PLoS ONE: Virkningen af ​​Second Primær Maligniteter på hoved- og halscancer Survivors: En Landsdækkende Kohorte Study

Abstrakt

Baggrund

Hoved- og halskræft (HNC) er forbundet med en høj udviklingslandenes anden primær malignitet (SPM). Men indvirkningen på overlevelse stadig dårligt forstået før. Derfor ønsker vi at vurdere virkningen af ​​SPM’er på HNC overlevende.

Metoder og Resultater

Mellem 1986 og 2008 blev der i alt 9,996 SPM’er registreret for 93,891 patienter med et indledende diagnose af HNC af Taiwan Cancerregisteret. Patienterne blev fulgt med national død registreringsdatabasen til 2011.Using Kaplan-Meier-metoden, blev en tidsafhængig kovariant ansat til at sammenligne overlevelsesrater mellem patienter med og uden SPM’er. En Cox proportionel risiko model, der behandlede alder og køn som konfoundere blev brugt til at undersøge de hazard ratio for SPM’er. De relative overlevelsesrater blev beregnet ved hjælp af alders- og kønsspecifikke liv tabeller for befolkningen. Parametric blanding helbrede fraktion modeller blev derefter ansat til at estimere andelen af ​​kræft overlevende, der ville blive helbredt. Anvendelse af Kaplan-Meier-metoden viste, at de rå overlevelsesrater afveg væsentligt for patienter med og patienter uden SPM’er (log-rank test 0,01). For resultaterne af Cox proportionel risiko regressions analyse, SPM’er havde en betydelig indflydelse på overlevelsesraten med univariate (HR 2.59,95% CI 2.53to 2,65) og multivariat analyse (HR 2,34, 2,28-2,40). Patienter med SPMs af nasopharyngeal carcinom (NPC) havde den højeste helbrede sats på 39%, hvor som esophageal og lungekræft havde den værste prognose, med en kur på 11%.

Konklusioner

Et dårligere prognose blev fundet for anden primær cancer, såsom spiserøret eller lungekræft. Patienter og behandlere skal kraftigt overveje og har en høj klinisk mistanke om disse SPM’er

Henvisning:. Liao LJ, Chou HW, Wang CT, Chung CS, Lai MS (2013) Virkningen af ​​Second primær malignitet på hovedet og halskræft Survivors: En landsdækkende kohorteundersøgelse. PLoS ONE 8 (4): e62116. doi: 10,1371 /journal.pone.0062116

Redaktør: Sai Yendamuri, Roswell Park Cancer Institute, USA

Modtaget: November 14, 2012; Accepteret: 18 Marts 2013; Udgivet 16. april, 2013 |

Copyright: © 2013 Liao et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet af National Science Rådet for Republikken Kina (URL: https://web1.nsc.gov.tw/mp.aspx?mp=7, Grant NSC-100-2314-B418-005) og ved tilskud fra Far Eastern Memorial Hospital (URL: https://hos.femh.org.tw/newfemh/NetFemhEn/index_about_xml.aspx?sub=5, Grant FEMH – 2012 – C – 028). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Undersøgelser, der fokuserer på kræftpatienters opfølgende behandling er forpligtet til at forbedre effektive efterladte plejeplaner. I stedet for den tidligere definition af en kræft overlevende være en person, der er forblevet sygdomsfri i 5 år, den nuværende definition begynder i det øjeblik, diagnosen til at give håb til nyligt diagnosedpeople og tilskynde ændringer i læge-patient kommunikation i forbindelse med kræft [1] emnet for kræft survivorshipis bliver stadig vigtigere i den nuværende ledelse kræft

