PLoS ONE: Forekomsten af ​​Second Maligniteter for prostatakræft

Abstrakt

Introduktion

Der er behov for at vurdere risikoen for anden primær kræft i prostata cancer (PCA) patienter, især da PCa behandling kan være forbundet med øget risiko for sekundære primære tumorer .

Metoder

Vi beregnede standardiserede incidens ratio (SIRS) for anden primære tumorer sammenligner mænd diagnosticeret med PCa mellem 1980 og 2010 i kantonen Zürich, Schweiz (n = 20.559), og den generel mandlige befolkning i Canton.

Resultater

i alt 1.718 mænd udviklede en anden primær tumor efter PCa diagnosen, med lunge- og tyktarmskræft er den mest almindelige (15 og 13%) . Den SIR for den samlede anden primære kræft var 1,11 (95% CI: 1,06-1,17). Site-specifikke SIR varierede fra 1,19 (1,05-1,34) til 2,89 (2,62-4,77) for lunge- og thyreoideacancer, hhv. Når stratificeret efter behandling, blev observeret den højeste SIR for kræft i skjoldbruskkirtlen (3,57 (1.30-7.76)), når der foretages kirurgi, mens leverkræft var almindeligt, når de behandles med strålebehandling (3,21 (1.54-5.90)) og nyre blære var mest udbredt for dem på hormonbehandling (3,15 (1.93-4.87)). Stratificering efter tid siden PCa diagnosen viste en lavere risiko for kræft for mænd med PCa i forhold til den almindelige befolkning for de første fire år, men så en kraftig stigning i risiko blev observeret.

Konklusion

i kantonen Zürich, var der en øget risiko for anden primær kræft blandt mænd med PCa i forhold til den almindelige befolkning. Øget diagnostisk aktivitet efter PCa diagnosen kan til dels forklare øget risiko inden for de første år efter diagnosen, men tid-lagdelt analyser viste, at øget risiko forblev og endda steget over tid

Henvisning:. Van Hemelrijck M, Feller A, Garmo H, Valeri F, Korol D, Dehler S, et al. (2014) Forekomsten af ​​Second Maligniteter for prostatakræft. PLoS ONE 9 (7): e102596. doi: 10,1371 /journal.pone.0102596

Redaktør: Jeffrey S. Chang, National Health Research Institutes, Taiwan

Modtaget: April 2, 2014 Accepteret: 20 Juni 2014; Udgivet: 21 Jul 2014

Copyright: © 2014 Van Hemelrijck et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Det forfattere bekræfter, at for godkendte årsager, nogle adgangsbegrænsninger anvendelse på de data, der ligger til grund for resultaterne. Data er tilgængelige fra Cancerregisteret Zürich og Zug, Zürich, Schweiz til forskere, der opfylder kriterierne for adgang til fortrolige data

Finansiering:.. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser: forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

antallet af mænd, der lever med prostatakræft (PCA) er i hastig vækst.. I USA, i øjeblikket mere end to millioner mænd er PCA overlevende som sygdommen ofte kan behandles med succes [1]. I Schweiz prævalens på PCa blev anslået til 580,5 pr 100.000 i 2010, svarende til 45,421 mænd lever med sygdommen [2]. Det er derfor af betydning for folkesundheden at vurdere risikoen for anden primær kræft i disse mænd, især da det menes, at PCa behandling også kan være forbundet med en øget risiko for sekundære primære tumorer [3] -. [7]

En svensk undersøgelse baseret på National Prostate cancer Register (NPCR) konkluderede, at omkring 17% af alle PCa forekom i kombination med et andet primær cancer (før eller efter PCa diagnosen) [8]. En undersøgelse baseret på Israel Cancerregisteret, herunder 29,593 mænd diagnosticeret med PCa, fundet en øget risiko for endetarmskræft blandt mænd behandlet med strålebehandling i forhold til dem, der forvaltes af kirurgi [9]. Men en nylig retrospektiv kohorteundersøgelse af 24,038 amerikanske mænd diagnosticeret med lokaliseret PCa ikke finde en sammenhæng mellem androgen deprivation terapi (ADT) og risiko for anden primær kræft [3].

