PLoS ONE: En Opdateret metaanalyse af fatale bivirkninger forårsaget af Bevacizumab Therapy in Cancer Patients

Abstrakt

Baggrund

Risikoen for fatale bivirkninger (Faes) på grund af bevacizumab-baserede kemoterapi er ikke blevet godt beskrevet; vi foretaget en opdateret meta-analyse af dette spørgsmål.

Metoder

En elektronisk søgning af Medline, Embase og Cochrane Central Register of Controlled Trials blev udført for at undersøge virkningerne af randomiserede kontrollerede forsøg på bevacizumab behandling på kræftpatienter. Tilfældig eller fast-effekt meta-analytiske modeller blev anvendt til at vurdere risikoen ratio (RR) i Faes som følge af brug af bevacizumab.

Resultater

Tredive-fire forsøg blev inkluderet. Tildeling til bevacizumab terapi steget markant risikoen for FAES; RR var 1,29 (95% CI: 1,05-1,57). Denne forening varierede betydeligt med tumortyper (

P

= 0,002) og kemoterapeutiske stoffer (

P

= 0,005), men ikke med bevacizumab dosis (

P

= 0,90). Øget risiko sås hos patienter med ikke-småcellet lungecancer, pancreascancer, prostatacancer, og ovariecancer. Men Faes var lavere i bryst kræftpatienter i behandling med bevacizumab. Desuden blev bevacizumab associeret med en øget risiko for Faes i patienter, der modtog samtidig midler ifølge taxaner og /eller platin.

Konklusion

I forhold til kemoterapi alene, tilsætningen af ​​bevacizumab var forbundet med en øget risiko for Faes blandt patienter med særlige tumortyper, især når de kombineres med kemoterapeutiske midler, såsom platin

Henvisning:. Huang H, Zheng Y, Zhu J, Zhang J, Chen H, Chen X (2014) en Opdateret metaanalyse af fatale bivirkninger forårsaget af Bevacizumab Therapy i kræftpatienter. PLoS ONE 9 (3): e89960. doi: 10,1371 /journal.pone.0089960

Redaktør: Robert Lafrenie, Sudbury Regional Hospital, Canada

Modtaget: November 22, 2013; Accepteret: 21 januar 2014; Udgivet: 5 mar 2014

Copyright: © 2014 Huang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Bevacizumab, et humaniseret monoklonalt antistof mod vaskulær endotel vækstfaktor (VEGF), har vist sig at være gavnlig i behandlingen af ​​mange typer af metastatiske cancere herunder metastatisk coloncancer, nyrecancer, ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), og brystcancer [1] – [5]. Imidlertid er rapporteret livstruende bivirkninger forbundet med brugen af ​​bevacizumab, herunder gastrointestinal (GI) perforation, ikke-helende sår, blødning, tromboemboliske hændelser, svært forhøjet blodtryk, infusionsreaktioner, slagtilfælde og hjerteproblemer [6] , [7].

fatale bivirkninger (Faes) er defineret som dødsfald, der er knyttet til anvendelsen af ​​et farmaceutisk middel [8]. En tidligere undersøgelse under anvendelse samlet analyse af 16 randomiserede kontrollerede forsøg (RCT), som omfattede 10,217 patienter i alt, indikerede, at bevacizumab, foruden kemoterapi, var forbundet med en øget risiko for Faes sammenlignet med kemoterapi alene [9]. Denne forening varierede betydeligt med kemoterapeutika, men ikke med tumortyper eller bevacizumab dosis. Men flere metaanalyser, hvor Faes var det sekundære effektmål, viste, konfliktfyldte resultater [10] – [14]. Der er et par spørgsmål vedrørende brugen af ​​bevacizumab, som ikke er fuldt undersøgt. For det første har undersøgelser af virkningen af ​​bevacizumab på Faes været overbevisende hidtil. For det andet fordi bevacizumab var forbundet med overlevelse fordele i nogle forsøg, betyder det, at patienterne i disse undersøgelser, behandlet med bevacizumab haft mere tid til at udvikle FAES sammenlignet med kontroller; dette potentiale skævhed kan påvirke det samlede resultat.

I betragtning af de modstridende resultater af meta-analyser, og antallet af RCT, der er blevet offentliggjort siden da, vi udført en opdateret systematisk gennemgang og meta-analyse for at vurdere effekten af bevacizumab på forekomsten af ​​Faes hos kræftpatienter.

