Abstrakt
Baggrund
MDM2 er en stor negativ regulator af p53, og en enkelt (SNP) i
MDM2
promoter region SNP309 har vist sig at være forbundet med en øget
MDM2
udtryk og en betydeligt tidligere alder for indtræden af flere tumorer, herunder mavekræft. Adskillige undersøgelser blev offentliggjort at evaluere associationen mellem SNP309 og gastrisk cancer risiko. Men resultaterne forbliver modstridende snarere end overbevisende.
Målsætning
Formålet med denne undersøgelse var at vurdere sammenhængen mellem
MDM2
SNP309 polymorfi og gastrisk risiko.
Metoder
Vi udførte en meta-analyse for at undersøge dette forhold. Odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (CIS) blev anvendt til at vurdere styrken af foreningen. De samlede yderste periferi blev udført for co-dominant model, dominerende model, og recessive model, henholdsvis.
Resultater
Fem publicerede case-control undersøgelser, herunder 1.621 gastriske kræfttilfælde og 2.639 kontroller blev identificeret. Vi fandt, at
MDM2
SNP309 polymorfi var forbundet med en signifikant øget risiko for gastrisk kræftrisiko, når alle undersøgelser blev samlet ind i meta-analyse (GG versus TT, OR = 1,54; 95% CI = 1,04-2,29 og GG versus GT /TT, OR = 1,49, 95% CI = 1,30-1,72). Desuden har Egger test ikke vise tegn på offentliggørelse bias (
P
= 0,799 for GG versus TT).
Konklusion
Vores resultater tyder på, at
MDM2
SNP309 polymorfi kan være en lav-penetrerende risikofaktor for udvikling af mavekræft
Henvisning:. Ma Y, Bian J, Cao H (2013)
MDM2
SNP309 rs2279744 polymorfi og Gastric Cancer Risk: en meta-analyse. PLoS ONE 8 (2): e56918. doi: 10,1371 /journal.pone.0056918
Redaktør: Hiromu Suzuki, Sapporo Medical University, Japan
Modtaget: November 14, 2012; Accepteret: 15 januar 2013; Publiceret: 25 feb 2013
Copyright: © 2013 Ma et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen finansiering eller støtte til rapporten
konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser
Introduktion
mavekræft er den fjerde mest almindeligt diagnosticeret kræft og den næststørste årsag til kræft død på verdensplan [1]. Som andre komplekse sygdomme, mavekræft er en kompleks træk forårsaget af både genetiske og miljømæssige [2] faktorer. Et stort antal epidemiologiske studier har bekræftet effekten af lavt forbrug af frisk frugt og grøntsager, højt forbrug af salt mad, rygning, og
Helicobacter pylori
(
H. Pylori
) infektion på udvikling af gastrisk cancer [3]. Ud over ovenstående udefra kommende faktorer, genetiske polymorfier i kræftfremkaldende afgiftning, antioxidant beskyttelse, DNA reparation og celleproliferation processer er også afgørende for udviklingen af mavekræft [4], [5]. Tumor suppressor p53 er en vigtig mediator af mange cellulære funktioner, herunder cellecyklus, apoptose, inhibering af angiogenese og cellulær aldring [6]. Somatiske mutationer, som inaktiverer p53-genet er blevet fundet i mindst halvdelen af alle humane faste tumorer, fremhæver en afgørende rolle af p53-proteinet i carcinogenese [7]. MDM2 er en afgørende negativ regulator af p53 gennem flere mekanismer. MDM2 binder direkte til p53, hvilket resulterer i inhibering af p53 transaktiveringsaktivitet [8]. MDM2 fungerer også som en ubiquitin protein ligase og kontrol p53 ved at målrette det til proteasomalaktivitet nedbrydning [9]
En enkelt nukleotid polymorfisme i
MDM2
promotor, SNP309 T . G (rs2279744), blev identificeret [10], og vist at resultere i overekspression af
MDM2
RNA og protein. Det blev yderligere vist, at det øgede niveau af
MDM2
blev medieret af og afhængig af transskription faktor Sp1. Interessant amplifikation af
MDM2
alene kan forbedre tumorigenese [11], øge muligheden at G allel af SNP309 kan repræsentere en cancer disponerende allel i sig selv.
For nylig har en række undersøgelser har rapporteret rolle
MDM2
SNP309 polymorfi i gastrisk kræftrisiko, men resultaterne er ikke entydige, delvist på grund af den mulige lille effekt af polymorfi på mavekræft og den relativt lille størrelse i hver af de offentliggjorte undersøgelser . Derfor har vi gennemført en meta-analyse af alle støtteberettigede case-kontrol undersøgelser for at vurdere den samlede mavekræft risiko for
MDM2
SNP309 polymorfi samt at kvantificere mellem-studiet heterogenitet og potentiel bias.