Udover den potentielle risiko for uønskede behandlingseffekt, er det også af interesse at vurdere risikoen for anden primær kræft hos mænd med PCa at identificere potentielle underliggende ætiologiske mekanismer [8], [10]. I betragtning af den stigende evidens for en sammenhæng mellem insulin-lignende vækstfaktor (IGF) -I og risiko for PCa, den svenske PcBase undersøgelsen evaluerede risikoen for andre IGF-I relaterede kræftformer (tyktarm, endetarm, skjoldbruskkirtel og hæmatologiske kræftformer) og fundet en øget risiko blandt de mænd, der blev behandlet med ADT [8].

for yderligere at udrede sammenhængen mellem PCa og risiko for anden primær kræft vi derfor beregnet de standardiserede incidens ratio (SIRS) sammenligner mænd diagnosticeret med PCa mellem 1980 og 2010 og den generelle mandlige befolkning i kantonen Zürich, Schweiz, samtidig med at der tages kontooplysninger behandling.

Metoder

studiepopulation

indekset kohorte for denne undersøgelse omfattede alle mænd diagnosticeret med primær PCa mellem 1980 og 2010 i kantonen Zürich, Schweiz, som registreret af Cancerregisteret Zürich og Zug (n = 20.559) [11]. Ingen af ​​de kræftformer blev diagnosticeret ved obduktion eller co-diagnosticeret med en anden type kræft. Den Cancerregisteret Zürich og Zug dækker mere end 1,3 millioner indbyggere, så det omfatter omkring en tredjedel af alle registrerede kræfttilfælde i Schweiz. Alle sager er registreret på grundlag af international klassificering af Sygdomme for Oncology (ICD-O) sammen med grundlaget for diagnosen (dvs. histologi, obduktion, klinisk undersøgelse). Den Cancerregisteret bekræftede fuldstændig og systematisk matchning af hændelsen sager og død optegnelser som 1997, men for perioden før 1997 kunne ikke bestemmes denne skelnen til kantonen Zürich. Dækning af topdomæneadministratoren er næsten afsluttet, selv om der er nogle under-registrering på grund af utilstrækkelig retlige regulering af registrering kræft på kantonniveau for årene 2007-2010 [11]. De eneste procentdel dødsattesten tilfælde (DCO%) anslås til 2,8% for perioden 1997-2010 og den procentdel af morfologisk verificerede tilfælde (MV%) er 93,9% for perioden 1980-2010 [12]. Den Cancerregisteret indeholder også data om datoen for diagnose, alder ved diagnose, tumor kvalitet, tilstand af afsløring, primær behandling, civilstand samt dato for død. Diagnoser af første primære kræft efter PCa blev også taget fra Cancerregisteret [11]. Disse blev kategoriseret efter Eurostats europæiske liste for dødsårsag [13].

Ud over den samlede kræft, vi studerede også de specifikke cancertyper. Sammenligningen kohorte eller baggrund bestod af alle mænd i live i Zürich mellem 1980 og 2010, opdelt i 5-årige alderskategorier slutter ved 85+.

statistiske metoder

Siden Cancerregisteret af Zürich er baseret på hele Zürich populationen var det muligt at beregne standardiserede incidens ratio (SIRS) at sammenligne risikoen for en anden primær tumor i PCA patientgruppe med risiko for en primær tumor i den mandlige befolkning i kantonen Zürich. SIR defineres som forholdet mellem de observerede antal primære tumorer til de forventede tal. Den observerede antal primære tumorer blev regnet blandt indekset kohorten efter alder (5-årige kategorier) og kalender-time kategorier (split per år). Det forventede antal primære tumorer blev regnet blandt sammenligning kohorten ved at gange den tid, opfølgning med de tilsvarende alders- og bestemt regnskabsår incidensrater. Tidspunktet for opfølgning blev taget fra de observerede tal og de alders- og bestemt regnskabsår incidensrater (5-årige aldersgrupper og året kalender tid) blev defineret som antallet af tilfælde i sammenligningen kohorten divideret med den tilsvarende person, -Tiden i denne kohorte. intervaller for de SIR tillid De 95% blev estimeret ved at antage, at de observerede tilfælde havde en Poisson-fordeling ved hjælp Byar normale tilnærmelse [14], [15]. Vi udførte stratificerede analyser af primær behandling, klasse, årgang diagnose, og gang siden PCa diagnosen. For sidstnævnte analyse udført vi en ekstra opdeling af oplysningerne opfølgningstid (0,5-1 år, 2 år, 3 år, 5 år, og mere end 10 år) .Til adresse afsløring skævhed gentog vi også ovenstående analyser for alle urologiske kræftformer tilsammen (nyre, blære, testikler, og peniskræft). At vurdere de potentielle ætiologiske mekanismer, udførte vi alle analyser for alle IGF-1 associerede cancere (tyktarm, endetarm, skjoldbruskkirtel og hæmatologiske cancerformer) [16]. Endelig har vi gennemført en følsomhedsanalyse, hvor vi udelukkede de tumorer, der fandt sted inden for 6 måneder diagnose af den første primære tumor. Den sidstnævnte adresser potentielle diagnostiske bias og tager hensyn til forskellen mellem synkrone og metachronous kræft [17]. Statistiske analyser blev udført med statistiske Analyse Systems (SAS) frigiver 9,3 (SAS Institute, Cary, NC).

