PLoS ONE: androgen deprivationsbehandling for prostatakræft er associeret med kardiovaskulær morbiditet og mortalitet: En meta-analyse af Population-Based Observational Studies

Abstrakt

Baggrund

Der er ikke enighed om, hvorvidt androgen deprivation terapi (ADT) er forbundet med kardiovaskulær sygdom (CVD) og kardiovaskulær mortalitet (CVM). Formålet med denne undersøgelse var at fastlægge den rolle, ADT for prostatakræft (PCA) i udvikling af kardiovaskulære hændelser (CVD og CVM).

Metoder og Resultater

Vi udførte en meta-analyse fra populationsbaserede observationsstudier sammenligner ADT vs kontrol rettet mod behandling af PCa i patienter med PCa, rapportering enten CVD eller CVM som resultat. Publikationer blev søgt hjælp Medline, Embase, Cochrane Library Central Register of observationsstudier database op til 31 maj 2014, og supplerende søgninger i publikationer fra potentielt relevante tidsskrifter. 6 studier blev identificeret med i alt 129,802 ADT brugere og 165,605 kontroller undersøger forholdet mellem ADT og CVD. Forekomsten af ​​CVD var 10% højere i ADT grupper, selv om der blev observeret nogen signifikant sammenhæng (HR = 1,10, 95% CIs: 1.00-1.21; P = 0,06). For forskellige typer af ADT, blev CVD beslægtet med gonadotropin-frigivende hormon (GnRH) (HR = 1,19, 95% cis: 1,04-1,36; P 0,001) og GnRH plus oral antiandrogen (AA) (HR = 1,46, 95% CIs : 1,03-2,08; P = 0,04), men ikke med AA alene eller orkiektomi. For CVM, blev 119,625 ADT brugere og 150,974 kontroller fra 6 støtteberettigede undersøgelser omfattede, poolede resultater antydede, at ADT var forbundet med CVM (HR = 1,17, 95% CIs: 1,04-1,32; P = 0,01). Markant øget CVM blev også påvist i GnRH og GnRH plus AA-grupper. Når patienter modtog andre behandlinger (fx prostatektomi og strålebehandling) blev udelukket af hensyn, mere øget CVD (HR = 1,19, 95% kreditinstitutters: 1,08-1,30; P 0,001) og CVM (HR = 1,30, 95% CIs: 1.13- 1,50; P 0,001) blev fundet hos mænd behandlet med ADT monoterapi

konklusioner

ADT er forbundet med både CVD og CVM.. Især kan GnRH alene og GnRH plus AA øge hyppigheden af ​​kardiovaskulære hændelser hos patienter med PCa

Henvisning:. Zhao J, Zhu S, Sun L, Meng F, Zhao L, Zhao Y, et al. (2014) androgen deprivationsbehandling for prostatakræft er associeret med kardiovaskulær morbiditet og mortalitet: En meta-analyse af populationsbaserede observationsstudier. PLoS ONE 9 (9): e107516. doi: 10,1371 /journal.pone.0107516

Redaktør: Natasha Kyprianou, University of Kentucky College of Medicine, USA

Modtaget: 19. juni 2014, Accepteret: August 12, 2014; Udgivet: 29 September, 2014

Copyright: © 2014 Zhao et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Det forfattere bekræfter, at alle data, der ligger til grund resultaterne er fuldt tilgængelige uden restriktioner. Alle relevante data er inden for papir og dens Støtte Information filer

Finansiering: Arbejdet blev støttet af National Basic Research Program Kina (bevilge nr 2012CB518304.) Og Den Internationale S T Samarbejde Program Kina (. ISTCP) (bevilge nr. S2012GR0142). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Prostatakræft (PCA) er stadig en af ​​de mest almindelige form for fast malignitet og den anden førende årsag til al kræft dødsfald blandt amerikanske mænd [1]. Centrale studier [2], [3], har vist, at udviklingen og væksten af ​​PCA-celler er afhængige af androgener. Siden da har androgen deprivation terapi (ADT) i stigende grad blevet anvendt som behandling af PCa