Hoved- og halskræft (HNC, herunder kræft i thenasopharynx, mundhulen, oropharynx, strubehoved, eller hypopharynx).. er forbundet med en høj sandsynlighed for at udvikle anden primær malignitet (SPM); den standardiserede forekomst ratio (SIR) er ca. 2,18 (95% CI, 2,15-2,21), [2], for hvilke de mest almindelige steder er hoved og hals region, spiserør og lunger. [3] risikofaktorer, behandling modalitet og prognose af HNC er helt anderledes. For eksempel er nasopharyngeale og svælg carcinomer relateret til Epstein-Barr virus (EBV) og human papillomavirus (HPV) -infektion henholdsvis som styres generelt med chemoradiation. [4], [5] Andre HNCs, f.eks mundhulen og hypopharynx, var relateret til kræftfremkaldende eksponering, såsom rygning, rygning, alkoholindtagelse og betelnød tygge, som kan styres med kirurgi eller kemo-strålebehandling. [6] Ifølge teorien af ​​felt cancerization [7], patienter med en HNC er særligt modtagelige for SPM’er. Befolkning-baserede kræft databaser har dokumenteret væsentlig indflydelse af SPM’er på HNC [8] – [11] .Det er blevet anslået, at cirka en tredjedel af HNSCC dødsfald kan tilskrives SPM’er [2]; derfor, vurdere deres indvirkning på overlevelse ratesis afgørende.

I populationsbaserede kræft studier, der anvender relative overlevelse metoder er ved at blive standard. [12] Men til dato, ingen undersøgelse har undersøgt, hvordan SPM’er indvirkning overlevelsesprocenten af HNC overlevende ved hjælp af relative overlevelse metoder. Formålet med denne undersøgelse er at kvantitativt vurdere effekten af ​​SPM’er på overlevelsesraten for HNC patienter.

Materialer og metoder

Etik

Denne undersøgelse blev godkendt af Det Fjerne Eastern Memorial Hospital Research etiske komité.

Datakilde

forekomsten af ​​SPM’er blev opnået for 93 891 patienter med et indledende diagnose af HNC, som omfattede primær kræft oprindelse i mundhulen (ICD 9: 140-145, med undtagelse af 142), oropharynx (ICD-9: 146 og 149), hypopharynx (ICD-9: 148), nasopharynx (ICD-9: 147), og strubehovedet (ICD-9: 161), og andre kræftformer hoved og hals (ICD-9 142 og 160), som indberettes til Taiwan Cancerregisteret (TCR, https://crs.cph.ntu.edu.tw/) mellem den 1. januar 1986, til 31. december 2008 . TCR blev grundlagt i 1979 og er støttet af National Department of Health til vurdering af forekomsten af ​​kræft i Taiwan. TCR er et populationsbaseret kræft registreringsdatabasen, der indeholdt 22 millioner mennesker i 2003. Sygehuse med mindst 50 senge var forpligtet til at indsende oplysninger om nydiagnosticerede kræftpatienter til TCR, som refunderes sygehusene i forhold til antallet af sager rapporteret at reducere sandsynligheden for disse statistikker bliver underrapporteret.

Alle registreringsdatabasen poster i TCR-databasen er anonyme. Hver sag er registreret med et unikt identifikationsnummer, der kan knyttes til den nationale Død Database. Alle kræft registreringsdatabasen databaser TCR er blevet systemisk konverteret til International Classification of Diseases, Niende Revision koder. Folk, der ikke blev identificeret ved hjælp af denne proces blev derfor anset for at være i live i forbindelse med denne undersøgelse (passiv opfølgning). Kodningen af ​​flere primærfarver fulgte et fælles regelsæt, der foreslås af Det Internationale Agentur for Kræftforskning (IARC) [13] HNC patienter blev udelukket fra analysen, hvis de opfyldte følgende kriterier: (1). Deres fødselsdato manglede fra deres optage; (2) deres død dato eller SPM diagnose dato forud for datoen for den første primære kræftdiagnose; og (3) blev ældet 20 eller 90 år. Efterfølgende blev 93 891 HNC tilfælde (80 010 mænd og 13 881women) inkluderet i overlevelse analyse. SPM’er blev klassificeret som synkron (inden for 6 måneder diagnose af primær tumor) og metachronous (mere end 6 måneder efter primær).