Resultater

De fleste mænd diagnosticeret med PCa var over 65 år (76% ) og havde en grad II tumor (45%). En mere detaljeret oversigt over patientens krav, er vist i tabel 1. I alt 1.718 mænd udviklede en anden primær tumor efter PCa diagnosen, med lunge- og tyktarmskræft er den mest almindelige (15 og 13%, henholdsvis tabel 2).

tabel 3 viser SIR for specifikke typer kræft. Samlet set var der en øget risiko for en anden primær tumor blandt mænd med PCa, i forhold til den almindelige befolkning (SIR: 1,11 (95% CI: 1,06-1,17)). Site-specifikke SIR varierede fra 1,07 (95% CI: 1,05-1,34) til 2,89 (95% CI: 2,62-4,77). For testikelkræft og kræft i skjoldbruskkirtlen, henholdsvis (tabel 3)

Når lagdelt ved behandling, blev observeret den højeste SIR for kræft i skjoldbruskkirtlen (3,57 (95% CI: 1,30-7,76)), når der foretages kirurgi, mens leverkræft var mest almindelige, når de behandles med strålebehandling (3,21 (95% CI: 1,54-5,90)) og nyre blære var mest udbredt for dem på hormonbehandling (3,15 (95% CI: 1,93-4,87)). (tabel 4)

Stratificering af tumor klasse viste den højeste SIR for non-Hodgkin lymfom ( 3,05 (95% CI: 2,13-4,14)) for mænd med en klasse i tumor, mens det for mænd med en grad II tumor SIR var højest for kræft i skjoldbruskkirtlen. (3,34 (95% CI: 1,44-6,58, tabel 5) Nyre kræft viste den højeste statistisk signifikant SIR for mænd med en grad III /IV tumor (2,56 (95% CI: 1,52-4,05)).

for dem PCa kræft diagnosticeret før 1995, den samlede SIR var 1,05 (95% CI: 0,98-1,12), mens det var 1,17 (95% CI: 1,10-1,25) for dem, diagnosticeret i 1995 og senere (resultater ikke vist). Udelukkelse af dem, der har 6 måneders opfølgning, resulterede i en samlet SIR på 1,03 (95% CI: 0,97-1,08). De SIR varierede fra 1,14 (95% CI: 1,00-1,30) for lungekræft til 2,56 (95% CI: 1,32-4,47). For kræft i skjoldbruskkirtlen (resultater ikke vist)

Endelig har vi plottet SIR efter tid siden PCa diagnosen (figur 1A), som viste en lavere risiko for kræft for mænd med PCa i forhold til den almindelige befolkning for de første fire år, men så blev der observeret en kraftig stigning i risikoen. Yderligere stratificering efter primær behandling (figur 1B) illustrerede en stigning fra 0,89 (95% CI: 0,51-1,45) 2 år efter diagnose til 2,56 (95% CI: 1,84-3,46) ved mere end 10 år skrive diagnose for mænd på strålebehandling . Denne stigning over tid var mindre udtalt for mænd, der gennemgår kirurgi eller ADT: 0,86 (95% CI: 0,64-1,14) til 1,69 (95% CI: 1,37-2,06) og 0,74 (95% CI: 0,50-1,07) til 1,32 (95 % CI: 0,89-1,87), henholdsvis

diskussion

den aktuelle undersøgelse i detaljer vurderet risikoen for sekundære primære tumorer for mænd diagnosticeret med PCa i kantonen Zürich.. Vi fandt en svag øget risiko for den samlede kræft, men blev observeret et komplekst mønster, når man ser på bestemte typer kræft og PCa behandling og scene. Urologiske kræftformer var konsekvent mere udbredt blandt mænd med PCa, uanset deres kræftbehandling eller cancer stadie. Den øgede risiko for sekundære primære tumorer steget over tid og var mest udtalt 10 år efter diagnosen for mænd, der gennemgik strålebehandling.