På trods af sin velkendt effekt, ADT er ikke en harmløs behandling:. Det kan øge risikoen for hjerte-kar-sygdom (CVD) og kardiovaskulær mortalitet (CVM). En landsdækkende kohorteundersøgelse [4] viste, at ADT er signifikant relateret til en større forekomst af CVD. En anden undersøgelse [5] rapporteret en øget risiko for CVM over en median opfølgning på 2,6 år hos mænd behandlet med gonadotropin-releasing hormon agonist (HR, 1,28, 95% CI, 1,05-1,57).

Modstridende resultaterne blev rapporteret i nogle andre papirer. En populationsbaseret kohorte undersøgelse viste, at ADT ikke var forbundet med akut myokardieinfarkt eller pludselig hjertedød [6]. Især en meta-analyse [7] af 8 randomiserede kontrollerede forsøg (RCT) om hjertedød relateret til ADT hos patienter med lokaliseret PCa trak en ikke-signifikant konklusion, at adt havde tendens til at være forbundet med en øget risiko for CVM (RR, 0,93 ; 95% CI, 0,79-1,10;

P = 0,41

). Men gyldigheden af ​​resultaterne i denne metaanalyse var mistænkt [8] på grund af følgende skævhed: (1) ADT blev administreret for et tidsinterval, der var mindre end varigheden af ​​dataindsamlingen i 6 af de 8 undersøgelser, og dermed indføre timing skævhed; (2) 4 af studierne [9] – [12] i meta-analysen har kontaminering bias, mange patienter i kontrolgruppen fik til sidst ADT; (3) 6 studier har confounding bias, blev mere end en type ADT anvendes i behandlingsgrupper, men undergruppe analyse af forskellige typer af ADT blev ikke udført. På grund af alle disse fordomme anført ovenfor, er det uhensigtsmæssigt at bruge RCT at teste, om der er en sammenhæng mellem ADT og CVM. Derudover, som en sjælden negativ virkning (12,9 /1000 personår [13]), kardiovaskulære hændelser er ikke de vigtigste endpoint RCTs altid fokusere på. Med henblik på at undersøge sjældne bivirkninger, er det mere troværdigt at udføre en meta-analyse af store observationsstudier med lang varighed af opfølgning, høj kvalitet i design og implementering [14].

baseret på kontroversen af ​​dette kliniske spørgsmål, og begrænsningen i metaanalyse af RCT for skadevirkning forskning, blev en omfattende meta-analyse af populationsbaserede observationsstudier udført af vores forskergruppe at undersøge, om adt samt forskellige typer af denne behandling er forbundet med CVD eller CVM hos patienter med PSA.

Metoder

Søg strategi og Study Selection

En systematisk søgning af MEDLINE, EMBASE og database Cochrane Library var udført til maj 31

th, 2014, ved hjælp af alle mulige kombinationer af følgende nøgleord:

prostatakræft

eller

prostata tumor

eller

prostata carcinoma

,

androgen

og

afsavn

eller

androgen suppression

eller

endokrin behandling

; og

kardiovaskulær

eller

myokardieinfarkt

eller

koronar hjertesygdom

eller

hjertedød

eller

hjertesygdomme

(Methods S1 i File S1). For at udføre omfattende søgning, der var ingen sprog, publikation år, eller anden begrænsning anvendes. Referencer af inkluderede studier og narrative anmeldelser blev søgt efter potentielle studier

inkluderede studier var begrænset til observationsstudier, som bør opfylde alle kriterier følgende inklusionskriterier:. (1) Den type undersøgelser bør være populationsbaseret kohorte eller nested case-kontrol uden fag-selektionsbias; (2) Patienter diagnosticeret med PCa; (3) De interventionsgruppen brugte adt kun eller ADT plus andre behandlinger; (4) Patienterne i kontrolgrupperne aldrig modtaget ADT; (5) Undersøgelse skal enten rapporten Risiko- estimater med 95% konfidensintervaller (CIS), eller rapportere tilstrækkelige data til at estimere disse; (6) Medfølgende undersøgelser måtte give sammenlignelige data. Hvis mere end en papir blev identificeret fra den samme database, den mest målbare (komplet eller nylig) rapport af disse artikler blev udvalgt til analyse.