Statistisk analyse

Databasen blev analyseret ved hjælp af STATA statistisk programpakke (version 12.0). Beskrivende statistik af demografiske data blev præsenteret som gennemsnit ± standardafvigelse eller frekvens (i procent). For at undgå fejltarifering blev en tidsafhængig kovariant der tildeler opfølgende besøg for hver patient i den ikke-anden cancer gruppe indtil den anden cancer forekomst bruges til at sammenligne overlevelsesraten for patienter med og uden SPM’er.

de overordnede overlevelseskurver for patienter med og uden SPM’er blev beregnet under anvendelse af Kaplan-Meier-metoden og derefter testet under anvendelse af log-rank-metoden. Forskelle mellem grupper blev undersøgt under anvendelse hazard ratio opnået ved en Cox proportional hazards model, som behandlede alder og køn som konfoundere.

Den relative overlevelsesrate, som er forholdet mellem den observerede overlevelse kræftpatienter overlevelse forventes i alder og køn-matchede population, der blev beregnet ved anvendelse alders- og kønsspecifikke life tabeller af befolkningen. Relativ overlevelse blev anvendt som input data for Cure modeller. En parametrisk blanding kur fraktion model blev tilpasset til at estimere kur fraktion (π). De relative overlevelse funktioner blev forudsagt for forskellige SPM sites.

Resultater

Samlet set 93 891 HNC tilfælde (80 010 mænd og 13 881women) fra TCR mellem 1986 og 2008were inkluderet i overlevelsesanalyse . Patient og tumor egenskaber er vist i sammendrag i tabel 1. Når man sammenligner forekomster af underordnede websteder i patient- og tumor egenskaber, herunder tidspunkt for opfølgende besøg, alder og køn, vi observerede signifikante forskelle mellem underordnede websteder for alle parametre, som afspejler heterogenitet af HNC tværs underordnede websteder. Den gennemsnitlige alder ved diagnose af den første primære kræft var 53,3 ± 13,0 år. Patientens alder ved diagnose af den første kræft var højere for larynx cancer (63,9 ± 11,5) og lavere for NPC (49,8 ± 12,7). Den gennemsnitlige opfølgningstid for HNC patienter var 5,3 år.

Efter at styre SPM’er som tidsafhængige kovariater, de overordnede overlevelseskurverne for patienter med og uden anden kræft blev beregnet og plottet ved hjælp af Kaplan Meier-metoden (. figur 1), den rå overlevelse afveg betydeligt mellem patienter med og uden SPM’er (log-rank test 0,01).

den rå overlevelse afveg væsentligt for patienter med eller uden SPM (log- rank test. 0,01)

For de univariate Cox proportionel risiko regressions analyseresultater (tabel 2), alder (HR 1,02 95% CI 1,02-1,02), køn (HR 0,66, 0,64-0,68) og SPM (HR 2,59, 2,53-2,65) havde en stor indvirkning på patientens overlevelse. Efter justering for sex, forekomsten af ​​SPM’er havde stadig en betydelig indflydelse på HN kræft overlevelse (HR 2,34, 2,28-2,40).

Alt i alt 9996 af 93 891 HNC overlevende udviklede SPM’er. Den gennemsnitlige tid fra den første kræft til SPM var 2.71 ± 3,95 år. Gennemsnitsalderen for patienter med diagnosen SPM var 57.33 ± 12,59 år. For Cure modeller blev en blanding kur fraktion model udstyret med parametrisk Weibullor gammafordelingen og en identitet link at estimere kur fraktion (π). De relative overlevelse funktioner blev forudsagt ifølge forskellige SPM sites og er vist i fig. 2. kur brøkdel af diverse SPM’er er vist i tabel 3. Patienter med en SPM af NPC havde den bedste kur hastighed 0,39 ± 0,04, mens de værste prognoser var af kræft i spiserøret og lungekræft, med en kur på 0,11 ± 0,01 .For SPM’er som NPC, kuren satsen var bedre for metachronous (0,46 ± 0,06) end synkron diagnose (0,37 ± 0,05). For andre SPM’er, de helbrede satser var bedre for synkron end metachronous diagnose. (Figur 3) Vejviser