En anden schweizisk undersøgelse baseret på Kræftregistre af kantonerne Vaud og Neuchâtel allerede undersøgt risikoen for anden primære tumorer i 1999. de sammenlignede mænd diagnosticeret med PCa mellem 1974 og 1994 med den almindelige befolkning og fundet en SIR på 0,8 (95% CI: 0,6-0,8) [18]. En nyere schweizisk undersøgelse baseret på Genève Cancerregisteret viste, at den samlede SIR af sekundær kræft i PCA patienter behandlet med strålebehandling var 1,35 (p = 0,056), med forhøjede SIR især for tyktarmskræft (4,0 (95% CI: 1,8-7,6 )) [19] .Vores resultater bekræfter disse mere seneste resultater; men SIR for coloncancer var kun 1,40 og ikke statistisk signifikant. Sidstnævnte kan til dels skyldes en mindre stikprøve. Når vi beregnede SIR ved studieophold, observerede vi en lavere SIR på 1,05, hvilket ikke var statistisk signifikant, for kræft diagnosticeret mellem 1980 og 1995. Således, vores uoverensstemmelse med resultaterne af Levi et al. kan skyldes, at der i tidligere tider blev PCa ofte diagnosticeret på et fremskredent stadium med kortere overlevelse. Risikoen for at udvikle en anden primære tumor var lavere end i dag. Dette er også i overensstemmelse med vores observation af højeste SIR hos mænd diagnosticeret med fase I PCa, men en ikke statistisk signifikant SIR blandt mænd diagnosticeret med avancerede, dvs. fase III og fase IV, kræft.

Desuden er vores resultater ligner i forhold til en bayersk undersøgelse [10], som bemærkede, at den samlede risiko for sekundære primære tumorer for mænd med PCa var signifikant forøget med 14% i forhold til den almindelige mandlige befolkning. Med hensyn til specifikke typer cancer, blev fundet en signifikant øget risiko for blærekræft, nyre, bugspytkirtel, skjoldbruskkirtel, tyndtarm, hjerne /nervesystem, og melanom i huden, leukæmi, og myelom. I den svenske undersøgelse, der sammenlignede alle mænd diagnosticeret med PCa mellem 1997-2006 og baggrundsbefolkningen mandlige, var der også en samlet øget risiko for sekundære primære tumorer [8]. Denne undersøgelse har ikke se på alle typer kræft som diskuteret i det aktuelle projekt. Men de fandt også en øget risiko for colon, blære, og hjernecancere, samt melanom og non-Hodgkin lymfom. De fandt en lavere risiko for nyrekræft, men data rapporteret i den svenske undersøgelse fokuserede på specifikke tidsramme på fem år skrive PCa diagnosen, mens vi i vores undersøgelse har en længere opfølgning. Det er interessant, når han undersøger dødelig kræft udfald, en amerikansk undersøgelse med fokus på mænd, der undergik radikal prostatektomi, fundet omvendt sammenhæng for alle dødsfald på grund af anden primær malignitet [20]. Disse resultater kan dog ikke sammenlignes med vores resultater som denne undersøgelse fra Eifler et al. fokuseret på fatale begivenheder i en delmængde af mænd med PCa, der sandsynligvis vil være sundere end den samlede PCa befolkning og den samlede mandlige befolkning.

Samlet set var der en øget SIR for næsten alle kræftformer. De SIR var især øget for nyre, blære, og kræft i skjoldbruskkirtlen samt non-Hodgkins lymfom. En øget risiko for urologiske kræftformer er i overensstemmelse med tidligere resultater og sandsynligvis afspejler den relaterede øget diagnostisk aktivitet for PCA mænd [8].