Materialer og metoder
Identifikation og af relevante undersøgelser berettigelse
Vi søgte den elektroniske litteratur PubMed og Embase for alle relevante artikler (den sidste søgning opdateringen var aug 10, 2012, ved hjælp af søgning udtrykkene “
MDM
2″, “polymorfi,” og “mavekræft”). Søgningen blev begrænset til engelsksprogede papirer. Yderligere undersøgelser blev identificeret ved en manuel af referencerne af originale studier. Af de studier med de samme eller overlappende data offentliggjort af de samme forskere, valgte vi de nyeste med det største antal emner. Undersøgelser, der indgår i vores meta-analyse skal opfylde følgende kriterier: (a) vurdering af
MDM2
SNP309 polymorfi og gastrisk kræftrisiko, (b) bruge en case-kontrol design, og (c) råde genotype frekvenser for både patienter og kontrol befolkninger.
Dataudtræk
To efterforskere uafhængigt udpakkede data og nåede til enighed om alle punkter. For hver undersøgelse blev følgende data overvejes: forfatternavn, udgivelsesår, land af undersøgelsen, etnicitet, og antallet af genotypede sager og kontroller. Forskellige etniske nedkørsler blev kategoriseret som europæiske og asiatiske.
Statistisk analyse
Rå odds ratio (OR) med 95% konfidensintervaller (CIS) blev anvendt til at vurdere styrken af sammenhængen mellem
MDM2
SNP309 polymorfi og mavekræft risiko. De samlede yderste periferi blev udført for co-dominant model (GG versus TT, GT versus TT), dominerende model (GG /GT versus TT), og recessive model (GG vs. GT /TT), hhv. I betragtning af muligheden for heterogenitet på tværs af undersøgelserne blev et statistisk test for heterogenitet sted på basis af Q statistik [12]. Hvis
P
0,05 af Q-test, som indikerer en mangel på heterogenitet blandt undersøgelser, resuméet eller estimat af hver undersøgelse blev beregnet ved den faste effekter model (Mantel-Haenszel-metoden). Ellers blev det tilfældige effekter model (DerSimonian og Laird metode), der anvendes. Følsomhed analyser blev udført for at vurdere stabiliteten af resultaterne, nemlig en enkelt undersøgelse i meta-analyse blev slettet hver gang for at afspejle påvirkningen af de enkelte datasæt til den poolede OR. Funnel plots og Egger s lineær regression test blev brugt til at give diagnose af den potentielle publikationsbias. Alle analyser blev udført med Stata software (version 8.2, StataCorp LP, College Station, TX), ved hjælp af to-sidede
P
værdier
Resultater
Karakteristik af Studies
Der var 47 offentliggjort papirer er relevante for søgetermer (fig. 1). Gennem det trin screening titlen, 37 af disse litteraturer blev udelukket (7 ikke var på mavekræft, 2 var anmeldelser og 28 var ikke polymorfier). Abstracts fra 10 papirer blev gennemgået og yderligere tre studier blev udelukket, forlader syv undersøgelser for fuld offentliggørelse gennemgang. Heraf blev to artikler udelukket (en var gennemgang, og én var ikke case-kontrol undersøgelse). I alt fem støtteberettigede undersøgelser med 1.621 sager og 2.639 kontrolpersoner blev medtaget i de poolede analyser [13], [14], [15], [16], [17]. Kendetegnene for støtteberettigede studier er opsummeret i tabel 1. Disse fem studier var alle asiatiske efterkommere. Gastric kræftformer blev bekræftet histologisk eller patologisk i de fleste undersøgelser. En klassisk polymerasekædereaktion-restriktionsfragmentlængde-polymorfisme assay blev udført i alle forsøg. Fordelingen af genotyper i kontrollen af hver undersøgelse var i overensstemmelse med Hardy-Weinberg ligevægt med undtagelse af en undersøgelse [13].
De vigtigste resultater
Som vist i tabel 2, blev varianten homozygote GG forbundet med en signifikant øget risiko for mavekræft, sammenlignet med vildtype homozygot TT (OR = 1,54; 95% CI = 1,04-2,29, fig. 2). Desuden
MDM2
SNP309 polymorfi var forbundet med en signifikant øget risiko for mavekræft i recessiv model (GG versus GT /TT, OR = 1,49, 95% CI = 1,30-1,72), men ikke i dominerende model (GG /GT versus TT, OR = 1,18, 95% CI = 0,84-1,65).
de pladser og vandrette linjer svarer til undersøgelsen-specifikke OR og 95% CI. Arealet af kvadraterne afspejler undersøgelsen-rumvægt (invers af variansen). Diamanten repræsenterer resumé OR og 95% CI.
heterogenitet og følsomhedsanalyser
Betydelig heterogenitet mellem studier blev observeret i overordnede sammenligninger med undtagelse af recessiv model (
P
heterogenitet = 0,073 for GG versus GT /TT). Indflydelse analyse blev udført for at vurdere indflydelsen af hver enkelt undersøgelse af poolede OR ved sekventiel fjernelse af enkelte studier. Resultaterne antydede, at ingen enkelt undersøgelse væsentlig indvirkning de samlede yderste periferi (fig. 3).
