Abstrakt
Baggrund
Kolorektal cancer (CRC) er en førende årsag til kræft død på verdensplan. Epidemiologiske risikofaktorer for CRC inkluderet alkoholindtagelse, som hovedsageligt metaboliseres til acetaldehyd af alkohol dehydrogenase og yderligere oxideres til acetat ved aldehyd dehydrogenase; følgelig rolle gener i alkohol metabolisme veje er af særlig interesse. Formålet med denne undersøgelse er at analysere sammenhængen mellem SNPs i
ADH1B
og
ALDH2
gener og CRC risiko, og også den vigtigste effekt af alkoholforbrug på CRC risiko i studiepopulationen.
Metode /vigtigste resultater
SNPs fra
ADH1B
og
ALDH2
gener, der indgår i alkohol stofskifte vej, blev genotypede i 1694 CRC tilfælde og 1851 matchede kontroller fra molekylær epidemiologi af kolorektal cancer undersøgelse. Information om klinisk-patologiske karakteristika, livsstil og kostvaner blev også opnået. Logistisk regression og forening analyse blev udført. En positiv sammenhæng mellem alkoholforbrug og CRC risiko blev observeret i de mandlige deltagere fra molekylær epidemiologi af kolorektal cancer studie (MECC) undersøgelse (OR = 1,47; 95% CI = 1,18-1,81). Desuden SNPs rs1229984 i
ADH1B
gen viste sig at være forbundet med CRC risiko: under den recessive model, OR var 1,75 for A /A genotype (95% CI = 1,21-2,52; p-værdi = 0,0025). En sti analyse baseret på strukturel ligningsmodel viste en direkte virkning af
ADH1B
gen polymorfier på kolorektal carcinogenese og også en indirekte effekt medieret gennem alkoholforbrug.
Konklusioner /Betydning
Genetiske polymorfier i alkohol stofskifte veje har en potentiel rolle i kolorektal carcinogenese, sandsynligvis på grund af forskelle i stofskiftet ethanol og acetaldehyd oxidation af disse enzym-varianter
Henvisning:. Crous-Bou M, Rennert G, cuadras D , Salazar R, Cordero D, Saltz Rennert H, et al. (2013) polymorfier i Alkohol Metabolisme Gener
ADH1B
og
ALDH2
, alkoholforbrug og tyktarmskræft. PLoS ONE 8 (11): e80158. doi: 10,1371 /journal.pone.0080158
Redaktør: Rui Medeiros, IPO, Inst Port Oncology, Portugal
Modtaget: Juni 13, 2013; Accepteret: September 30, 2013; Udgivet: November 25, 2013 |
Copyright: © 2013 Crous-Bou et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres
Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af en bevilling fra National Cancer Institute [N01-CN43308 (SMG), NCI R01-CA81488 (SBG)], University of Michigans Cancer center Support Grant [5 P30 CA46592]. Også den catalanske Institut for Onkologi og Det Private Foundation for Biomedical Research Institute of Bellvitge (IDIBELL), Instituto de Salud Carlos III [tilskud PI08-1635, PI08-1359, PS09-1037], CIBERESP CB06 /02/2005 og “Acción tværgående del kræft”, den catalanske regering DURSI [tilskud 2009SGR1489], og AECC (spanske sammenslutning mod kræft) Videnskabelig Foundation. USC Norris Cancer Center Support Grant [NIC P30 CA014089 (SBG). Ingen forfattere har økonomisk interessekonflikt med dette manuskript. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser
Introduktion
kolorektal cancer (CRC) er en førende dødsårsag i verden, med over en million nye tilfælde og en halv million dødsfald verden over hvert år [1], [2]. Risikofaktorer for CRC omfatter fremskreden alder, sygehistorie af godartede adenomatøs polypper og inflammatoriske tarmsygdomme, familie historie CRC, lavt indtag af grøntsager og frugt og højt indtag af fedt (især animalsk fedt) og forarbejdet kød [3], [4 ], [5], [6]. Kronisk forbrug af ikke-steroide anti-inflammatoriske lægemidler, hormonbehandling og statiner er beskyttende [7], [8]. Den rolle, som andre livsstilsfaktorer som rygning [9], [10] eller alkoholforbrug [11], [12], [13], [14], [15], [16] er fortsat usikkert. alkoholforbrug er blevet rapporteret at være forbundet med beskedne øget risiko for CRC i nogle undersøgelser [17], men kræftrisiko kan variere fra tumor molekylær undertype og anatomisk site.
