DPP-4 Inhibitors

I 2006 en ny klasse af medicin mod type 2-diabetes blev introduceret til USA-markedet. Kaldet DPP-4-hæmmere, disse lægemidler virker på en måde, der er forskellig fra enhver tidligere diabetesbehandling. Sitagliptin (mærke Januvia) var det første lægemiddel i denne klasse skal godkendes; det kan anvendes alene eller i kombination med andre orale diabetes medicin. Saxagliptin (Onglyza), en anden DPP-4-hæmmer, fået godkendelse i juli 2009.

Forskning historie

Ved begyndelsen af ​​det 20. århundrede, var flere forskellige forskere undersøge den rolle, tarmene og bugspytkirtlen i Sukkersyge. Forskning snart demonstreret gennem eksperimenter med dyr og obduktioner af mennesker, der var døde af diabetes komplikationer, at type 1 diabetes skyldes et problem med bugspytkirtlen. Efter ekstrakter af pancreas blev vist til behandling af diabetes, en forskergruppe ved University of Toronto (Frederick Banting og Charles Best) isoleret insulin i 1921.

Yderligere eksperimenter gik på at undersøge forholdet mellem bugspytkirtlen og tarmene. Nogle af disse viste, at tarm uddrag kunne sænke blodsukkeret ved at stimulere bugspytkirtlen til at producere mere insulin. Hormoner fra tarmene med denne effekt kaldes inkretiner. Betydelig forskning Inkretinerne blev ikke udført igen, indtil 1960, hvor forskere blev konfronteret med et puslespil: Når folk fik den samme mængde glukose på forskellige tidspunkter af Vein og gennem munden, mængden af ​​insulin produceret var meget større, når glukose var gives gennem munden. Forskerne konkluderede, at mave-tarmkanalen blev signalering bugspytkirtlen til at producere insulin. Jagten var tændt i de nøjagtige kemikalier er involveret i denne proces, og til sidst et hormon blev isoleret: gastrisk inhibitorisk polypeptid eller GIP. En anden hormon kaldet glukagon-lignende polypeptid 1 eller GLP-1, blev senere isoleret.

GLP-1 viste sig at have en dybtgående indvirkning på at stimulere frigivelsen af ​​insulin fra bugspytkirtlen. Det viste sig også at være aktiv i en meget kort tid i blodet. Dette er fordi det nedbrydes hurtigt af et enzym kaldet dipeptidylpeptidase 4 eller DPP-4. Et lægemiddel, der kan inhibere virkningen af ​​DPP-4 ville forlænge insulinfrigivende effekt af GLP-1.

Funktion i kroppen

Stoffer, der hæmmer virkningen af ​​DPP-4 er at gribe ind i en kompleks sæt af reaktioner, der opstår, når maden spises. Som reaktion på måltider, specialiserede celler i tarmene kaldet L-celler udskiller GLP-1. L-celler findes hovedsageligt i ileum, det sidste segment af tyndtarmen, og i tyktarmen (også kaldet colon). GLP-1 synes at blive udskilt, men før fødevarer fra et måltid når disse områder af tarmene. De L-celler har receptorer for en række hormoner, der udskilles af fordøjelsessystemet, som hjælper dem med at bestemme typen af ​​næringsstoffer, der er blevet forbrugt, og kontrollere mængden af ​​GLP-1 de frigiver. Det menes, at hormonelle signaler fra den øvre tarm, samt et kemikalie frigives af nerverne som reaktion på at spise, stimulere frigivelsen af ​​GLP-1.

GLP-1 har flere virkninger i kroppen, bortset stimulere frigivelsen af ​​insulin. Det forsinker også mave tømning, hæmmer frigivelsen af ​​glukagon (glukagon er et hormon, der signalerer leveren til at frigive glukose og er normalt forhøjet hos personer med type 2-diabetes), og forbedrer overlevelse og vækst af bugspytkirtlens beta-celler, som udskiller insulin. Det har vist sig i laboratorieundersøgelser at dyr behandlet med DPP-4-hæmmere synes at have et øget antal pankreatiske betaceller, hvilket indikerer, at disse lægemidler kan stimulere beta-cellevækst (sandsynligvis gennem virkningen af ​​GLP-1). Denne effekt er endnu ikke blevet påvist hos mennesker, men hvis bekræftet, betyder det, at DPP-4-hæmmere kunne spille en væsentlig rolle i at forsinke og muligvis vende progressionen af ​​type 2-diabetes.

