PLoS ONE: Oral Bisphosphonat Eksponering og risikoen for øvre gastrointestinal Kræft

Abstrakt

Sammenhængen mellem brug af orale bisphosphonater og øvre gastrointestinal cancer har været kontroversiel. Derfor undersøgte vi sammen med esophageal og mavekræft i Kaiser Permanente, det nordlige Californien befolkning. I alt 1.011 tilfælde af esophageal (pladecellekræft og adenocarcinom) og 1.923 tilfælde af gastrisk adenocarcinom (mavemunden, ikke-mavemunden og andet) diagnosticeret mellem 1997 og 2011 fra Kaiser Permanente, blev det nordlige Californien kræft registreringsdatabasen matches til 49,886 og 93,747 kontrol , henholdsvis. Oral bisfosfonat recept fylder mindst et år forud for indekset dato blev udtrukket. Betinget logistisk regression blev anvendt til at beregne odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (95% CI) for sammenhængen mellem prospektivt brug af orale bisphosphonater med indfaldende esophageal og mavekræft diagnoser med justering for potentielle konfoundere. Efter justering for potentielle konfoundere blev ingen signifikante associationer fundet for esophageal planocellulært karcinom (OR 0,88; 95% CI: 0,51, 1,52), esophageal adenocarcinom (OR 0,68; 95% CI: 0,37, 1,24), eller gastrisk ikke-cardia adenocarcinom (OR 0,83, 95% CI: 0,59, 1,18), men vi observeret en negativ association med gastrisk mavemunden adenocarcinom (OR 1,64; 95% CI: 1,07, 2,50). Afslutningsvis bemærkede vi ingen sammenhæng mellem brug af orale bisphosphonater og kræft i spiserøret risiko inden et stort fællesskab-baserede befolkning. En signifikant sammenhæng blev påvist med gastrisk mavemunden og andre adenocarcinom risiko, selv om det skal blive gentaget

Henvisning:. Vogtmann E, Corley DA, Almers LM, Cardwell CR, Murray LJ, Abnet CC (2015) Mundtlig bisfosfonat Eksponering og risikoen for øvre gastrointestinal kræft. PLoS ONE 10 (10): e0140180. doi: 10,1371 /journal.pone.0140180

Redaktør: Chi-Ling Chen, College of Medicine, National Taiwan University, TAIWAN

Modtaget: 21. maj 2015; Accepteret: September 21, 2015; Udgivet: 7 okt 2015

Dette er en åben adgang artiklen, fri for alle ophavsrettigheder, og kan frit gengives, distribueres, overføres, ændres, bygget på, eller på anden måde bruges af alle til ethvert lovligt formål. Værket gøres tilgængeligt under Creative Commons CC0 public domain dedikation

Data Tilgængelighed: Data blev indhentet fra Kaiser Permanente, en tredjepart. Alle anmodninger om adgang til data gennemgås af Kaiser Permanente nordlige Californien Institutional Review Board for videnskabelig kvalitet og menneskelige underlagt overvejelser. For mere information om adgang til denne data, kontakt venligst Douglas Corley ([email protected])

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af Intramural Research Program og Cancer Prevention Fellowship Program for National Institutes of Sundhed og National Cancer Institute

konkurrerende interesser: forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Forkortelser:.. 95% CI, 95% konfidensinterval; BMI, Body mass index; CCI, Charlson komorbiditetsindeks; GERD, gastroøsofageal reflukssygdom; GPRD, General Practice Research Database; HR, Hazard ratio; HRT, Hormonbehandling; NSAID, Non-steroide anti-inflammatorisk lægemiddel; OR, Odds forholdet; PPI, protonpumpehæmmer