dataudtræk og kvalitetsvurdering

Alle data fra støtteberettigede publikationer blev omhyggeligt udvundet uafhængigt af to forfattere (Zhao Zhu), og alle uenigheder blev løst af den tredje korrekturlæser (Niu), indtil konsensus blev opnået på alle punkter. Vi inspicerede analyser af den enkelte deltagers data for sammenhæng med hver offentliggjorte rapporter til at sikre, at data blev indarbejdet korrekt i denne meta-analyse. For hver undersøgelse inkluderet, blev følgende information, som anses: første forfatters navn, år og forskningsinstitution af undersøgelsen, at antallet af tilfælde og kontrolpatienter, median alder af patienter, varighed af opfølgning, inklusionskriterier, behandling i begge grupper, typer og varighed af ADT, definition af kardiovaskulære hændelser, hazard ratio (timer) eller risikofaktorer forhold (RRS) og tilsvarende 95% CIs af skøn i hver sammenligninger, eller de nødvendige oplysninger til at beregne disse. Definitionen af ​​kardiovaskulær hændelse var i overensstemmelse med beskrivelsen i hvert støtteberettiget undersøgelse. Enhver form for ADT blev medtaget i vores meta-analyse involverer gonadotropin-releasing hormon (GnRH) agonister, orale antiandrogener (AA), orkiektomi, og kombineret ADT (to eller flere typer over kombineret).

Støtteberettigede undersøgelser var vurderet ved kvalitetsvurdering skala Newcastle-Ottawa (NOS) [15]. De observationsstudier blev anset for at være af høj kvalitet, hvis det opnåede mere end seks stjerner. Vurderingerne blev behandlet henholdsvis to korrekturlæsere (Zhao Zhu) og uoverensstemmelser blev drøftet indtil aftale blev opfyldt. Desuden blev niveauet af beviser (LOE) af alle inkluderede studier vurderet i henhold til de klassifikationer af Phillips et al. [16].

Statistisk analyse

De HRs blev brugt til at sammenligne alle dikotome variabler. Som beskrevet i detaljer tidligere [17], vi brugte forskellige metoder til at estimere HRs ifølge oplysningerne i publikationerne. Når to eller flere typer af ADT fra én undersøgelse blev sammenlignet med den samme kontrolgruppe (f.eks GnRH vs kontrol og AA vs Control), anvendte vi tilfældige effekter meta-analyse for at kombinere disse forskellige typer af ADT grupper som nødvendigt.

Cochrane Q statistik [18] blev anvendt til at vurdere den statistiske heterogenitet mellem inkluderede studier. Derudover inkonsistens blev kvantificeret ved

jeg

2 statistik (100% × [(Q-df) /Q]), og en højere værdi indikerer en større grad af heterogenitet [19]. Antagelsen af ​​homogenitet blev anset ugyldig for

P

0,05. Med Der-Simonian og Laird metode blev random-effects model, der anvendes, uanset om heterogenitet blev observeret eller ej.

Begg justerede rank korrelation test [20] og Egger lineær regression test [21] blev anvendt til at evaluere publikationsbias. Statistiske analyser blev udført med anmeldelse manager (version 5.2, The Cochrane Collaboration, Oxford) og STATA (version 11.0, College Station, Texas). To-tailed

P

. 0,05 blev anset for at være statistisk signifikant

Undergrupper Analyser

For at minimere indflydelsen af ​​tidligere behandlinger (f.eks strålebehandling, prostatektomi, etc.) , analyser af ADT monoterapi vs vågent venter eller aktiv overvågning (WW /AS) for kardiovaskulære hændelser blev især udført. ADT monoterapi blev defineret som behandling i interventionsgruppen var kun ADT uden andre tidligere behandlinger. Derudover undergruppe analyser for forskellige typer af ADT (f.eks GnRH, AA, GnRH + AA og Orchiektomi) vs ikke-ADT blev udført for at minimere de eksisterende forskelle.