Interessant, stratificering efter behandling viste nogle forskellige mønstre, hvorved SIR for kræft i skjoldbruskkirtlen var høje for mænd, der gennemgår kirurgi, strålebehandling, eller overvågning. Ligeledes non-Hodgkins lymfom havde SIR 2 for mænd, der gennemgår overvågning og strålebehandling. I sidstnævnte gruppe var også af denne størrelse SIR for leukæmi. Observationerne for mænd, der gennemgår overvågning er vanskeligt at fortolke i denne indstilling, som vi ikke kunne skelne mellem dem på overvågning og dem med manglende data for behandling. Men resultaterne for strålebehandling er i overensstemmelse med resultaterne fra den amerikanske SEER database. Sammenlignet med mænd, som ikke fik PCa-dirigeret stråling, mænd der modtog ekstern strålebehandling var en øget risiko for blære, rektum, colon, hjerne, mave, melanom, og lungecancer [21]. Som allerede nævnt, kan manglen på en statistisk signifikant sammenhæng for tyktarmskræft skyldes manglende statistisk styrke.

Mønstre ved sygdom fase også nødt til at tage hensyn til mønstre af behandling som lavere lønklasse tumorer er mere tilbøjelige der skal behandles kurativt med kirurgi eller strålebehandling. Ikke desto mindre SIR for urologiske kræftformer var konsistent på tværs af klasse og kun lidt højere for dem, der gennemgår radikal prostatektomi; igen bekræfter øget diagnostisk aktivitet for PCA mænd. Endvidere stratificering efter behandling samt tid siden diagnosen bekræftet tidligere fund af Murray et al. [22]. Den overordnede SIR for mænd på strålebehandling var 1,19, men steg til 2,56 for mænd fulgt op i mere end 10 år, mens denne stigning over tid var meget mindre udtalt for mænd, der undergik kirurgi eller ADT.

Med hensyn til ætiologiske mekanismer, vores analyse for disse kræftformer menes at være forbundet med IGF-1 viste en konsekvent øget risiko, også når stratificeret efter behandling. Kun for mænd på ADT, var der ingen forskel med baggrundsbefolkningen. Mænd på ADT sandsynligvis havde en mere alvorlig tumor og dermed lavere forventet levetid, hvilket også afspejles i analysen for IGF-1 relateret kræft stratificeret ved tumor fase. Denne observationsstudie kan ikke hævde kausalitet, men det understøtter yderligere bevis for hypotesen om, at IGF-1-vejen er involveret i udviklingen af ​​epitelial kræft, som blev også vist i en undersøgelse for anden primære tumorer hos patienter med en hoved- og halscancer [23 ]. Højere IGF-1 niveauer blev forbundet med og øget risiko for sekundære primære tumorer med en hazard ratio på 2,78 (95% CI: 1,62-4,77).

Dækning af topdomæneadministratoren er næsten afsluttet, selv om der er nogle under -Registrering grund af utilstrækkelig retlige regulering af registrering kræft på kantonniveau [11]. Under-registrering af PCA tilfælde grundet begrænset adgang til to patologiske institutter (4-10%), dog kun fandt sted mellem 2007 og 2010 og således kun påvirket de seneste år af vores analyse. En anden begrænsning er, at vi kun har oplysninger om “strålebehandling”, og vi kan ikke skelne mellem ekstern strålebehandling terapi (EBRT) og brachyterapi. Kun i de sidste par år Cancerregisteret begyndte indsamlet mere detaljerede oplysninger behandling (dvs. overgang fra helbredende til lindrende behandling), så det ikke var muligt at foretage yderligere sondringer mellem behandling veje. Vi indsamlede kun oplysninger fra tidspunktet for diagnosen. Moon et al. har tidligere vist, at patienter, der fik EBRT havde et højere odds for at udvikle kræft sammenlignet med mænd, der får nogen strålebehandling, men oddsene var ikke øget for mænd, der modtager radioaktive implantater eller isotoper [21]. Men ikke alle undersøgelser bekræfter denne forskel [5].

Konklusioner

Den nuværende analyse viste en detaljeret vurdering af risikoen for anden primære tumorer efter PCa diagnosen. Der var en klar forøget risiko, men mønstre ved sygdom scenen og behandling var komplekse og varierede for forskellige tumortyper. Samlet set resultaterne illustrerer behovet for omhyggelig forvaltning af mænd med PCa da de er mere tilbøjelige til at udvikle en anden primær tumor.