PLoS ONE: Kan K-ras Gene Mutation udnyttes som prognostiske Biomarkør for tarmkræft patienter i kemoterapi? En metaanalyse og Systematic Review

Abstrakt

Introduktion

K-ras genmutationer var almindelige i kolorektale patienter, men deres forhold til prognose var uklart.

Målsætning

Bekræft prognostiske forskelle mellem patient med og uden mutant K-ras-gener ved at gennemgå den offentliggjorte beviser.

Metode

Systematiske anmeldelser og databaser blev søgt efter kohorte /rets- kontrol studier af prognosen for patienter med tyktarmskræft med fundne K-ras-mutationer versus dem uden mutant K-ras-gener, som begge modtog kemoterapi. Antal patienter, regimer af kemoterapi, og kortsigtede eller langsigtede overlevelse (sygdomsfri eller samlet) blev udtrukket. Kvaliteten af ​​undersøgelserne blev også evalueret.

vigtigste resultater

blev identificeret 7 undersøgelser af sammenligninger med en kontrolgruppe. Ingen sammenhæng mellem K-ras genet status med hverken kortsigtede sygdomsfri overlevelse (OR = 1,01, 95% CI, 0,73-1,38, P = 0,97) eller samlet overlevelse (OR = 1,06, 95% CI, 0,82-1,36, P = 0,66) i CRC patienter, som fik kemoterapi, blev angivet. Sammenligning af langsigtede overlevelse mellem to grupper angives heller ingen signifikant forskel efter heterogenitet blev elimineret (OR = 1,09, 95% CI, 0,85-1,40, P = 0,49).

Konklusioner

K -ras genmutationer kan ikke være en prognostisk indeks for kolorektal kræftpatienter, der fik kemoterapi

Henvisning:. Rui YY, Zhang D, Zhou ZG, Wang C, Yang L, Yu YY, et al. (2013) Kan K-RAS Gene Mutation udnyttes som prognostiske Biomarkør for tarmkræft patienter i kemoterapi? En metaanalyse og systematisk gennemgang. PLoS ONE 8 (10): e77901. doi: 10,1371 /journal.pone.0077901

Redaktør: Lars Kaderali, Technische Universität Dresden, Medicinske Fakultet, Tyskland

Modtaget: Juni 17, 2013; Accepteret: September 13, 2013; Udgivet 21. oktober, 2013 |

Copyright: © 2013 Rui et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet af Doktordisputats særlig fond af Undervisningsministeriet, nummer 2007B66. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Kolorektal cancer (CRC) er en af ​​de vigtigste sundhedsproblemer. Dens forekomst var den tredje i Nordamerika og Europa, og den femte i Asien (også femte i Kina) blandt de maligne sygdomme [1-3]. På trods af nedgangen af ​​sygdommen prævalens i nogle udviklede lande, kolorektal cancer fortsat en fatal sygdom i resten af ​​verden. Klinikere har nået en enighed om, at behandling af CRC bør være et omfattende projekt, som består af kirurgi, adjuverende kemoterapi og visse målrettet terapi. I øjeblikket har 5-FU baseret kemoterapi blevet anerkendt som første linje regime og udnyttes som adjuvans (også neo-adjuverende) behandling af CRC patienter [4,5].

Kirsten ras (K-

ras

) genet er et medlem af ras-genfamilien (H-, K- og N-ras), som koder meget lignende membran-lokaliserede G-proteiner med molekylvægt på 21 kDa [6]. Alle de tre forskellige proteiner kan binde og hydrolysere GTP og deltage i et signal transmission pathway fra cytoplasmaet til cellekernen [7]. Ras genfamilien kontrol flere veje, der påvirker cellevækst, differentiering og apoptose ved at interagere med en række koordinatorer og effektorer, dermed blev de anerkendt som centrale mål i tumor patogenese. Forekomsten af ​​

ras

mutation varierer stærkt mellem forskellige humane tumorer. Især opdages onkogene KRAS-mutationer hos ca. 20-50% af primære kolorektale tumorer [8-10].