Materialer og metoder

Søg strategi

i overensstemmelse med PRISMA erklæring [15], vi udført en litteratursøgning til formålet identificere RCTs. Vi søgte de elektroniske databaser Medline, Embase og Cochrane centralt register over kontrollerede forsøg frem til august 2013. Søgningen vilkår inkluderet “bevacizumab”, “Avastin” og “kræft”. Konference abstracts fra American Society of Clinical Oncology holdt op til august 2013, som indeholder begreber som bevacizumab og Avastin blev også søgt for at identificere relevante kliniske forsøg, og originale forfattere blev kontaktet for mulige upublicerede data. Vi søgte også for eventuelle yderligere undersøgelser i referencelister for nylig metaanalyse af bevacizumab behandling på kræft. For dubletpublikationer blev kun de mest detaljerede artikler inkluderet. Vores søgninger var begrænset til menneskelige forsøg og intet sprog var begrænset.

Kriterier

Søgeresultaterne blev derefter screenet på grundlag af følgende kriterier.

typer af undersøgelser

:. Deltagerne blev udvalgt fra enten randomiserede fase II eller fase III forsøg med patienter med kræft

Indgreb

: Deltagerne blev randomiseret til behandling med bevacizumab eller ikke-bevacizumab indeholder terapi

Resultat

:.. antallet af Faes blev rapporteret separat for bevacizumab behandlingsgruppe og kontrolgruppen

data udvinding og kvalitetsvurdering

To statistikere uafhængigt udvundet oplysninger fra inkluderede studier ved hjælp af en standardiseret form; en tredje statistiker verificeret dem. Oplysninger, der indsamles inkluderet: første forfatter, forlag år, retssagen, stikprøvestørrelse, behandlingsgrupper, median behandlingsvarighed, dosis af bevacizumab, og antallet af Faes. Kvalitetsvurdering af inkluderede studier blev foretaget af to uafhængige forskere gennem indsamling af data om kilder til systematisk bias ved hjælp af Jadad score [16]. Metodologiske funktioner er mest relevante for kontrol af skævhed blev undersøgt, herunder:. Tilfældig rækkefølge generation, tildeling fortielse, blændende af deltagere og personale, blændende af resultatet vurdering, og ufuldstændige resultatdata [16]

Dataanalyse

data-analyser blev udført ved hjælp anmeldelse manager (Version 5.1). Til beregning af incidens, at antallet af patienter med Faes og stikprøvens størrelse i hver gruppe blev udvundet fra de udvalgte forsøg; og andelen af ​​patienter med Faes og 95% konfidensinterval (CI) blev afledt for hver undersøgelse. Den Mantel-Haenszel metode blev anvendt til at beregne RR og 95% CI af Faes patienter tildelt bevacizumab versus kontrolgruppen i samme undersøgelse. Vi vurderede den statistiske heterogenitet blandt undersøgelser indgår i metaanalysen med Cochrane Q statistik, og kvantificeret inkonsekvens med I

2 statistik [100% × (Q – df) /Q]. Når jeg

2 statistik blev mere end 50%, hvilket tyder på en betydelig heterogenitet, en tilfældig effekt model blev brugt, mens en fast effekter model blev brugt, da jeg

2 statistik blev mindre end 50% [17], tyder på, at heterogenitet kunne negligeres. Tilstedeværelsen af ​​publikationsbias blev vurderet ved hjælp af Begg og Egger tests. En p-værdi mindre end 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant

Vi udførte fire undergruppe analyser:. (1) at estimere effekter separat efter typen af ​​tumor; (2) at vurdere virkningerne separat for lav dosis (2,5 mg /kg pr uge) og høj-dosis (5 mg /kg pr uge); (3) at estimere effekter særskilt efter kemoterapeutisk middel; (4) at estimere effekter særskilt efter median progressionsfri overlevelse (PFS). De sammenfattende RRs for undergrupper blev sammenlignet ved hjælp af en standard chi-squared test.

Resultater

Søgeresultater

I alt 1.152 unikke titler og abstracts blev fundet fra indledende søgninger i den elektroniske database. Vi anvendt inklusion /udelukkelseskriterier at bortfiltrere 1.078 titler og abstracts. Yderligere 40 artikler blev yderligere udelukket efter en fuld-tekst gennemgang. Vores endelige database inkluderet derfor 34 forsøg (8 fase 2 og 26 fase 3) omfatter 25,424 deltagere [1] -. Detaljerne i udvælgelsen undersøgelse flow er beskrevet i figur 1.

