PLoS ONE: sammenfatning af Tumor heterogenitet og Molekylær signaturer i en 3D Brain Cancer Model med nedsat følsomhed til histondeacetylaseaktivitet Inhibition

Abstrakt

Introduktion

Fysiologisk relevant prækliniske

ex vivo

modeller den gentog CNS tumor mikro-komplekst miljø vil støtte udvikling af biologisk målrettede midler. Vi præsenterer en omfattende karakterisering af tumor aggregater genereret ved hjælp af 3D-Rotary Cell Culture System (RCCS).

Metoder

CNS cancer cellelinjer blev dyrket i konventionelle 2D kulturer og RCCS og sammenligning med en kohorte af 53 pædiatriske høj kvalitet gliomer udført af genom bred genekspression og microRNA arrays, kombineret med immunhistokemi,

ex vivo

magnetiske resonans spektroskopi og narkotika følsomhed evaluering ved hjælp histondeacetylaseinhibitoren, Vorinostat.

Resultater

Makroskopisk RCCS aggregater sammenfattet den heterogene morfologi af hjernetumorer med en tydelig prolifererende rand, nekrotisk kerne og ilt spænding gradient. Genekspression og microRNA analyser afsløret betydelige forskelle med 3D udtryk mellemliggende til 2D kulturer og primære hjernetumorer. Stofskifteprofil afslørede differentiale profiler, med en stigning i tumorspecifikke metabolitter i 3D. For at evaluere potentialet af RCCS som et lægemiddel testværktøj, vi bestemt effekten af ​​Vorinostat mod aggregater af U87 og KNS42 glioblastomaceller. Begge linjer demonstreret markant reduceret følsomhed, når analyse i 3D dyrkningsbetingelser i forhold til klassiske 2D lægemiddel skærm tilgange.

Konklusioner

Vores omfattende karakterisering viser, at 3D RCCS kultur af høj kvalitet hjerne tumorceller har dybtgående virkninger på de genetiske, epigenetiske og metaboliske profiler af dyrkede celler, med disse celler, der er bosiddende som et mellemliggende fænotype mellem den af ​​2D kulturer og primære tumorer. Der er et misforhold mellem 2D kultur og tumor molekylære profiler, og RCCS delvist re-kapitulerer væv specifikke træk, der giver drug test i en mere relevant

ex vivo

systemet

Henvisning:. Smith SJ, Wilson M, Ward JH, Rahman CV, Peet AC, Macarthur DC, et al. (2012) sammenfatning af Tumor heterogenitet og Molekylær signaturer i en 3D Brain Cancer Model med nedsat følsomhed til histondeacetylaseaktivitet Inhibition. PLoS ONE 7 (12): e52335. doi: 10,1371 /journal.pone.0052335

Redaktør: Daniel Monleon, Instituto de Investigación Sanitaria INCLIVA, Spanien

Modtaget: 16. juli 2012; Accepteret: November 16, 2012; Udgivet: 18. december 2012