Selvom nyere meta-analyse og et multicenter undersøgelse rapporteret ingen sammenhæng mellem K-ras-mutationer og CRC patienternes prognose kunne ikke angives, den største undersøgelse fokuseret på dette emne, det RASCAL ringanalyse, viste, at der kunne være forbindelser mellem G12V mutation og dårligere prognose [11-13]. Tilsvarende forhold blev også vist ved vores indledende undersøgelser, som tyder på, at tilstedeværelsen af ​​en K-ras-mutation kan føre til en lavere CRC overlevelsesrate [14]. Aktuelle kliniske forsøg bekræftet, at K-ras genmutationer var relateret til Cetuximab modstand i mCRC (metastatisk colorectal cancer) patienter [15]. Imidlertid, om mutant K-ras-genet påvirket overlevelsesraten for CRC patienter, som fik adjuverende kemoterapi var stadig i kontroverser. Ahnen et al rapporterede CRC patienter med vildtype K-ras genet fordel betydeligt mere end dem med kodon 12-mutation subtype fra kemoterapi [16]. Ikke desto mindre, resultater fra undersøgelser i de seneste årti har undladt at gentage en sådan tendens [17-22]. Vores undersøgelse har til formål at anvende meta-analyse for at klarlægge, om K-ras-mutation kan påvirke prognosen for CRC patienter, som fik adjuverende kemoterapi og kunne anvendes som en prædiktiv biomarkør for kemoterapi.

Metoder

Søg strategi

Vi søgte elektronisk database over PubMed, Embase og Cochrane Library op til april, 2013. for eksempel søgestrategien for PubMed brugte strengene (((( “Rektal Neoplasmer” [Mesh]) OR ” kolorektale Neoplasmer “[Mesh]) og” gener, ras “[Mesh]) og” Kemoterapi, adjuvant “[Mesh]), er begrænset til mennesker. Sproget i alle publikationer var begrænset til engelsk.

Inklusionskriterier og eksklusionskriterier

Denne meta-analyse omfattede undersøgelser rapporteret påvisning af K-ras-mutationer i CRC patienter og deres prognose (samlet overlevelse og /eller sygdomsfri overlevelse) .Patients blev alle diagnosticeret med CRC, bevist ved biopsi, og deres kemoterapi bør rapporteres.

Kvalitetsvurdering og dataindsamling

Alle undersøgelser blev peer-reviewed af to forskere uafhængigt. Hver omfattede undersøgelse blev vurderet i henhold til “The Newcastle-Ottawa Skala for vurdering af kvaliteten af ​​ikke-randomiserede studier i meta-analyser” [23]. Enhver uoverensstemmelse i vurderingen og dataindsamling kvalitet blev drøftet og løst ved hjælp af en tredje seniorforsker som dommer.

De generelle oplysninger udvundet omfattede land, udgivelsesår, stikprøvestørrelse, generel beskrivelse af patienter, og intervention detaljer. Data for de prognostiske Outcomes foranstaltninger nævnt her blev udtrukket. Data sammenfattes som samlet antal og hændelser for hver gruppe, blev udvundet. Kemoterapi blev afledt fra rapporterne om muligt

Statistisk analyse

Resultater af inkluderede studier blev syntetiseret ved anmeldelse Manager (Version 5.2, 2012, København:. Det Nordiske Cochrane Center, Cochrane Collaboration ). Den statistiske metode blev henvist til Cochrane Handbook for systematisk gennemgang af Interventioner [24].

For pooled estimat af diskontinuerte data, odds ratio (OR) blev beregnet ved hjælp af en fast effekt model (eller tilfældige effekter model, hvis der var heterogenitet mellem studier) [24]. Mantel-Haenszel-test blev anvendt til at teste signifikans, med p 0,05 betragtet som statistisk signifikant. Heterogenitet mellem sammenlignelige studier blev testet i alle analyser ved hjælp af en standard chi-square test for mellem-undersøgelse heterogenitet og betragtet som signifikant ved p 0,1 [24]

Resultater

Søg og udvælgelse

en rutediagram søgning og udvælgelseskriterier er tilvejebragt i figur 1. 7 studier med et samlet antal 2334 patienter (1550 med Wild type K-ras genet og 784 med mutationer, alle er fase II eller III) var til sidst inkluderet til analyse. Baseline status og kvalitetsniveau er anført i tabel 1 [16-22].

Study

Country

Deltagere

Sammenligning

Kemoterapi

K-ras-mutation

Outcome Foranstaltninger

Kvalitet

*

detectionAhnen 1998USAStage II og IIIwild type (n = 131)

levamisol eller 5-FU plus

PCR-SSCP3 år og 5-års OS8 starsCRC patientsversus mutant type (n = 89) Bleeker 2001NetherlandDukes C CRCwild type (n = 40) 5-FU /lev /leuco eller 5-FU /levDGGE3-årige og 5-års OS8 starspatientsversus mutant type (n = 15 ) Ogino 2009USAStage III CRC vildtype (n = 330) 5-FU /leucovorin eller IFL Pyrosequencing3-årige og 5-års OS8 starspatientsversus mutant type (n = 178) (irinotecan, 5-FU og leucovorin) og 2-års DFSChang 2011KoreaStage II og IIIwild type (n = 51) FL eller FOLFOXDNA-Sekvens3 år OS og 2-årige 8 starsCRC patientsversus mutant type (n = 15) DFSGnanasampath-AustraliaDukes ‘Cwild type (n = 290) 5-FU /levamisol orPCR-SSCP3 årig og 5-års OS8 starsan 2011patientsversus mutant type (n = 138) 5-FU /leucovorinHutchins 2011UKStage II og III vildtype (n = 524) 5-FU /folinsyre acidPyrosequencing2 år DFS8 starsCRC patientsversus mutant type (n = 260) sec 2012PolandUnclearwild type (n = 184) Irinotecan eller oxaliplatin-basedPCR-RFLP3-års og 5-års OS7 starsversus mutant type (n = 89) therapyTable 1. Generelle oplysninger om inkluderede studier.