DPP-4 er et protein der findes både cirkulerer i blodet og knyttet til cellemembraner. Det nedbryder flere hormoner, ikke blot GLP-1, og hjælper transmittere signaler fra uden for cellerne til indersiden. DPP-4 blev oprindeligt identificeret som et protein på lymfocytter, en type hvide blodlegemer i immunsystemet. Det blev senere fundet på mange forskellige typer af væv, herunder nyrer, lunger, lever, tarme, pancreas, blodkar og hjerne. Fordelingen af ​​GLP-1 sker inden flere minutters DPP-4 bliver frigivet i blood.Several undersøgelser har vist, at mennesker med type 2-diabetes har tendens til at have svækket GLP-1-sekretion samt forhøjet DPP-4-aktivitet. Denne kombination resulterer i væsentligt reduceret insulinproduktion. Forskere har fundet, at efter gastrointestinal kirurgi til behandling af fedme (såsom gastrisk banding eller gastrisk bypass), GLP-1 stiger og blodsukkerregulering forbedres, hvilket tyder på, at øget GLP-1-aktivitet kan være en måde, at disse operationer hjælpe omvendt type 2-diabetes i mange patienter.

Siden DPP-4-hæmmere blot øge kroppens egen evne til at frigive insulin og regulere blodsukker, kan disse stoffer kun behandling af type 2-diabetes. Deres virkning er afhængig af nogle funktion af insulin-frigivende betaceller i bugspytkirtlen, og mennesker med type 1 diabetes generelt ikke har et betydeligt antal fungerende bugspytkirtlens beta-celler.

Resultater af kliniske forsøg

mange forbindelser, som menes at inhibere aktiviteten af ​​DPP-4 er blevet testet i mennesker. Dem, der er blevet udviklet længst til medicinsk brug er sitagliptin (Januvia), godkendt af Food and Drug Administration (FDA) i 2006, saxagliptin (Onglyza), godkendt af FDA i 2009, og vildagliptin (Galvus), hvis godkendelse er blevet forsinket af FDA indtil yderligere data om mennesker med nyresygdom. (Vildagliptin blev godkendt i Europa i 2007.) Et andet lægemiddel i samme familie, alogliptin, blev for nylig testet i store, fase III forsøg (resultaterne af fase III studier giver meget af den information, at FDA kræver at udstede markedsføringstilladelse).

Talrige undersøgelser har været gennemført for at vurdere virkningerne af DPP-4-hæmmere i mennesker med diabetes. Disse undersøgelser har generelt vist en stigning i både GLP-1 og insulin, samt et fald i blodglucose og glucagonniveauer efter måltider med brug af lægemidlerne. Langsigtet DPP-4-hæmning er blevet vist at reducere HbA1c-niveauer, samt (HbA1c er et mål for blodsukkerkontrol i de foregående 2-3 måneder). Da kun sitagliptin er i øjeblikket tilgængelig i USA, undersøgelser af det er nok den mest udbredte relevant.