Denne figur viser indflydelsen af de enkelte undersøgelser af resumé OR. Den midterste lodrette akse angiver den samlede periferi og de to lodrette akser angiver den poolede eller når venstre undersøgelse er udeladt i denne meta-analyse. De to ender af de stiplede linjer repræsenterer 95% CI.
Offentliggørelse skævhed
Begg s tragt plot og Egger test blev udført for at vurdere publikationsbias af litteratur. Formerne af tragten parceller afslørede ikke nogen tegn på åbenlys asymmetri i alle sammenligning modeller. Derefter blev den Egger test bruges til at give statistisk dokumentation for tragt plot symmetri. Resultaterne stadig ikke vise tegn på offentliggørelse bias (t = -0,28,
P
= 0,799 for GG versus TT, fig. 4).
Hvert punkt repræsenterer en separat undersøgelse for angivne forening. Log [eller], naturlige logaritme odds ratio. Vandret linje, betyder effekt størrelse.
Diskussion
Den tidligere undersøgelse har modstridende resultater om sammenhængen mellem
MDM
2 SNP309 polymorfi og risikoen for mavekræft , som kan være påvirket af forholdsvis lille stikprøve og forskellige genetiske baggrund. Ohmiya et al. [13] og Yang et al. [14] rapporterede, at patienter med variant G allelen i
MDM2
SNP309 polymorfi havde en øget risiko for mavekræft. I betragtning af de vigtige roller MDM2 i reguleringen af p53, det er biologisk plausibelt, at
MDM2
polymorfi kan modulere risikoen for mavekræft.
MDM2
SNP309 polymorfi øger affiniteten af Sp1 for
MDM2
promotor og forårsager overekspression af
MDM2
. Følgelig er de cellelinier med de SNP309 GG og TG genotyper udtrykte højere niveauer af
MDM2
end dem med TT genotyper [10]. Men Cho et al. tilkendegivet, at der ikke var nogen sammenhæng mellem
MDM2
SNP309 polymorfi og mavekræft risiko [15]. Meta-analyse er en kraftfuld metode til løsning af inkonsekvent fund med et relativt stort antal emner. For at løse denne konflikt, blev en meta-analyse af fem undersøgelser med 1.621 sager og 2.639 kontroller udført for at udlede en mere præcis vurdering af foreningen. Vores resultater tyder på, at
MDM2
SNP309 polymorfi er associeret med en signifikant øget risiko for mavekræft.
Nogle begrænsningerne i denne metaanalyse bør behandles. For det første kan fejlklassificeringer om sygdomsstatus og genotyper påvirke resultatet, fordi sager i flere undersøgelser ikke blev bekræftet af patologi eller anden gold standard metode, og kvalitetskontrol af genotypning var heller ikke veldokumenteret i nogle undersøgelser. For det andet kunne selektionsbias have spillet en rolle, fordi genotypen fordelingen af denne polymorfi blandt kontrolpersonerne afveget fra Hardy-Weinberg ligevægt i en undersøgelse [13], og alle kontrollerne var fra hospitalet, som ikke kan være repræsentative for den almindelige befolkning . For det tredje var vores resultater baseret på ukorrigerede skøn, mens bør gennemføres en mere præcis analyse, hvis individuelle data var til rådighed, som giver mulighed for justering af andre co-varianter, herunder miljøfaktorer og andre livsstil.
I trods disse vore metaanalyse havde også nogle fordele. Først selv om antallet af undersøgelser, der er involveret i meta-analysen var relativt lille, det samlede antal sager og kontroller var betydelige, som i væsentlig grad øgede statistiske styrke af analysen. For det andet, at kvaliteten af case-control studier indgår i aktuelle metaanalyse var tilfredsstillende og mødte vores kriterium integration. For det tredje har vi ikke afsløre eventuelle publikationsbias indikerer, at hele poolet resultat skal være objektive.
Sammenfattende denne meta-analyse fremlagde dokumentation for sammenhængen mellem
MDM2
SNP309 polymorfi og mavekræft risiko, understøtter den hypotese, at SNP309 polymorfi kan være en lav-penetrans modtagelighed markør af gastrisk cancer. Dog er store prøve undersøgelser berettiget til at validere vores resultater. Endvidere bør flere gen-gen og gen-miljø interaktioner også overvejes i fremtiden analyse, hvilket bør føre til bedre, omfattende forståelse af sammenhængen mellem
MDM2
SNP309 polymorfi og gastrisk kræftrisiko.
Leave a Reply
Du skal være logget ind for at skrive en kommentar.