Undersøgelse egenskaber

Den samlede befolkning for disse analyser omfattede 25,424 patienter, hvoraf 13.656 blev randomiseret til at modtage bevacizumab og 11.768 blev randomiseret til kontrolgrupperne (tabel 1). Patienter, der indgår i disse forsøg fulgte de støttekriterier defineret af hver unikke forsøg og generelt omfattede patienter med god performance status. Ti forsøg blev udført hos patienter med kolorektal cancer, ti i patienter med brystkræft, syv i patienter med ikke-småcellet lungekræft, tre i patienter med kræft i æggestokkene, hver to i renal celle kræft og bugspytkirtlen kræftpatienter, en hver i prostatakræft, gastrisk cancer, omfattende trin småcellet lungecancer (SCLC) hhv. De co-terapi agenter administreres varieret med tumortyper. Derudover 5.377 (39,4%) af de bevacizumab-behandlede patienter fik det i en dosis på 2,5 mg /kg per uge, og 8279 (60,6%) modtog den ved 5 mg /kg per uge. Undersøgelse af individuelle forsøgsdesign afslørede, at randomiserede behandling tildeling sekvenser blev genereret på alle omfattede forsøg; 14 forsøg var dobbelt-blindet. Medianen Jadad score var 3 (område = 2-4) og kvalitetsvurdering foreslog, at den samlede undersøgelse kvalitet var fair.

Forekomsten af ​​Faes

Der var 241 Faes rapporteret for 13.656 patienter, som fik bevacizumab (tabel 2). Den højeste forekomst (6,06%; 95% CI: 0,99% -11,12%) blev observeret i en bugspytkirtelkræft retssag. Den laveste forekomst (0,69%; 95% CI: 0,28% -1,09%) blev set i de forsøg med patienter med brystkræft. Ved hjælp af en tilfældig-effekter model fandt vi, at resuméet forekomsten af ​​Faes i patienter, der fik bevacizumab var 1,48% (95% CI: 1,12% -1,83%).

Risiko ratio på FAES

for at vurdere bidraget af bevacizumab i udviklingen af ​​Faes, vi beregnet den samlede RR på Faes. Den overordnede RR på Faes for patienter behandlet med bevacizumab sammenlignet med kontrolgruppen var 1,29 (95% CI: 1,05-1,57), en statistisk signifikant fund (P = 0,01) med ubetydelig heterogenitet (I

2 = 16% ) (Figur 2).

undergruppe analyse efter tumortype

Vi har gennemført en undergruppe analyse for at afgøre, om svulsten typen haft indflydelse på RR af Faes med bevacizumab. Signifikant øget risiko for Faes blev set i de følgende tumortyper: NSCLC (RR, 1,88; 95% CI, 1,15-3,07), bugspytkirtelkræft (RR, 1,83; 95% CI, 1,07-3,14), prostatakræft (RR, 3,34 ; 95% CI, 1,35-8,25), kræft i æggestokkene (RR, 2,35; 95% CI, 1,03-5,33). Signifikant nedsat risiko for Faes blev set i brystcancer (RR, 0,61; 95% CI, 0,39-0,95). RR af Faes varierede betydeligt ved tumortyper (

P

= 0,002) (Tabel 2).

undergruppe analyse i henhold til dosering

For at undersøge om dosisregime har potentiale at ændre sammenslutning af bevacizumab med risiko for Faes, vi udførte en undergruppe analyse stratificeret efter dosis klassen såsom højdosis gruppe (5 mg /kg pr uge) og lav-dosis-gruppen (2,5 mg /kg pr uge). Hverken den lave dosis eller administration høje dosis var forbundet med en øget risiko for Faes. For høje doser gruppe, RR på Faes for patienter behandlet med bevacizumab sammenlignet med den for kontrollen var 1,29 (95% CI: 0,98-1,69). For lav dosis gruppe, RR var 1,25 (95% CI: 0,96-1,64). Ingen statistisk signifikant forskel blev observeret blandt dosisregime (

P

= 0,90) (Tabel 2).