Sitagliptin blev testet som en stand-alone behandling i fem store undersøgelser, hvis størrelse varierede fra 151 til 743 deltagere. I den største undersøgelse, fag havde en gennemsnitlig start HbA1c-niveau på 7,9%. Deltagerne blev inddelt i seks grupper, med en gruppe, der fik placebo (inaktiv pille), fire grupper, der modtager forskellige doser af sitagliptin, og én gruppe, der fik glipizid, en diabetes stof, der stimulerer bugspytkirtlen til at frigive mere insulin. Alle grupper blev behandlet i 12 uger. Sammenlignet med placebo-gruppen, alle de lægemiddelbehandlede grupper havde en reduktion i den gennemsnitlige HbA1c-niveau. Den gruppe, der tog 50 mg sitagliptin oplevede et gennemsnitligt fald på 0,77%, og glipizidgruppen oplevede et fald på 1,0%. (En 1% fald i HbA1c-niveau har vist sig at reducere mikrovaskulære komplikationer, som diabetisk øjen- og nyresygdom, med 35% og antages at reducere risikoen for hjertesygdomme og samlet død, samt.) Medens glipizidgruppen havde en større gennemsnitlig reduktion i HbA1c-niveau, denne gruppe havde også en meget højere sats for lavt blodsukker, eller hypoglykæmi, (17%) end grupper, der fandt sitagliptin (4%) og erfarne større gennemsnitlig vægtforøgelse (2,4 pounds versus ingen ændring i vægt ).

i et andet 12-ugers undersøgelse blev deltagerne med en gennemsnitlig start HbA1c niveau på 7,8% fordelt på fire sitagliptin grupper med forskellige doser størrelser og en placebo-gruppen. Den gruppe, der modtog 100 mg havde en gang dagligt den største gennemsnitlige reduktion i HbA1c-niveau, 0,56%.

De tre andre undersøgelser testede daglige doser af enten 100 mg eller 200 mg sitagliptin over en periode på 12-24 uger . Disse undersøgelser viste gennemsnitlige reduktioner i HbA1c-niveau på 0,60% til 1,05%. Sitagliptin anvendes alene til behandling af type 2-diabetes generelt sænkede HbA1c 0,77% flere end placebo gjorde.

Sitagliptin blev også testet i kombination med andre lægemidler i fire store forsøg. Tre af forsøgene brugte sitagliptin i kombination med et andet stof. Disse omfatter undersøgelser, der sammenlignede sitagliptin plus pioglitazon (Actos) med pioglitazon alene, og dem, der sammenlignede sitagliptin plus metformin med både alene metformin og glipizid plus metformin. Undersøgelserne varierede i længde fra 24 til 52 uger. Når sitagliptin blev kombineret med metformin og med pioglitazon, det gennemsnitlige HbA1c-niveau deltagere faldt med 0,65% og 0,70% mere, end hos dem, der tog metformin alene og pioglitazon alene. Når sitagliptin plus metformin blev sammenlignet med glipizid plus metformin, var der ingen signifikant forskel i reduktion af HbA1c-niveauerne; begge grupper oplevede et gennemsnitligt fald på 0,67% (fra et gennemsnit start HbA1c-niveau på 7,5%).

Sitagliptin blev også testet i kombination med både glimepirid og metformin. (Ligesom glipizid, glimepirid stimulerer bugspytkirtlen til at frigive mere insulin.) I denne undersøgelse blev deltagerne inddelt i fire behandlingsgrupper, der modtager enten glimepirid alene, sitagliptin og glimepirid, metformin og glimepirid eller sitagliptin, metformin og glimepirid. Sammenlignet med glimepirid alene, tilsætning af sitagliptin reducerede det gennemsnitlige HbA1c-niveau med 0,6% mere, og sammenlignet med metformin plus glimepirid, tilsætningen af ​​sitagliptin forårsagede et fald på 0,9% mere.

Baseret på alle undersøgelserne nævnt, er den anbefalede dosis af sitagliptin er 100 mg tages én gang dagligt, enten alene eller i kombination med metformin, et sulfonylurinstof lægemiddel såsom glipizid eller glimepirid, eller en thiazolidindion, såsom pioglitazon. Det skal bemærkes, at disse anbefalinger blev skabt før de nye advarsler om, at thiazolidindioner kan føre til en øget hyppighed af hjerteproblemer, især kongestiv hjerteinsufficiens. Sitagliptin er også i en kombination pille med metformin (Janumet) i to doser størrelser.