Introduktion

Osteoporose er et vigtigt globalt problem med den voksende aldrende befolkning. I USA, en anslået 9 millioner voksne har osteoporose og mindst 48 millioner voksne har en øget risiko for osteoporose relateret til lav knoglemasse [1]. Bisphosphonater, en klasse af lægemidler, som nedsætter osteoklast-medieret knogleresorption, er ofte ordineret til forebyggelse og behandling af osteoporose [2]. Når den ikke er taget som anvist (dvs. ligger ned inden for 30 minutter efter indtagelse af medicin), kan orale bisfosfonater forårsage skade på esophageal slimhinden resulterer i komplikationer som blødning eller sår på [3, 4]. I 2009 en amerikanske Food and Drug Administration sagen rapport foreslået en sammenhæng mellem bisfosfonater og risiko for kræft i spiserøret, potentielt relateret til bisfosfonater induceret esophageal slimhinde skade [5].

Epidemiologiske undersøgelser af sammenhængen mellem bisfosfonater og øvre gastrointestinal kræft har været inkonsekvent, og disse undersøgelser har generelt ikke anses for histologiske eller stedsspecifik information til spiserøret eller mavekræft [6-16]. Derfor bruger en case-kontrol design, vurderede vi potentialet sammenhæng mellem brug af orale bisphosphonater og øvre gastrointestinal cancer i en stor befolkning, der ikke tidligere var blevet udnyttet til at vurdere denne forening. Dette datasæt desuden omfattede vigtige oplysninger om kræft histologi for at behandle histologiske og stedsspecifikke foreninger med bisfosfonater.

Materialer og metoder

Kilde befolkning

Cases og kontroller blev udvalgt fra medlemmer voksne (≥ 18 år) af Kaiser Permanente, det nordlige Californien sundhedssystem fra 1997 til 2011. Kaiser Permanente er Californiens største non-profit sundhedsplan og i øjeblikket har cirka 3,3 millioner medlemmer i det nordlige Californien, der er generelt repræsentative for den almindelige befolkning i denne region [17]. Denne undersøgelse blev godkendt af Kaiser Permanente, det nordlige Californien Institutional Review Board, som fraveget kravet til skriftlig informeret samtykke. Alle patientdata blev anonymiseret og de-identificeret, og denne undersøgelse blev ikke anset for mennesker forskning af National Cancer Institute

Case identifikation

Vi valgte tilfælde af invasiv esophageal (ICD-10:. C15 ) og gastrisk (ICD-10: C16) kræft fra Kaiser Permanente, det nordlige Californien kræft registreringsdatabasen og tildelt datoen for diagnosen som indekset dato. Sager skulle være mindst 18 år og have mindst 2 års medlemskab i Kaiser Permanente, det nordlige Californien forud for diagnosen. Vi ekskluderede sager med en historie af kræft, inden indekset kræft (som angivet i kræft registreringsdatabasen eller ICD-9 V-koder) eller en historie af Pagets sygdom (ICD-9: 731,0). Ved hjælp af disse kriterier, vi identificeret 1.011 tilfælde af esophageal og 1.923 tilfælde af mavekræft. Da ætiologien af ​​de to vigtigste histologiske typer af kræft i spiserøret er forskellige, blev sager yderligere klassificeret som esophageal planocellulært karcinom (ICD-O-3 histologi: 8070, 8071, 8094) eller adenocarcinom (ICD-O-3 histologi: 8140, 8144 , 8210, 8481, 8490). Ligeledes blev gastrisk kræfttilfælde divideret med stedet som omfattede gastrisk mavemunden (ICD-O-3 site: C16.0), ikke-mavemunden (ICD-O-3 site: C16.1, C16.2, C16.3, C16 0,4, C16.5, C16.6, C16.7), og andre adenocarcinom, herunder overlappende (ICD-O-3 site: C16.8) og uspecificeret (ICD-O-3 site: C16.9) sub-sites . Alle gastrisk kræft var adenocarcinom.

