Investigational behandling kan være Advanced lungekræft spil Changert

TIRSDAG, 4 juni, 2013 (MedPage dag) – Et flertal af patienter med fremskreden, muterede ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) reagerede på et testpræparat terapi, herunder tumorer er resistente over for et middel, der er målrettet mutationen, resultaterne af en indledende undersøgelse viste.

Behandling med LDK378 førte til en samlet svarprocent på 60% til 78% i 114 patienter med anaplastisk lymfom kinase (

ALK

) genmutationer. De fleste af patienterne var tidligere blevet behandlet med den første generation af

ALK

hæmmer crizotinib (Xalkori).

“LDK378 er en potent, næste-generations

ALK

hæmmer til patienter med fremskreden

ALK

-positiv NSCLC, “Alice Shaw, MD, ph.d., Massachusetts General Hospital i Boston, sagde her på American Society of Clinical Oncology møde. Svar hos patienter behandlet med LDK378 var “varigt, med en median progressionsfri overlevelse (PFS) på 8,6 måneder,” sagde hun.

“Samlet set LDK378 var veltolereret, som de mest almindelige bivirkninger var kvalme , diarré, opkastning og træthed, og de fleste var grad 1 eller 2, “tilføjede hun.

ALK

rearrangementer forekomme i 3% til 7% af NSCLC-patienter og findes oftere i rygere, yngre patienter, og dem med adenokarcinomer. I de fleste tilfælde

ALK

rearrangementer ikke overlapper med de mere almindelige

EGFR

KRAS

mutationer.

Tumorer med

ALK

mutationer bliver afhængige af

ALK

signalering, en tilstand kendt som onkogen afhængighed, siger Shaw. Derfor

ALK

-mutant tumorer er meget følsomme over for

ALK

hæmning.

Den første generation

ALK

hæmmer crizotinib har vist overordnede responsrater på 60% og median progressionsfri overlevelse på 8 til 10 måneder hos patienter med

ALK

-positive tumorer. Men de fleste patienter udvikler resistens over for det stof, normalt inden for 1 til 2 år, og tilbagefald forekommer ofte i centralnervesystemet (CNS).

De fleste crizotinib tumorer bevarer

ALK

mutationer , og omkring en tredjedel erhverve en ny

ALK

omlægning eller forstærkning som den mekanisme af resistens, fortsatte Shaw.

LDK378 er en mere potent og selektiv

ALK

hæmmer end crizotinib, som også har aktivitet mod

c-MET

ROS1

. I prækliniske undersøgelser LDK378 opnået holdbare svar i tumorer huser de fleste af de kendte mutationer, der giver resistens over for crizotinib.

Laboratoriet beviser dannede grundlag for en første-in-humane kliniske evaluering af LDK378, herunder dosis-eskalering og dosis-ekspansion faser. Dosis-eskalering fase omfattede alle patienter med

ALK

-positive tumorer, og dosis-ekspansion fase blev begrænset til patienter med crizotinib-resistente

ALK

mutationer.

Svar data viste, at “LDK er klart en meget aktiv agent, med næsten alle patienter, som viser en vis grad af tumor krympning,” siger Shaw.

af de 114 patienter med

ALK

-positiv NSCLC, 86 (75%) havde reaktioner (herunder ubekræftede svar). Blandt 79 patienter med crizotinib modstand, 62 (78%) reagerede på LDK378. Alle på nær én af svarene var partielle responser. Den ene komplet respons forekom hos en patient med crizotinib modstand.

Når evalueret ved RECIST kriterier, den bekræftede responsrate var 58% (66 af 114), 57% i crizotinib-resistente patienter (45 af 79), og 60% (21 af 35) af patienterne uden forudgående eksponering for crizotinib

De mest almindelige bivirkninger var gastrointestinale i naturen -. inklusive kvalme, opkastning og diarré – og fandt sted i mere end halvdelen af ​​patienterne, sagde Shaw. Mindre hyppige hændelser omfattede træthed (41%), abnorme leverenzymer (ALAT, 26%, AST, 18%), nedsat appetit (25%), forstoppelse (24%), mavesmerter (23%), asteni (18%) og hoste (15%).

Den hyppigste grad 3/4 bivirkninger var ALT elevation (19%) og AST elevation (10%). Shaw sagde tre patienter afbrød behandlingen på grund af bivirkninger, men ingen patienter døde af behandlingsrelaterede bivirkninger.

En undergruppe af 19 patienter gennemgik gentage biopsi før initiering af behandling med LDK378. Nogle patienter havde mutationer, andre gjorde ikke. Uanset mutation status, alle tumorer udstillet en vis grad af tumorregression i respons på behandling med LDK378.

“LDK er også aktiv inden for CNS, med holdbare svar observeret,” siger Shaw. “CNS tilbagefald er en vigtig kilde til sygelighed og dødelighed i

ALK

-positive patienter behandlet med crizotinib. Etablering CNS aktivitet LDK vil være yderst vigtigt.”

Resultaterne med LDK378 er en spændende udvikling for området for lungekræft, sagde Jyoti Patel, MD, fra Northwestern University i Chicago. Ud over at repræsentere en potentiel ny behandling for NSCLC, den observeret i crizotinib tumorer aktivitet er imponerende.

“Svarene er set hos patienter med crizotinib modstand er den virkelige game changer i disse resultater,” Patel, som var ikke involveret i undersøgelsen, fortalte

MedPage dag

. “Der er andre

ALK

hæmmere i støbeskeen, og disse resultater vil give opmuntring til at fortsætte evaluere lægemidler, der har potentialet til at forlænge overlevelsen i ikke-småcellet lungekræft.”