Resultater

Litteratur Søg og Karakteristik af den inkluderede studier

Efter at have fjernet 269 dubletter, vi identificeret 836 unikke genstande fra Medline, Embase og Cochrane Library. Vi derefter ekskluderet 788 studier ved omhyggeligt at læse titlen og abstrakt. Baseret på den fulde tekst screening fra de resterende 48 artikler, vi yderligere fjernet 9 undersøgelser, som ikke nævner kardiovaskulære hændelser som endpoint og 9 med ADT også anvendes i kontrolgruppen. Derudover blev 14 RCT udelukket fra vores undersøgelse. For de resterende 16 studier blev en undersøgelse [22] udelukket for at bruge den samme database som Punnen et al. S [23] med mindre fuldstændige data. Et [24] af disse fire undersøgelser [4], [13], [24], [25] ved hjælp af samme database blev inkluderet på grund af mere fuldstændige og nyere data. I mellemtiden, blandt andet tre undersøgelser [26] – [28]. Kommer fra samme database, Hemelrijck et al s [28] var inkluderet på sidste for de fuldstændige data. To [29], [30] blev udelukket, fordi databasen ikke var befolkning-baseret. Den sidste [31] blev udelukket på grund af selektionsbias (kun patienter gennemgik ekstern strålebehandling terapi var inkluderet). Endelig blev 7 studier inkluderet i denne meta-analyse (figur 1). Alle papir, der bruges i vores analyse blev udgivet på engelsk. Liste over udelukkede fuldtekstartikler med grunde er vist i tabel S1 i File S1. Blandt disse støtteberettigede studier, en [32] blev indlejret case-kontrol undersøgelse, alle andre var kohortestudier. HRs og 95% CIs rapporteret i to undersøgelser [6], [23] var direkte udvundet.

Søg af referencerne er anført i anmeldelser gav ikke yderligere undersøgelser til evaluering. Tabel 1 og Tabel 2 opsummeres karakteristika inkluderede studier for CVD og CVM. Resultaterne af vurderingen kvalitet i henhold til NOS blev vist i tabel S2 i File S1. Alle kvalificerede undersøgelser var af høj kvalitet baseret på NOS med scoringer varierede fra seks til ni stjerner. LOE af alle undersøgelser var 2a.

associering mellem ADT og CVD

Seks undersøgelser [5], [6], [24], [28], [32 ], [33] blev identificeret til at undersøge forholdet mellem ADT og CVD. Data fra fem undersøgelser [5], [24], [28], [32], [33] var tilgængelige for undergruppe-analyser sammenligner forskellige typer af ADT med kontrol: tre [5], [28], [32] var tilgængelig for AA og GnRH plus AA, fire [5], [24], [28], [32] for GnRH og fem [5], [24], [28], [32], [33] for orkiektomi. Blandt 129,802 ADT brugere, 23.126 (17,8%) udviklede CVD sammenlignet med 26,536 begivenheder (16,0%) blandt 165,605 ikke-ADT brugere (HR = 1,10; 95% CI, 1,00-1,21;

P

= 0,06; figur 2a). Som vist i figur S1a i File S1, undergruppe analyser for forskellige typer af ADT viste, at CVD var relateret med både GnRH (HR = 1,19; 95% CI 1,04-1,36;

P

= 0,010) og GnRH plus AA (HR = 1,46; 95% CI 1,03-2,08;

P

= 0,04), men ikke med AA alene (HR = 0,94; 95% CI 0,85-1,03;