undergruppe analyse i henhold til kemoterapi

For at afgøre, om den type kemoterapeutiske agent kan ændre sammenslutning af bevacizumab med risiko for Faes, vi udførte en undergruppe analyse stratificeret efter kemoterapeutiske midler. Vi delte alle de prøvelser i to arme: co-terapi med platin (cisplatin, carboplatin eller oxaliplatin) og co-terapi uden platin. RR bevacizumab med platin var 1,54 (95% CI: 1,11-2,13) ​​vs 1,15 (95% CI: 0,89-1,48) for ikke-platin. Vi yderligere opdelt alle de prøvelser i yderligere to arme: taxaner (paclitaxel eller docetaxel) og co-terapi uden taxaner. RR bevacizumab med taxaner var 1,60 (95% CI: 1,14-2,25) vs 1,14 (95% CI: 0,89-1,46) for ikke-taxaner. Signifikant øget risiko blev set i bevacizumab co-terapi med platin og taxaner, RR var 3,57 (95% CI: 1,83-7,00). Statistisk signifikante forskelle blev observeret blandt kemoterapeutiske klasser (

P

= 0,005) (Tabel 2).

undergruppe analyse ifølge median progressionsfri overlevelse

Vi undersøgte, om varigheden af brug af bevacizumab førte til en øget risiko for høj kvalitet VTE. Vi brugte median PFS som et surrogat for varigheden af ​​behandlingen, og udførte en undergruppe analyse stratificeret efter PFS. Median PFS var ens mellem bevacizumab og kontrol vs. median da PFS var signifikant forskellige mellem bevacizumab og kontrol. RR for tilsvarende median PFS mellem bevacizumab og kontrol var 1,54 (0,89, 2,69) vs 1,23 (1,00, 1,52) for signifikant forskellig median PFS mellem bevacizumab og kontrol. RR af Faes ikke varierer betydeligt ved forskellen i median PFS mellem bevacizumab gruppe og kontrolgruppen (p = 0,45) (Tabel 2).

Risiko for specifikke fatale bivirkninger

Individuel specificeret og ikke-specificerede årsager til Faes er anført i tabel 3. Som vist, 89 Faes inden for bevacizumab-gruppen og 34 Faes i kontrolgruppen blev rapporteret angivet. Af de rapporterede årsager til Faes, satserne for blødning, lungeemboli, neutropeni, mavetarmkanalen perforering og hjerneblødning var numerisk højere på bevacizumab behandlingsarme. Andre årsager til dødsfald var sjældne og forekom i isolation.

Offentliggørelse skævhed

Der blev ikke fundet bevis for offentliggørelsen bias for RR af Faes i denne undersøgelse ved enten Begg eller Egger test ( RR af Faes:. Begg test P = 0,423; Egger test P = 0,660)

diskussion

Vi udførte en opdateret og systematisk gennemgang og meta-analyse af data vedrørende risikoen for FAES i kræft patienter, som blev behandlet med bevacizumab. Vores resultater viste, at sammenlignet med kemoterapi alene, var tilsætningen af ​​bevacizumab associeret med en øget risiko for Faes.

Vores resultater viste, at den væsentligste risiko for Faes var i patienter med prostatacancer og NSCLC, som rapporteret af andre [14]. Vores analyse foreslog også, at nogen signifikant forskel blev set i kolorektal cancer patienter [12], i konkordans med en anden nylig offentliggjort meta-analyse. En tidligere meta-analyse viste, at der ikke signifikant sammenhæng blev fundet mellem bevacizumab og Faes [11], men Faes var endnu lavere for brystkræftpatienter behandlet med bevacizumab i nærværende undersøgelse. I modsætning til Ranpura et al [9], fandt vi, at RR af Faes forbundet med bevacizumab varierede betydeligt med tumortyper (P = 0,002). Det kan indikere, at en tumor-specifik interaktion mellem bevacizumab og tumortype i form af toksicitet ikke kan udelukkes, og at bevacizumab-relateret toksicitet kan således have bidraget til det negative resultat af studier i NSCLC, bugspytkirtelkræft, prostatakræft og kræft i æggestokkene . For eksempel, i et fase II forsøg til behandling af patienter, der præsenteres med pladecellehistologi med en kombinationsbehandling af kemoterapi og bevacizumab fire ud af tretten patienter endte med livstruende eller fatal hæmoptyse [34].

