelse skævhed analyse

Egger offentliggørelse partiskhed plot fremlagt noget bevis for indlysende publikationsbias (figur 4). Der var ingen tegn på publikationsbias som foreslået af Egger s og Begg tests (Egger test, p = 0,421; Begg test, p = 1,000). Desuden trimme og fylde metode viste, at der er nogen væsentlig ændring efter trimning og påfyldning, hvilket tyder på stabile konklusioner (data ikke vist).

Følsomhedsanalyse

For at måle resultater stabilitet , en følsomhedsanalyse, hvor den ene undersøgelse blev slettet på et tidspunkt, blev udført. Resultaterne blev vist i figur 5. Begge de tilsvarende puljede ES blev ikke signifikant ændret, hvilket tyder på robustheden af ​​vores resultater.

Diskussion

I dag, faktorer, der påvirker prognosen for Ovariecancerpatienter er ikke fuldstændigt forstået. Overlevelse varierer selv blandt patienter, der er i samme tilstand og undergår samme behandling. Der har været stor interesse for at identificere molekylære biologiske prognostiske og prædiktive markører for patienter med kræft i æggestokkene, da disse markører kan hjælpe forudsige patienternes resultater mere præcist og give nye terapeutiske mål [23] – [25].

CXCR4 er en chemokinreceptor overvejende udtrykt på lymfocyter, hvor det Actives kemotaxi. CXCL12 er den eneste fysiologisk ligand for CXCR4. Mange undersøgelser viste, at CXCR4 /CXCL12 er ikke kun kritisk molekylær determinant for begivenheder, herunder opretholdelse fosters udvikling mediere immune og inflammatoriske reaktioner, modulation af hæmatopoietiske system, men også spiller en vigtig rolle ved at stimulere den metastatiske proces med mange forskellige neoplasma, hvor CXCR4 er i stand til at aktivere en overflod af fænomener som kemotaksi, invasion, angiogenese og proliferation [26], [27]. Nylige rapporter har vist, at høj ekspression af CXCR4 indikerer dårlig prognose hos patienter med ovariecancer [13] – [16], men andre viste, at ingen korrelation blev fundet mellem dem [17], [18]. Forskellige subcellulære lokalisering af CXCR4 og nogle andre faktorer kunne have resulteret i kontroversielle resultater af forskellige kliniske studier. I tidligere rapporter blev CXCR4 udtryk findes i kernen, cytoplasma og membran af diverse kræftceller ved hjælp af immunhistokemi. Salvucci et al fandt, at kun cytoplasmatisk farvning af CXCR4 havde en betydelig indvirkning på prognosen af ​​brystkræft patienter, men ikke kernefarvning [28]. Stærk CXCR4 nukleare farvning blev forbundet med væsentligt bedre resultat i den tidlige fase ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) [29]. Denne meta-analyse har til formål at undersøge sammenhængen mellem høj CXCR4 udtryk og prognose af kræft i æggestokkene.

I denne meta-analyse, vi først vurderet sammenslutningen af ​​CXCR4 udtryk med OS og PFS. De samlede resultater viste, at høj CXCR4 udtryk korrelerer med dårlig prognose med hensyn til OS og PFS. En betydelig grad af heterogenitet blev bemærket efter HR eller RR blev samlet i OS (I

2 = 83,9%). Heterogenitet er en vigtig faktor, der påvirker kvaliteten af ​​meta-analyse, undergruppe analyser er afgørende. Vores undergruppe analyser viste, at når grupperet efter landene i de enkelte studier blev heterogenitet væsentligt reduceret, og de kombinerede ES for Asienstudier og ikke-asiatiske studier var 5,86 (95% CI: 2,61-13,17; I

2 = 32,0%) og 0,88 (95% CI: 0,58-1,32; I

2 = 15,8%), hhv. Asiatiske patienter med høje niveauer af CXCR4 udtryk i kræftceller får bemærkelsesværdigt dårlig prognose, mens ikke-asiater ikke gjorde. Det viste, at etnicitet eller geografiske indstillinger kan bidrage til infektion af CXCR4 udtryk på prognosen for kræft i æggestokkene. Men antallet af undersøgelser og antallet af patienter inkluderet er alle små, og der er også mange forstyrrende faktorer blandt disse 7 studier. Vi må konstatere disse punkter, når fortolke resultatet. Desuden subgruppeanalyser i forhold til andelen af ​​fase III-IV patienter viste, at høj CXCR4 udtryk også var signifikant relateret til dårlig prognose i studier med mere stadie III-IV patienter (poolet ES, 4,13; 95% CI: 2,15-7,92; I

2 = 8,9%), hvilket antyder, at høj ekspression af CXCR4 forudsiger dårlig prognose hos patienter med fremskreden ovariecancer. Disse resultater øger sandsynligheden for, at høje CXCR4 udtryk er en selvstændig risikofaktor for kræft i æggestokkene.

Nogle begrænsninger denne meta-analyse har brug for at blive anerkendt. Først nævnt ovenfor er antallet af undersøgelser og patienter inkluderet er meget lille. Resultater fra vores meta-analyse skal fortolkes med forsigtighed. Sekund, heterogenitet blev fundet i de vigtigste analyse. Meta regression kunne ikke udføres, da antallet af inkluderede studier var lille. Heterogenitet kan være opstået fra de forskellige karakteristika af de emner og de forskellige histologiske typer af kræft i æggestokkene. forsøget på at udføre undergruppe analyse af andre vigtige kliniske faktorer i æggestokkene kræftpatienter såsom TNM, histologiske typer, differentiering og behandling blev imidlertid mislykkedes på grund af mangel på tilstrækkelige data. For det tredje, de opfølgende gange varierede meget, fra 0,4 til 204,3 måneden. Endelig kunne metoden til immunhistokemi påvirker den prognostiske værdi på grund af de forskellige påvisning af antistoffer, subcellulære lokalisering af CXCR4 protein og anvendelsen af ​​forskellige afskæringsværdier til bestemmelse høje CXCR4 niveauer.

Som konklusion, vores meta analysen viste, at høj CXCR4 udtryk var forbundet med dårlig prognose med hensyn til OS og PFS i kræft i æggestokkene. Resultatet er meget værre i de asiatiske og avancerede æggestokkene kræftpatienter. Vurdering CXCR4 udtryk kunne give bedre prognostisk information for patienter med kræft i æggestokkene og bruges som en ny terapeutisk mål. Flere undersøgelser, især stor skala, multicenter og godt matchede kohorte forskning, blev berettiget til at afklare den prognostiske effekt af CXCR4 på resultatet af kræft i æggestokkene.

Støtte oplysninger

Tjekliste S1.

PRISMA tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0092629.s001

(DOC)