Fordele og ulemper

Da de undersøgelser, der blev netop beskrevne show sitagliptin tendens til at sænke HbA1c-niveauerne om så meget som glipizid (og i nogle tilfælde ikke helt så meget). Det er ikke automatisk klar, så hvordan sitagliptin skal passe ind i diabetes behandling. American Diabetes Association har ikke sagt på en endelig måde, hvordan skal bruges DPP-4-hæmmere; det blot, at de kan spille en rolle inden for diabetesbehandling. Det skyldes de relativt få undersøgelser udført på sitagliptin sammenlignet med det væld af oplysninger til rådighed for andre stoffer, samt nye i de data om sitagliptin.

Men sitagliptin ikke har potentielle fordele i forhold til andre lægemidler, som samt kendte ulemper og bivirkninger. En ulempe er, at sammenlignet med placebo, sitagliptin forårsager en lille vægtforøgelse (ca. 1 pund i gennemsnit). anvendes i kombination med metformin, men er det forbundet med et tab på 5,5 pounds i gennemsnit, sammenlignet med en gevinst på 2 pounds fra kombinationen af ​​metformin og glipizid.

Da sitagliptin metaboliseres eller nedbrydes, primært via nyrerne og kun metaboliseres af leveren i ringe grad, er potentialet for at interagere med andre lægemidler er relativt lav; dette resultat er blevet bekræftet i undersøgelser, der direkte testet lægemiddelinteraktioner hos mennesker. Men det betyder også, at dosis størrelse sitagliptin kan være nødvendigt at blive reduceret for folk i de senere faser af nyresygdom.

Sitagliptin resulterer i en lav forekomst af hypoglykæmi, der kan sammenlignes med placebo, når de testes som en enkeltstående behandling. Det er forbundet med en noget højere hastighed for hypoglykæmi, når de anvendes i kombination med andre stoffer, især med et sulfonylurinstof, såsom glipizid eller glimepirid.

Som nævnt tidligere, DPP-4 blev opdaget gennem sin tilknytning til immunsystemet , og nogle forskere mente, at hæmme det kunne svække immunsystemet. Hidtil har data fra kliniske studier ikke påvist en alvorlig immunsuppressive effekt. De indikerer dog, at sitagliptin øger risikoen for øvre luftvejsinfektioner og nasopharyngitis (betændelse i næse og svælg), der findes i 6,3% og 5,2% af forsøgspersonerne, henholdsvis som tog sitagliptin versus 3,3% og 3,4% for placebo .

de mest bekymrende bivirkninger er dem, der rapporteres, da stoffet kom på markedet. Disse reaktioner synes at være allergisk karakter og omfatter anafylaksi, en bodywide reaktion, der resulterer i lavt blodtryk, og angioødem, en hævelse af tungen, ansigt og hals. Begge disse kan være livstruende. Reaktionerne har fundet sted når som helst fra umiddelbart efter indtagelse af den første dosis indtil tre måneder efter start af lægemidlet. Der har også været rapporter om hudreaktioner, herunder en meget alvorlig form for narkotika reaktion kaldet Stevens-Johnson syndrom. Andre diabetes medicin er ikke typisk er forbundet med Stevens-Johnson syndrom.

Et flere valgmuligheder

DPP-4-hæmmere kan være et nyttigt supplement til de behandlingsmuligheder for type 2-diabetes. Mens de nuværende DPP-4-hæmmere ikke synes at have store, skarpskåret fordele frem for andre behandlinger, kan de være et fornuftigt alternativ for folk, der ikke kan tage visse andre lægemidler. De kan også anvendes med metformin, når blodsukkerregulering er ikke ideel. Hvorvidt disse lægemidler kan anvendes til at bevare eller forbedre bugspytkirtlens beta-celle funktion, samt, vil blive bestemt gennem yderligere kliniske forsøg. Som muligheder for behandling af type 2 diabetes udvide, nye lægemidler, herunder DPP-4-hæmmere, hjælpe med at gøre det muligt for flere mennesker til at følge en effektiv, individuel plan for deres diabetes.