Ranpura et al [9] fandt, at sammenslutningen af ​​bevacizumab med Faes var statistisk signifikant efter højere dosering af bevacizumab (5,0 mg /kg per uge) for patienter med fremskreden kræft. Denne konstatering blev ikke bekræftet i vores analyse. Vores resultater viste, at sammensætningen af ​​bevacizumab med Faes ikke var statistisk signifikant i undergruppen af ​​såvel højere dosis af bevacizumab (5,0 mg /kg pr uge) eller mindre dosis bevacizumab (2,5 mg /kg per uge). Endvidere var der ingen signifikans mellem de høje og lave doser af bevacizumab (

P

= 0,90). Dette indikerer, at dosis regimer kan ikke ændre sammenslutning af bevacizumab med risiko for Faes.

Vores resultater bekræftede den tidligere undersøgelse af Ranpura et al [9], der også fundet signifikant forskel i risiko for Faes med bevacizumab blandt andet kemoterapeutiske (

P

= 0,005). Dette kan skyldes behandling med bevacizumab i kombination med platin eller taxaner, resulterede i mere toksiske virkninger end bevacizumab kombineres med andre midler. En RCT sammenligner bevacizumab plus paclitaxel med bevacizumab plus capecitabin foreslog, at andelen af ​​patienter, ophørende kemoterapi på grund af bivirkninger var dobbelt så højt med paclitaxel sammenlignet med capecitabin [47]. En anden undersøgelse sammenlignede effekt og sikkerhed af bevacizumab, når det kombineres med flere standard kemoterapi og fandt, at klasse 3 til 5 bivirkninger var højere i bevacizumab plus taxan arme i forhold til bevacizumab plus capecitabin eller antracyklin arme [33].

Patienter i nogle forsøg opholdt sig på behandling med bevacizumab i meget længere tid end kontrolgrupper, fordi bevacizumab forbedret PFS. Således er det muligt, at patienter i disse undersøgelser, behandlet med bevacizumab have mere tid til at udvikle FAES end kontroller [48]. Derfor har vi analyseret tre forsøg [19], [30], [43], hvor bevacizumab ikke var forbundet med længere tid til progression og to andre forsøg, hvor der blev rapporteret Faes under kemoterapi fase snarere end den forlængede terapi fase [27], [39]. Vi fandt, at RR af Faes med bevacizumab fra disse fem forsøg var 1,54 (0,89, 2,69) vs 1,23 (1,00, 1,52) sammenlignet med de andre tredive forsøg, hvor bevacizumab blev associeret med signifikant længere tid til progression. Således fremgår det, at potentielle bias på grund af en længere tid til progression forbundet med bevacizumab ikke kan have en effekt på risikoen for Faes.

I lighed med andre metaanalyser, vores gennemgang har flere begrænsninger. For det første i tilfælde af kriterier patient udvælgelseskriterier, klasser af kemoterapeutiske stoffer varierer meget mellem undersøgelser, der forventes at producere bestemte virkninger på det endelige resultat. For det andet har nogle undersøgelser ikke klart skelne mellem sygdomsrelaterede og ikke-sygdomsrelaterede fatale hændelser. Det er muligt, at nogle af Faes var ikke behandling relateret, som er tilbøjelige til at producere unøjagtigheder i resultatet rapportering. For det tredje blev alle de inkluderede studier udført med patienter med tilstrækkelig organfunktion ved studiets start hvorimod sammenhængen mellem bevacizumab og Faes generelt patientgrupper, og patienter med organsvigt er stadig usikkert. Endelig da Faes ikke specificeret i de fleste forsøg, kunne vi ikke fuldt ud at karakterisere årsagen til Faes.

Som konklusion, blev brugen af ​​bevacizumab behandling forbundet med en lille, men signifikant stigning i risikoen for fatal narkotikarelaterede relaterede begivenheder, især ved kombination med kemoterapeutiske midler, såsom platin (cisplatin, carboplatin eller oxaliplatin) og taxaner (paclitaxel eller docetaxel). Risikoen Forholdet mellem Faes forbundet med bevacizumab varierede betydeligt med tumortyper men ikke med bevacizumab dosis. Patienter med NSCLC, pancreascancer, prostatacancer, og ovariecancer havde signifikant øget risiko for Faes. Desuden Faes var lavere for brystkræftpatienter behandlet med bevacizumab. Baseret på vores studie, i kombination med tidligere metaanalyser, vi kraftigt, at alle patienter, der behandles med bevacizumab bør overvåges nøje for blødning, mave-tarmkanalen perforation, lungeemboli, og hjerneblødning.

Støtte Information

Tjekliste S1.

PRISMA Tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0089960.s001

(DOC)