Kontrol valg

Op til 50 kontroller fra Kaiser Permanente, blev det nordlige Californien database matchet uden erstatning til hver enkelt sag om køn, alder på tidspunktet for indeks dato (+ /- 2 år), varigheden af ​​medlemskabet før indeks dato (+/- 1 år), race og region bopæl. For at være berettiget, kontrollen skulle være mindst 18 år og medlem af Kaiser Permanente, Northern California i indekset dato for matchede sag og medlemskab i mindst to år forud for indekset dato for matchede sagen. I alt 49,886 og 93,747 kontroller blev identificeret for de tilfælde af esophageal og mavekræft, hhv.

Oral bisfosfonat eksponeringsvurdering

Data på mundtlige bisfosfonat recept udfyldninger blev indsamlet forud for indekset dato for begge tilfælde og kontroller fra Kaiser Permanente, det nordlige Californien database. Vi kategoriseret udsættelse for orale bisphosphonater som nogensinde (mindst én recept fyld mindst et år forud for indekset dato) versus aldrig. Blandt deltagerne udsat for bisfosfonater, beregnet vi definerede daglige dosis af bisfosfonat eksponering før indekset dato og kategoriseret det som mindre end 12 måneders eksponering og 12 eller flere måneders eksponering [18].

Andre kovariater af interesse

data om andre kovariater før indekset dato blev indsamlet fra Kaiser Permanente, det nordlige Californien database, herunder demografiske variabler (alder, køn og race /etnicitet), historie af rygning og alkoholforbrug, body mass index ( BMI) og Charlson komorbiditetsindeks (CCI) [19]. Diagnoser for andre co-morbiditet, herunder Barretts øsofagus, dyspepsi, esophagitis, gastroøsofageal reflukssygdom (GERD), og osteoporose blev inkluderet, hvis identificeret mindst et år forud for indekset dato. Vi bestemt hvor deltagerne havde en receptpligtig medicin fyld mindst et år forud for indekset dato for protonpumpehæmmere (PPI’er), H2-receptor antagonister, hormonpræparater (HRT), og ikke-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID). En historie om at modtage en øvre eller nedre endoskopi mindst et år forud for indekset dato blev også konstateret. Alle deltagere havde fuldstændige data for alle kovariater med undtagelse af BMI (52% mangler), så BMI data blev kun brugt i følsomhedsanalyser.

Statistisk analyse

Primær analyse.

Vi beskrev esophageal kræfttilfælde ved histologiske type, gastrisk kræfttilfælde ved stedet, og de kombinerede kontroller. Vi beregnede odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (95% CIS) for sammenhængen mellem brug af orale bisphosphonater og esophageal og mavekræft hjælp betinget logistisk regression med justering for alder, rygning status, brug af alkohol, CCI, brug af PPI, NSAID, eller H2-receptor antagonister, og historie GERD, osteoporose, eller øvre endoskopi. Vi testede for et samspil mellem bisfosfonat brug og sex på risikoen for esophageal og mavekræft ved at bryde de matchede par og med interaktion vilkår i en ubetinget logistisk regressionsmodel.

Sekundære analyser.

Som en følsomhedsanalyse, vi skabt betingede logistiske regressionsmodeller i befolkningen med gyldige BMI-data og testet effekten af ​​optagelsen af ​​BMI i model justering. Vi har desuden lavet en model i deltagere, der ikke havde nogen indikation af GERD (ingen diagnose af GERD eller en recept på H2-receptorantagonister eller PPI) og en model i deltagere, der ikke havde modtaget en øvre endoskopi mindst et år forud for indekset dato . Alle analyser blev udført ved hjælp af SAS 9.3 og en to-sidet p-værdi på 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant.

Resultater

Demografiske karakteristika for de esophageal kræfttilfælde, gastriske kræfttilfælde, og kontroller er præsenteret i tabel 1. Som forventet, esophageal planocellulært karcinom sager var mere tilbøjelige til at have røget tobak (67,0%), og for at have indtaget alkohol (51,9%) end de esophageal kontroller kræft (39,3% og 23,2%, henholdsvis).