P

= 0,16) eller orkiektomi (HR = 1,15; 95% CI 0,92-1,43;

P

= 0,23). Nærmere oplysninger om meta-analyser for hver type ADT blev vist i figur S2 i File S1.

associering mellem ADT og CVM

Seks undersøgelser [5], [6], [ ,,,0],23], [24], [28], [32], der involverer 119,625 ADT brugere og 150,974 kontroller blev identificeret til at analysere risikoen for CVM relateret til ADT. Fire undersøgelser [5], [24], [28], [32] var tilgængelige for undergruppe-analyser sammenligner forskellige typer af ADT med kontrol: tre [5], [28], [32] var til rådighed til AA og GnRH plus AA; fire [5], [24], [28], [32] for GnRH og orkiektomi. I alt 13,995 CVM begivenheder skete i ADT gruppe, der tegner sig for 11,7% af adt brugere. I kontrolgruppen var der 13.645 CVM begivenheder, med den samlede forekomst af 9,0%. Samlet analyse viste, at ADT signifikant var forbundet med CVM (HR = 1,17; 95% CI, 1,04-1,32;

P

= 0,01, figur 2b). Undergruppe-analyser for forskellige typer af ADT blev også behandlet. Markant øget risiko for CVM blev observeret i både GnRH (HR = 1,36; 95% CI 1,10-1,68;

P

= 0,004), GnRH plus AA-grupper (HR = 1,44; 95% CI 1,33-1,57;

P

0,001), og orkiektomi gruppe (HR = 1,69; 95% CI 1,06-2,71;

P

= 0,03). blev fundet ikke-signifikant øget CVM risiko i AA alene (HR = 0,95; 95% CI 0,70-1,27;

P =

0,72, figur S1b i File S1). Nærmere oplysninger om undergruppe-analyser blev vist i figur S3 i File S1.

ADT Monoterapi vs WW /AS for CVD og CVM

Behandling af strålebehandling eller prostatektomi blev brugt i både ADT og kontrolgrupper i nogle undersøgelser [23], [28]. For at mindske virkningen af ​​tidligere behandlinger, vi har forsøgt at udelukke patienter, der får strålebehandling eller prostatektomi. Så sammenligning af ADT monoterapi vs WW /AS blev behandlet. Tre [5], [28], [32] blev inkluderet for udfaldet af CVD. I alt 9,453 hændelser blev registreret, som indeholder 5542 fra 39,465 ADT brugere og 3911 fra 43.684 WW /AS grupper. Pooled resultat viste, at ADT monoterapi signifikant øget risiko for CVD (HR = 1,19, 95% CI: 1,08-1,30,

P

= 0,0004, figur 3a). Fire [5], [23], [28], [32] blev inkluderet i analysen for CVM. Blandt 40,552 ADT brugere, 2988 udviklet CVM forhold til 1414 blandt 44.190 patienter med WW /AS. Poolede data viste ADT var signifikant associeret med CVM, og forekomsten var 30% højere end WW /AS (HR = 1,30, 95% CI: 1,13-1,50,

P

= 0,001, figur 3b).

associering mellem ADT og AMI

Definitioner af CVD i støtteberettigede undersøgelser var ikke identiske: nogle [32], [33] kun undersøgt akut myokardieinfarkt (AMI), men nogle andre [5], [28] fokuserede på iskæmisk hjertesygdom, herunder AMI. For at reducere indflydelsen af ​​uoverensstemmende endepunkter på vores konklusion, sammenligning af AMI relateret til ADT vs kontrol blev udført. Seks studier [5], [6], [24], [28], [32], [33] med 129,802 ADT brugere og 165,605 kontroller blev identificeret. Nærmere oplysninger om de inkluderede studier er opsummeret i tabel S3 i File S1. Den foreliggende dokumentation viste, at ADT haft en positiv, men ikke statistisk signifikant negativ effekt på AMI (HR: 1,10, 95% CI, 0,97-1,26;