Diskussion

Der er nogle faktorer kan påvirke HNC overlevelse. I præsenterede undersøgelse, fandt vi køn, alder, primære kræft sites og SPM’er som væsentlige prognostiske faktorer af HNC overlevelse. Blandt HNC, hypopharyngeal cancer er vanskeligere at fange i dets tidligste stadier og har ringe overlevelse. [14] En anden mulig forklaring kan være den relativt svag sammenhæng med alkohol og cigaret misbrug og dermed forskelle i forekomsten af ​​komorbiditet i forskellige køns- og cancer subsites . [15] i det univariat analyse, overlevelsen af ​​oral cancer var fattige end NPC med hazard ratio som 1,15-1,20; efter justeret alder, køn og SPM’er, hazard ratio blev ikke-signifikant (0,96-1,00). Dette fund viste, at alder, køn og SPM’er var potentielle forstyrrende faktorer i overlevelse analyse, derfor justere disse forstyrrende faktorer med modellering er nødvendig.

HNC er forbundet med en høj risiko for SPM’er, med en SIR på ca. 2,18 ( 95% CI, 2,15-2,21), [2], for hvilke de mest almindelige steder er hoved og hals region, spiserør, og lungerne. [3] i denne undersøgelse målte vi effekten af ​​SPM’er om patienters overlevelse satser med et hazard ratio på 2,59 (95% CI 2,53-2,65) i univariat analyse og 2,34 (2,28-2,40) i multivariat analyse, og fremhævede betydningen af ​​overvågning af SPM’er i kræft patientpleje.

i befolkning-baseret kræft undersøgelser, der anvender relativ overlevelse metoder bliver standarden. [12] Relativ overlevelse er forholdet mellem den observerede alle årsager overlevelse til den forventede overlevelse fra en tilsvarende gruppe i den almindelige befolkning. Hvis pålidelige oplysninger om dødsårsagen er tilgængelig, kan gennemføres årsag-specifik analyse, hvor dødsfald ikke skyldes sygdommen af ​​interesse, behandles som censurerede observationer. Men dødsårsagen kan enten ikke registreres eller indhentes fra dødsattester, som ofte registreres unøjagtigt. [16] Men den forventede overlevelse og /eller den forventede dødelighed kan fås fra de nationale dødsårsagsstatistik, og er typisk beregnet efter matching for alder, køn, årgang diagnose, og muligvis andre kovariater. [17]

for de fleste kræftformer, vises den relative overlevelse kurve til plateau efter flere år. Dette plateau effekt opstår, når dødeligheden af ​​syge patienter er den samme som den forventede dødelighed af den gennemsnitlige befolkning, eller det overskydende dødeligheden er nul; det vil sige, der eksisterer en befolkning kur. Kræft undersøgelser kan omfatte en diskussion om andelen af ​​patienter helbredt for deres sygdom, der er kendt som kur fraktionen. En fremgangsmåde til modellering af langsigtede overlevelse undersøgelser bruger blanding modeller, kendt som kur modeller i denne undersøgelse. [17], [18]

En kur model er en blandet model bestående af kuren fraktion modellen og overlevelse model af ikke-hærdede patienter, der estimerer både hærdningen fraktion og overlevelsesfunktionen for ikke-hærdede patienter. (Sammenlignet med traditionel KM metode, der overvejer kun én variabel ad gangen, helbrede model fremgangsmåde har den store fordel, samtidig styre flere forstyrrende faktorer, for eksempel alder og køn i denne undersøgelse.) I populationsbaserede studier cancer, en kur er anses for at have fundet sted, når dødeligheden (fare) sats for syge patienter lig den, der forventes for befolkningen. Vi brugte STATA strsmix kommandoen [17], [19] for kur modeller, der inkorporerer dødelighed baggrund satser i overlevelse analyse.