Selvom den mekanisme, hvormed alkohol påvirker CRC risiko også forbliver ikke godt forstået [18], forskellige hypoteser er blevet foreslået: en kræftfremkaldende virkning af andre end ethanol til stede i alkoholholdige drikkevarer såsom nitrosaminer, et opløsningsmiddel handling end letter absorptionen af andre carcinogener kemikalier, en inhibering af methylering forårsaget af ethanol eller en kræftfremkaldende og genotoksisk rolle for acetaldehyd, hovedmetabolitten ethanol [19], [20]. Der er tilstrækkelige beviser til at kræftfremkaldende af ethanol i forsøgsdyr, og det er også anset for kræftfremkaldende for mennesker. Især er der dokumentation på, at drikke af alkoholholdige drikkevarer kausalt er relateret til kræft i mundhulen, svælget, strubehovedet og lever (IARC koncernen1); Men der er kontroversiel beviser om effekten af alkoholforbrug på gastrisk eller kolorektal cancer [21]. Desuden er der en stigende bevis for, at acetaldehyd, et cytotoksisk, mutagene og carcinogene metabolit af ethanol, der er ansvarlig for tumor øge virkninger, der fører til afvigende celleproliferation. Acetaldehyd kan også binde til DNA, hvilket fører til dannelsen af stabile DNA-addukter og generering af reaktive oxygenspecies (ROS), der kan forårsage replikations- fejl og mutationer i onkogener og tumorsuppressorgener [19], [22], [23], [24], [25]. Desuden har nogle undersøgelser rapporteret epigenetiske ændringer af alkohol metabolitter herunder selektiv acetylering, methylering og phosphorylering af histoner, der regulerer genekspression under sygdom patogenese [26], [27], [28].
Den mængde acetaldehyd stede i forskellige væv efter ethanol indtagelse kan ikke blot afhænger af mængden af ethanol, der forbruges, men også om specifikke alleler af gener, der koder for ethanol-enzymer. Ethanol metaboliseres til acetaldehyd hovedsageligt af alkohol dehydrogenase (ADH) enzym, og er yderligere oxideres til acetat ved acetaldehyd dehydrogenase (
ALDH
) (Støtte fil Figur S1). Single nukleotid polymorfier (SNPs) af
ADH1B
og
ALDH2
, de gener, der koder de vigtigste enzymer i alkohol stofskifte, kan forårsage variationer i mængden af produktion og /eller oxidation af acetaldehyd mellem individer [18], [19], [29]. Derfor kan polymorfier i gener involveret i alkohol stofskifte veje påvirke CRC modtagelighed.
Formålet med denne undersøgelse er at vurdere sammenhængen mellem SNPs i alkohol metabolisme gener, især i
ADH1B
ALDH2
gener, og CRC, og den vigtigste effekt af alkoholforbrug på CRC risiko i studiepopulationen. Analyserne er blevet udført i en stor populationsbaseret case-kontrol undersøgelse gennemført i Israel, molekylær epidemiologi af kolorektal cancer studie (MECC) undersøgelse.
Metoder
Patienter
MECC undersøgelse er beskrevet detaljeret [8], [30]. Kort sagt, det er en population baseret case-kontrol undersøgelse af hændelsen, patologisk bekræftet, invasive CRC diagnosticeret mellem 31 maj 1998 og marts den 31., 2004 og som boede i et geografisk afgrænset område i det nordlige Israel.
Kontrol uden forudgående historie CRC blev identificeret fra samme kilde population ved hjælp af (CHS) database Clalit Health Services, som dækker -70% af den ældre befolkning. Kontroller blev matchet til sager ved fødselsår, køn, primær klinik placering, og jødisk eller arabisk etnicitet. Deltagerne forudsat skriftligt informeret samtykke på tidspunktet for indskrivning. De Institutional Review Boards på Carmel Medical Center, University of Michigan, og University of Southern California godkendt alle procedurer. Undersøgelsen befolkning omfattede 2100 matchede par. Til denne analyse vil 1780 tilfælde og 1864 kontroller med tilgængelige DNA til genetisk analyse anvendes. De demografiske karakteristika for de emner, der ikke er medtaget ikke afviger fra de analyserede (data ikke vist).
Life-style information
Deltagerne blev interviewet ansigt til ansigt af uddannet monitorer med et omfattende epidemiologiske spørgeskema, som vurderede demografiske informationer, personlige og familiemæssige historie af kræft, reproduktive historie og sygehistorie, medicinforbrug, sundhedsvaner og en fødevare-frekvens spørgeskema.
Patientens vægt blev registreret af selvrapportering som anslået en året før diagnose for tilfælde og på tidspunktet for interviewet for kontrollen. Body mass index (BMI) blev estimeret et år før diagnose fra selvrapporteret vægt og højde.