Udsættelse for orale bisphosphonater var ens for esophageal planocellulært karcinom og adenocarcinom sager sammenlignet med deres matchede kontroller (4,2% og 1,9% mod 4,3% og 2,4%, henholdsvis). Gastric Cardia og andre gastrisk adenocarcinom tilfælde tendens til at have en ikke-signifikant stigning til orale bisphosphonater (4,5% og 6,8% mod 2,9% og 4,2%, henholdsvis), mens de ikke-Cardia gastrisk adenocarcinom tilfælde ikke har en højere forekomst af udsættelse for bisfosfonater forhold til deres matchede kontroller (4,4% versus 5,0%, tabel 2).

Ingen foreningen blev påvist mellem brug af orale bisphosphonater mindst et år forud for indekset dato for esophageal planocellulært karcinom (justeret OR 0,92; 95% CI: 0,53, 1,60) eller adenocarcinom (justeret OR 0,68; 95% CI: 0,37, 1,24). Ligeledes blev der ikke konsekvent forening opdaget for varighed af eksponeringen for orale bisphosphonater med kræft i spiserøret. En positiv sammenhæng blev fundet mellem brug af orale bisphosphonater og gastrisk mavemunden (justeret OR 1,67; 95% CI: 1,09, 2,56) og andre gastrisk adenocarcinom (justeret OR 1,93; 95% CI: 1,22, 3,06), mens ingen signifikant sammenhæng blev observeret med ikke-mavemunden gastrisk adenocarcinom (justeret OR 0,84; 95% CI: 0,59, 1,20). Foreningerne med gastrisk mavemunden og andre gastrisk adenocarcinom var lidt styrket for deltagere, der havde været udsat for orale bisphosphonater for et år eller mere (Tabel 2). Ingen interaktioner blev påvist mellem brug af orale bisphosphonater og køn på alle udfald kræft (p 0,05; resultater ikke vist).

Sekundære analyser

Når vi begrænset analyserne til deltagere med BMI-data, estimaterne med og uden justering for BMI var relativt uændrede (resultater ikke vist). Udelukkelse af deltagerne med en forudgående GERD diagnose producerede ikke er væsentlige tendenser for positive associationer til gastrisk mavemunden (OR 1,95; 95% CI: 0,98, 3,89) og andre gastrisk (OR 1,77; 95% CI: 0,86, 3,65) adenocarcinomer (resultater ikke vist) . Begrænsning til deltagere uden en øvre endoskopi mindst et år forud for indeks styrkede samarbejde med gastrisk Cardia kræft (OR 1,87; 95% CI: 1,20, 2,91), men ikke væsentligt ændre andre foreninger (resultater ikke vist)

diskussion

i denne undersøgelse af esophageal og gastrisk kræfttilfælde og kontroller i en community-baseret befolkning, fandt vi lidt dokumentation for en sammenhæng mellem brug af orale bisphosphonater og esophageal planocellulært karcinom, esophageal adenocarcinom, eller ikke-mavemunden gastrisk adenocarcinom. Der var en negativ sammenhæng mellem brug af orale bisphosphonater og gastrisk mavemunden og andre gastriske adenokarcinomer imidlertid i dosisresponsanalysen overvejer længden af ​​udsættelse for orale bisphosphonater, bare en kort eksponering for bisphosphonater (mindre end 12 måneder) syntes at øge risiko for gastrisk Cardia og andre adenokarcinomer, rejser spørgsmålet om biologisk plausibilitet da det er usandsynligt, at kun et år af eksponering vil øge risikoen for kræft. Det er muligt at den observerede associering mellem gastrisk mavemunden og andre gastrisk adenocarcinom kan være relateret til ordination adfærd af læger. Inden for de kontroller, deltagere med en historie af GERD eller en recept på PPI eller H2-receptor-antagonister var mere tilbøjelige til at have fået en mundtlig bisphosphonat (resultater ikke vist), så det er muligt, at deltagerne på højere risiko for gastrisk mavemunden eller anden gastrisk kræftformer var mere tilbøjelige til at have fået en recept på bisfosfonater, der fører til falske foreninger, selv hvis dette var tilfældet, ville man også forvente en højere risiko for esophageal adenocarcinom. Bisfosfonater kan være forbundet med mavesår [20], som potentielt kunne være en mekanisme til denne forening, men da der er også tegn på, at bisfosfonater besidder antitumor kapaciteter [21], vil dette fund nødvendigt at blive gentaget.