P

= 0,14, figur S4 i File S1). Hvad undergruppe analyser for forskellige typer af ADT, vi bemærkede en positiv sammenhæng mellem GnRH og AMI (HR = 1,20, 95% CI, 1,05-1,38;

P

= 0,008). Tværtimod kunne behandling med AA alene endda reducere forekomsten af ​​AMI (HR = 0,88, 95% CI, 0,81-0,96;

P

= 0,002, figur S5 i File S1).

offentliggørelse Bias

i vores vurdering af offentliggørelse bias, viste tragt plots balance, med punkter distribuerer omkring vertikaler, hvilket indikerer nogen indlysende publikationsbias (Figur S6 i File S1). Derudover aktualiseret data fra Begg-og Egger tests suppoted også ingen udstillet publikationsbias (tabel S4 i File S1).

Diskussion

Selvom data har akkumuleret i de seneste år, de kliniske udstede vejr ADT stiger risikoen for kardiovaskulære hændelser er fortsat usikker. Den tidligere metaanalyse [7] baseret på 8 RCT, offentliggjort på det samme emne som vores, indsamlede oplysninger fra en population af 4.141 patienter med lokal PCa og fundet en ikke-signifikant resultat med trend fordel ADT. vores metaanalyse inkorporerer 6 store observationsstudier med 295,407 deltagere viste, at ADT var forbundet med statistisk forøget CVM og en tendens til at øge risikoen for CVD. Den direkte bevis blev leveret af Tsai et al [22], rapporterer en signifikant øget risiko for CVM over en median opfølgning på 3,8 år i ADT brugere med PCa (justeret HR, 2,6, 95% CI, 1,4-4,7). En anden undersøgelse [4] med 22,816 patienter viste en 20% højere risiko for CVD i nydiagnosticerede PCA patienter, der fik ADT i mindst 1 år sammenlignet med lignende mænd, der aldrig har modtaget ADT.

Ifølge National Comprehensive 2012 cancer Network retningslinjer [34], er formålet med adt er at reducere serum testosteron til de anbefalede niveauer så lave som 50 ng /dl. Imidlertid er serum testosteron mangel forbundet med en række kardiovaskulære risikofaktorer, såsom forhøjede niveauer af triglycerider, low-density lipoprotein kolesterol, proinflammatoriske faktorer, tykkelsen af ​​arterievæggen og endothelial dysfunktion [35] – [38]. Derudover tidligere undersøgelser [39], [40] viste, at mangel på testosteron kan øge kropsfedtmasse, hypertension og prokoagulant tilstand, samt fibrinogen og plasminogen aktivator inhibitor type 1-aktivitet [41]. Undersøgelser fra dyremodeller af aterosklerose har vist, at aorta aterosklerose blev forøget efter kastrering, hvilket er en effekt inhiberet af testosteron [42], [43]. Grundlæggende undersøgelser har vist deponeret lipid i aorta roden af ​​androgen-mangel modeller, som er den første fase af aterosklerotisk plaque udvikling [44]. Alle disse ovennævnte støttede vores fund, at ADT er en risikofaktor for kardiovaskulære hændelser. Foruden hjerte-karsygdomme, er ADT også forbundet med forskellige bivirkninger såsom diabetes, fedme, metabolisk syndrom, sarcopeni, osteoporose og fraktur [45], [46].

Blandt inkluderede studier, on [6 ] med patienter, der er fyldt 66 år, der gennemgik kontinuerlig ADT i mindst 6 måneder eller bilateral orkiektomi var tydelige uharmonisk med vores resultater, der viser, at ADT ikke var forbundet med øget risiko for AMI (HR = 0,91; 95% CI, 0.84- 1,00) eller CVM (HR = 0,96; 95% CI, 0,83-1,10). Den uoverensstemmelse var sandsynligvis på grund af den forudgående behandling, som nogle patienter i både ADT og kontrolgrupper. kriterierne i patienter ( 66 år) inklusionslegemer og langvarig ADT (≥ 6. måneder) kan også påvirke resultatet til en vis grad. For at reducere interventionen bias, vi udførte undergruppen analyse sammenligner ADT monoterapi med WW /AS for kardiovaskulære hændelser. Når ADT brugere modtaget tidligere behandlinger blev udelukket af hensyn blev mere signifikant øget risiko for CVD og CVM fundet hos mænd behandlet med ADT monoterapi.