Gennem denne undersøgelse fandt vi, at en tidligere diagnose af HNC har en betydelig indvirkning på den forekomsten af ​​sekundær primær kræft i spiserøret. [20] En dårligere prognose blev fundet for anden primære kræft som esophageal eller lungekræft, med kuren så lav som 0,1 i denne undersøgelse. I det nationale omfattende kræft netværk (NCCN) retningslinje, [21] opfølgning af HNC patienter med brystet imaging foreslås i praksis, men esophageal endoskopi er ikke blevet anbefalet før. Udover patienter med SPM’er af kræft i spiserøret (56,02 ± 10.75y) tendens til at være yngre end patienter med SPM’er af lungekræft (63,5 ± 612.71y), bør HNC overlevende også rådes til at screene for kræft i spiserøret. (Desuden var vores undersøgelse viste en bedre overlevelse på synkron end metachronous SPM’er, hvilket kan Laso fremhævede fordelen ved tidlig påvisning gennem passende screening.) Konventionelle endoskopier og avancerede billed–forstærket endoskopier med biopsier er lovende sekundære forebyggelse værktøjer til at identificere præ- og tidlige maligne forandringer i esophageal slimhinde. [22] Derfor, overvågning sekundær primær esophageal præ- og tidlig malignitet er afgørende for HNC overlevende pleje.

i stedet for den tidligere definition af en kræft overlevende være en person, der er forblevet kræft -fri i 5 år, den nuværende definition begynder i det øjeblik for diagnosen. [1] ifølge denne definition, vi indarbejdet alle SPM’er, herunder samtidige, synkrone, og metachronous SPM’er, i denne undersøgelse. I traditionelle definition, for SPM’er såsom NPC, kuren var bedre for metachronous (0,46 ± 0,06) end synkron diagnose (0,37 ± 0,05). For andre SPM’er, de helbrede satser var bedre for synkron end metachronous diagnose. (Figur 3) Vores resultater viste patogenesen af ​​NPC er forskellig fra andre HNC fordi NPC var EBV relaterede; mens andre HNC blev ført fra miljømæssige risikofaktorer samtidigt eksponering for udviklingen af ​​den primære malignitet og SPM’er. HNC patienter skulle leve længe nok til at udvikle SPM’er som NPC. Derfor, for de fleste HNC, overlevelse var bedre for synkron end metachronous diagnose på grund af tidligere diagnose og behandling af den anden cancer. Det understreger også betydningen af ​​overvågningen af ​​disse SPM’er for bedre resultat.

Der er flere begrænsninger af præsentere undersøgelse, der skal løses. Først, selv om vi har indarbejdet en landsdækkende kræft registreringsdatabasen for at præsentere den samlede overlevelse på befolkningen, blev individuelle detaljer ikke rutinemæssigt registreret, f.eks rygning, alkoholforbrug, landdistrikter og byområder steder og andre tilknyttede socioøkonomisk status. Desuden blev de virale titere (fx EBV og HPV) og klinisk-patologiske faktorer såsom histologi, grad, fase af SPM’er ikke rekrutteret i denne undersøgelse, enten. Yderligere undersøgelser med flere patient-niveau detaljer er forpligtet til at undersøge den potentielle indflydelse af disse faktorer på overlevelse og forvaltning af SPM’er på HNC.

Konklusion

For hoved- og halscancer overlevende, denne undersøgelse identificeret tilstedeværelsen af ​​anden primære cancer, såsom esophageal eller lungekræft var forbundet med en dårligere prognose. Patienter og behandlere skal kraftigt overveje og har en høj klinisk mistanke om den potentielle indflydelse af SPM’er på overlevelse.