tidligere arbejde har været modstridende vedrørende potentielle sammenhæng mellem bisphosphonat brug og risikoen for esophageal og gastrisk cancer, men generelt en række undersøgelser støtter vores null resultater med esophageal og ikke-cardia mavekræft med lidt støtte for en positiv sammenhæng med gastrisk mavemunden og andre gastrisk kræftrisiko. En matchede kohorte studie ved hjælp af UK General Practice Research Database (GPRD) ikke afsløre sammenhænge mellem bisfosfonater brug og kræft i spiserøret, og heller ikke en forening med esophageal og mavekræft kombineret [8]. Men en indlejret case-kontrol undersøgelse også bruge GPRD fundet en øget risiko for kræft i spiserøret, men ikke mavekræft, med mindst et bisphosphonat recept versus ingen recepter (OR 1,30; 95% CI: 1,02, 1,66) og en højere risiko af kræft i spiserøret til længere varigheder af brug [10]. Årsagen til de forskellige fund i disse to undersøgelser er uklar, men kan afspejle forskelle i den periode undersøgt, justering for konfoundere, studiedesign, eller eksklusionskriterier. To yderligere studier brugte GPRD databasen til at løse disse forskellige resultater, igen, med kontrasterende konklusioner. I den første undersøgelse, en statistisk signifikant association med esophageal (OR 1,43; 95% CI: 1,16, 1,75), og alle øvre gastrointestinale cancere (OR 1,24; 95% CI: 1,06, 1,45) blev observeret for kvinder og en væsentlig nedsat risiko for øvre gastrointestinal cancer blev observeret for mænd (OR 0,75; 95% CI: 0,57, 0,98), men ingen sammenhæng blev påvist med mavekræft for mænd og kvinder, og med kræft i spiserøret for mænd [16]. Men en nyere undersøgelse ved hjælp af GPRD og en anden UK database, QResearch, generelt ikke finde en sammenhæng mellem bisfosfonat brug og risikoen for esophageal eller gastrisk kræft [15]. To studier hver blev også udgivet fra Danmark og Taiwan, med modstridende resultater. I Danmark, en undersøgelse fundet en øget risiko for kræft i spiserøret efter behandling med alendronat (hazard ratio (HR) 2,10, 95% CI: 1,01, 4,35) og med etidronat (HR 1,99; 95% CI: 1,24, 3,18), men ingen dosis eller tidstrends blev observeret [14]. Den anden danske undersøgelse opdaget en nedsat risiko for gastrisk (HR 0,61; 95% CI: 0,39, 0,97) og gastrisk og kræft i spiserøret kombineret (HR 0,63; 95% CI: 0,45, 0,87) for alendronat brugere, men ingen sammenhæng med kræft i spiserøret kun [7]. Denne undersøgelse viste også, at alendronat brugere var signifikant mere tilbøjelige til at have undergået en nylig øvre endoskopi, som kunne synes at øge sandsynligheden for diagnose af kræft i spiserøret, men dødeligheden ville forblive den samme eller reduceres, da tidligere diagnosticering af kræft i spiserøret ville føre til en tilsyneladende stigning i forekomsten men tilfælde ville være mindre tilbøjelige til at dø på grund af den tidligere diagnose. Til støtte for dette, fandt de, at på kort sigt dødelighed risiko (dvs. inden for 3 år fra initiering alendronat behandling) blev reduceret til spiserøret og mavekræft [7]. I Taiwan, har en undersøgelse ikke registrere en væsentlig risiko for kræft i spiserøret med bisfosfonater brug [9], mens den anden undersøgelse viste omvendte tendenser for varighed af brug blandt sjældne og hyppige brugere af bisfosfonater sammenlignet med ikke-brugere og en ikke-signifikant positiv tendens blandt almindelige brugere [11].