På grund af forskellige typer af ADT bruges i forskellige støtteberettigede studier kan skævhed eksisterer i resultaterne af de overordnede-analyser. For at reducere de heterogene, undergruppe analyser på forskellige typer af ADT vs kontrol for CVD og CVM blev gennemført. Signifikant øget risiko for CVD og CVM var forbundet med begge behandlinger af GnRH og GnRH plus AA, men ikke med AA alene eller prostatektomi. GnRH-agonist kan være ansvarlig for kardiovaskulær toksicitet ikke kun gennem indirekte mekanisme, ved hvilken hypogonadisme spiller en kritisk rolle i indtræden af ​​metabolisk syndrom, men også ved direkte mekanisme på grund af mulig forekomst af GnRH-receptorer på hjertet fører til lavere hjertets kontraktilitet [ ,,,0],47]. Den direkte beviser, som Keating et al. [5], evaluere forholdet mellem GnRH-agonist og nydiagnosticeret CVD, var i overensstemmelse med vores resultater, at GnRH-agonist i væsentlig grad kan øge CVD (justeret HR = 1,21, 95% CI: 1,06-1,39) og CVM (justeret HR = 1,28, 95% CI:. 1,05-1,57)

med hensyn til meta-analyse baseret på RCT, en sidst offentliggjorte spor [48] rapporterer hjertedød relateret til ADT blev opdateret. Imidlertid blev resultatet næppe påvirket (RR = 0,93; 95% CI, 0,79-1,09;

P

= 0,36, figur S7 i File S1). Sammenlignet med den meta-analyse fra RCT [7], denne meta-analyse baseret på observationelle studier har en række styrker. Først vi kun medtaget populationsbaserede observationsstudier fra national-dækkende databaser med lang varighed af opfølgning. For det andet, forureningen bias er sandsynligvis blevet minimeret, fordi alle de patienter, der indgår i kontrolgrupperne aldrig havde modtaget ADT. For det tredje blev alle de tilgængelige til at beregne HRs eller RK data korrigeret for de forskellige varigheder af follow-up i alle disse inkluderede studier, hvis de ikke var direkte givet. Hertil kommer, for formål at undersøge sjældne bivirkninger, troværdigheden er meget højere for at udføre en meta-analyse af store observationsstudier med lang varighed af opfølgning, høj kvalitet i design og implementering [14]. Alle disse ovennævnte gjort resultaterne af vores metaanalyse mere troværdig.