Omfattende kostvaner blev opnået med brug af en valideret fødevare-frekvens spørgeskema modificeret til den israelske kost. Alkohol frekvens blev registreret som alkoholforbrug for de sidste fem år inden CRC diagnose; øl, vin og andre hårde spiritus blev registreret separat (spørgsmålet var præcis “har du nogensinde indtaget øl og /eller vin og /eller anden stærk spiritus mindst en gang om svag i mindst et år?”). Alkoholforbrug blev konverteret til en kategorisk variabel, der omfatter tre niveauer af forbrug: ikke-drinkers, lejlighedsvise drikker (deltagere, der kun drikker vin til velsignelse) og drikker. Forekomsten af alkoholforbruget i undersøgelsen befolkningen er lav, ligesom i andre jødiske befolkning [31], [32]. Total fedt og vegetabilske indtag blev estimeret ud fra spørgeskemaet ved hjælp af lokale mad sammensætning tabeller. Lignende skøn forudsat samlede energiforbrug.
Fysisk aktivitet blev registreret for den længste besættelse og også rekreative motion. Disse blev kombineret i en ordinal indeks spænder fra stillesiddende til intens fysisk aktivitet.
SNP udvælgelse og genotyping
SNPs i to kandidat gener relateret til centrale alkohol stofskifte veje, specielt rs1229884 i
ADH1B
gen og rs886205 i
ALDH2
, blev udvalgt til analyse inden for en større sonderende projekt inklusive andre hypotese. De SNPs blev udvalgt som maksimalt informative htSNPs når regionerne blev analyseret med HaploTagger. SNPs blev genotypet hjælp Illumina BeadStation og BeadExpress platforme. Data blev analyseret ved anvendelse uovervåget Illumina BeadStation SNP ringer automatiserede rutiner, og fordelingen af genotyper blev sammenlignet med dem, der forventes fra Hardy-Weinberg ligevægt. Genotyper blev også bekræftet med en anden platform i mindst 1% af prøverne.
Statistiske metoder Salg
Ubetinget logistisk regression blev anvendt til at vurdere sammenhængen mellem genotyper og CRC risiko. Alle modeller omfattede alder og køn for at tage højde for den matchende design og undgå eksklusive ufuldstændige par på grund af DNA utilgængelighed eller manglende værdier i andre variable. Det samlede antal sager og kontroller med både, livsstil information og genetiske data til rådighed for denne analyse var 1694 og 1851, hhv. Baseline karakteristika afveg ikke for det fuldstændige datasæt. Analyser vedrørende alkohol er blevet begrænset til mænd på grund af den lave forekomst af alkoholforbrug blandt den kvindelige befolkning.
For at estimere størrelsen af de foreninger, multivariate justeret odds ratio (OR) og deres tilsvarende konfidensintervaller 95% (CI) blev beregnet for hver genotype sammenlignet med dem homozygot for almindelige allel. Også en log-additiv model blev monteret (trend test). Genetisk analyse blev udført med SNPstats web software [33] og SNPassoc bibliotek fra R pakke [34]. Et panel på 300 anonyme SNPs nyttige for befolkningen lagdeling analyse blev analyseret i disse fag i forhold til andre større genotype projekt. Ingen relevante befolkning struktur blev identificeret som ikke kunne forklares ved rapporteret etnicitet. Selvom den potentielle confounding af denne variabel blev afvist efter en følsomhedsanalyse (data ikke vist) blev også inkluderet i modellerne som en potentiel confounder.
En global 5% signifikansniveau var ønsket for analyserne af SNPs. Alle rapporterede p-værdier er to-halet, og korrigeret for alder, køn, etnisk oprindelse, energiindtag og fysisk aktivitet. Andre variabler blev vurderet som potentielle confoundere (dvs. BMI, vegetabilsk forbrug fedtindtag, rødt kød forbrug), men blev ikke medtaget i de tilstande, da de ikke i væsentlig grad ændre estimaterne (resultater ikke vist).
Til samtidig studere sammenhængen mellem SNPs, potentielle forstyrrende variabler og CRC vi også monteret strukturelle ligning modeller (SEM) for at vurdere den direkte virkning af genetiske polymorfier på CRC (uopklaret af kandidat variable), og også deres indirekte effekt, medieret gennem livsstilsrelaterede faktorer, ved at medtage alle variable i samme model til vurdering af de samlede sammenslutninger. Disse analyser blev udført ved hjælp af den strukturelle ligning modellering bibliotek fra R-pakke. SEM blev anvendt til at teste den konceptuelle model siden, i modsætning til traditionelle analytiske procedurer som lineær regressionsanalyse, SEM tillader at skelne mellem direkte og indirekte virkninger og giver oplysninger om graden af fit for hele modellen. I SEM kovariansen struktur, der følger af den foreslåede model er monteret på den observerede kovariansen. De maksimale sandsynlighed skøn Metoden giver skøn over regressionskoefficienter i modellen, standard fejl og en samlet goodness-of-fit test [35].
Resultater
Undersøgelsen population omfattede
Leave a Reply
Du skal være logget ind for at skrive en kommentar.