Der er begrænsninger for vores undersøgelse. Dataene om receptpligtig medicin og komorbide betingelser blev indhentet fra fordringer data, som måske ikke helt dækker hver deltagers sundhedspleje oplevelse. For receptpligtig medicin, herunder orale bisphosphonater, er der ingen oplysninger om tilslutning, eller om deltagerne tog medicinen i henhold til vejledningen. Men da disse er fyldt recepter, er det usandsynligt, at deltagerne fortsatte fylde recept, hvis de ikke tager dem. Ligeledes ville enhver bisphosphonat brug fra en anden forsikringsselskab ikke medtaget så den samlede varighed af udsættelse kan undervurderes. Comorbide betingelser kan også være undervurderet, da de kræver en læges diagnose i den tid studietid. Denne undersøgelse omfattede kun deltagere med omfattende sygeforsikring, og derfor måske ikke være repræsentativ for uforsikret eller underforsikret; Men denne population er generelt repræsentative for området af dækningen [17]. Endelig kan resterende confounding ved umaalte kovariater være til stede. For eksempel havde vi ikke oplysninger om

Helicobacter pylori

seropositivitet, som er en vigtig risikofaktor for mavekræft. Men selv om vi udelukkede BMI, en potentiel confounder, fra den primære analyser på grund af en høj andel af manglende data, da vi gennemførte analyserne i befolkningen med gyldige BMI-data, ingen resterende confounding blev generelt opdaget. Selvom vi medtaget oplysninger om sub-site og histologi, vi var ude af stand til at karakterisere tumorer ved hjælp af molekylære patologiske epidemiologiske klassifikationer som det er blevet foreslået i nogle af de seneste publikationer [22-26]. Fremtidige undersøgelser kan ønske at overveje disse molekylære patologiske klassificeringer, hvis det er muligt.

Denne undersøgelse har også en række styrker. Disse data repræsenterer et stort antal sager og kontroller fra et omfattende sundhedssystem. Næsten alle enrollees af Kaiser Permanente, det nordlige Californien modtage alle sundhedsydelser gennem denne sundhedsplan, så det er usandsynligt, at manglende udnyttelse eller receptpligtig data væsentligt forudindtaget resultaterne. Alle kræftdiagnoser blev opnået fra Kaiser Permanente, det nordlige Californien kræft registreringsdatabasen, som er en veletableret register med 98% indfangning af kræftdiagnoser i forhold til valideringsundersøgelser. Desuden kunne vi overveje histologiske og site-specifikke oplysninger, som nogle tidligere undersøgelser har overvejet. Også, da udiagnosticeret øvre gastrointestinal cancer kan medføre øgede diagnoser af beslægtede tilstande og ny medicin optagelse og nylige indledning af en receptpligtig medicin er usandsynligt, at bidrage til udvikling af kræft, vi udelukkede diagnoser og receptpligtig medicin, der første gang blev observeret i året forud for det indeks dato.

som konklusion, vi ikke observere en sammenhæng mellem brug af orale bisphosphonater og kræft i spiserøret risiko inden et stort fællesskab-baserede befolkning. En signifikant association blev påvist med gastrisk mavemunden og andre gastrisk adenocarcinom risiko, men dette skal replikeres da ingen tidligere studier påvist en negativ association med mavekræft. Fremtidig forskning bør omfatte detaljeret histologisk og stedsspecifik information til yderligere fastslå disse mulige foreninger.