Der bør imidlertid tages i betragtning nogle iboende begrænsninger i denne meta-analyse. For det første, som i næsten alle de metaanalyser, resultater kan være påvirket af selektionsbias. I vores undersøgelse blev forhåndsudformede søgestrategi for at minimere selektionsbias så omfattende, som vi kunne, med selvstændig udvælgelse og dataudtræk fra 2 separate anmeldere. Undersøgelser blev medtaget uden sprog begrænsninger og herunder registre. For det andet kan ufuldstændige data i nogle inkluderede studier påvirke det samlede resultat af vores undersøgelse til en vis grad. HRs eller RRs ikke direkte givet i nogle papirer [28], [32], havde vi til at beregne dem gennem antallet af kardiovaskulære hændelser i både ADT og kontrolgrupper som resultat; når to eller flere typer af ADT grupper fra et studie blev sammenlignet med den samme kontrolgruppe (fx AA alene vs kontrol, GnRH alene vs kontrol), anvendte vi tilfældig effekt meta-analyse for at kombinere disse forskellige data sammen for compositing samlede resultat. For det tredje kan mangfoldigheden af ​​kardiovaskulære hændelser definitioner i forskellige undersøgelser påvirke resultatet af overordnede analyser. For at reducere forspændingen, blev bekræftende undergruppe analyse for AMI risiko udført. For det fjerde, de visse karakteristika for patienter (fx alder, patologiske stadier, co-morbiditet, ADT varighed etc.), der kan bidrage til kardiovaskulære hændelser var forskellige i hver omfattede undersøgelse, som kunne væsentligt forvirre de præsenterede resultater. Så blev justerede data udvundet når de er tilgængelige for at minimere bias. Desuden er en del af de patienter, der indgår i nogle undersøgelser [23], [28], [33] blev diagnosticeret med metastatisk PCa, mens andre var lokale eller regionale sygdom, som kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne og betydningen af ​​den fund. Men HRs direkte givet i to publikationer [23], blev [33] allerede korrigeret for baseline karakteristika for patienter, herunder prostatakræft etape. Derudover blev standardiserede forekomst nøgletal og standardiserede dødelighed nøgletal også justeret for prostatakræft etape i den anden undersøgelse [28]. Derfor ville indflydelse blande populationer af prostatakræft etape på vores metaanalyse minimeres.

Konklusioner

Det kan konkluderes, samlet resultat viser, at ADT væsentlig grad kan øge risikoen for CVM. Selvom der ikke observeres nogen signifikant sammenhæng mellem ADT og CVD, er der stadig en tendens favorisere ikke-adt brugere. Efter at have fjernet patienter modtog andre behandlinger, såsom prostatektomi og strålebehandling, observeres meget stærkere sammenslutninger af ADT med CVD og CVM. Desuden undergruppe analyser for forskellige typer af ADT tyder på, at GnRH og GnRH plus AA, men ikke AA alene eller orkiektomi, kan væsentligt føre til både CVD og CVM. Disse resultater kan hjælpe klinikere gøre klinisk beslutning ved ordination ADT. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at yderligere at definere befolkninger, for hvem ydelser fra ADT opvejer risiciene og udvikle strategier for at forebygge ADT-relaterede kardiovaskulære hændelser.

Støtte Information

File S1.

Indeholder følgende indhold. Metoder S1. Litteratur Søg strategien. Tabel S1. Liste over Ekskluderede fuldtekstartikler med Årsager til Undtagelser for både CVD og CVM. Tabel S2. Newcastle-Ottawa Scale kvalitetsvurdering af inkluderede studier, for både CVD og CVM. Tabel S3. Karakteristik af Studies Undersøgelse AMI Related til ADT. Tabel S4. Puljede Resultater og publikation Bias for alle sammenligninger. Figur S1. HRs af Undergruppe Analyser for CVD og CVM Relateret til forskellige typer af ADT. Figur S2. Nærmere oplysninger om Undergruppe Analyser for CVD Relateret til forskellige typer af ADT. Figur S3. Nærmere oplysninger om Undergruppe Analyser for CVM Relateret til forskellige typer af ADT. Figur S4. HR af AMI sygelighed Related at ADT. Figur S5. Nærmere oplysninger om Undergruppe Analyser for AMI Relateret til forskellige typer af ADT. Figur S6. Funnel Pladser til Alle Meta-analyser. Figur S7. Opdateret Meta-analyse fra RCT til CVM relateret til ADT

doi:. 10,1371 /journal.pone.0107516.s001

(DOC)

Tjekliste S1.

PRISMA tjekliste. Foretrukne Rapportering Produkter til systematiske reviews og meta-analyser

doi:. 10,1371 /journal.pone.0107516.s002

(DOC)

Tjekliste S2.

MOOSE tjekliste. Meta-analyse af observationelle studier i Epidemiologi

doi:. 10,1371 /journal.pone.0107516.s003

(DOC)