* Kvaliteten af ​​undersøgelserne blev vurderet ifølge til “The Newcastle-Ottawa Skala for vurdering af kvaliteten af ​​ikke-randomiserede studier i meta-analyser” standard, i antal af stjerner. CSV Hent CSV

2-års sygdomsfri overlevelse sats

Baseret på 3 studier, herunder kaukasiske og asiatiske folk, den poolede 2-års sygdomsfri overlevelse på K-ras vildtype gruppe var 84,6 % (766 af 905), og af mutation gruppe var 84,5% (383/453). Meta-analyse viste ingen sammenhæng mellem K-ras mutationer og overlevelsen i patienter, der fik kemoterapi (OR = 1,01, 95% CI, 0,73-1,38, P = 0,97) (Figur 2). Der var ingen signifikant heterogenitet mellem studier (P = 0,34).

3-års over-all overlevelsesrate

Seks artikler rapportering 3-års over-all overlevelsesrate var inkluderet. Den poolede 3-års samlede overlevelsesraten for patienter med vildtype K-ras-genet var 75,1%, mens den for patienter med mutant K-ras-genet var 76,1%. Meta-analyse angav også ikke signifikant sammenhæng mellem K-ras status og prognosen hos patienter, som fik kemoterapi (OR = 1,06, 95% CI, 0,82-1,36, P = 0,66) (Figur 3). Der var ingen signifikant heterogenitet mellem rapporter (P = 0,20).

5-års over-all overlevelsesrate

Baseret på 5 artikler, den poolede 5-års samlet overlevelse på vildtype K-ras-gen-gruppen var 59,8%, sammenlignet med en overlevelsesrate på 59,1% i K-ras mutant gruppe. Meta-analyse angav at der ingen sammenhæng mellem K-ras-mutation og overlevelsesraten i CRC patienter med kemoterapi (OR = 0,86, 95% CI, 0,57-1,29, P = 0,46) (figur 4). Heterogenitet mellem rapporter blevet identificeret af den analyse (P = 0,02) og kunne ikke elimineres ved at skifte til tilfældig model (figur 4). Vi identificerede rapporten fra Ahnen 1998 forårsagede bias. Ingen heterogenitet blev fundet efter vi udelukket bestemt artikel (P = 0,78) og ingen signifikant sammenhæng mellem K-ras-mutation og prognose, enten (OR = 1,09, 95% CI, 0,85-1,40, P = 0,49) (figur 5). Fill-og-trim metode blev anvendt, og ingen signifikant sammenhæng blev angivet (figur 6). Vejviser

Diskussion

I øjeblikket er det kommet til en aftale, omfattende behandling bør anvendes under behandlingen af ​​CRC, herunder kirurgi, adjuverende kemoterapi og bioterapi. 5-FU adjuverende kemoterapi blev anerkendt som første-linje-behandling og udnyttes på verdensplan i det 21. århundrede. I mellemtiden, forskerne særligt opmærksom på mutationen status af specifikke gener og dens slutning på kemoterapi. P53 mutation status blev vist sig at være en potentiel biomarkør forudsige prognosen for CRC patienter, der fik neo-adjuverende stråling-baserede behandling [30]. Co-forhold MSI-H /dMMR og 5-FU adjuverende kemoterapi blev præciseret ved kliniske forsøg [25]. Men den potentielle sammenhæng mellem patienternes anden biomarkør status som modtog kemoterapi og deres prognose er stadig kontroversiel.

2

nd RASCAL ringanalyse angivet codonG12V mutation var relateret til dårligere langsigtede overlevelse på CRC patienter [13]. Nylige undersøgelser også vist codon 12 eller 13 mutation kan være en forudsigende tegn på resistens over for Cetuximab og Panitumumab [15,26-28,31,32]. Men om disse mutationer kunne spille en prædiktiv rolle i CRC patienter, som fik 5-FU baseret kemoterapi stadig var uklart. Den nuværende metaanalyse af 7 artikler systematisk evalueret forholdet mellem K-ras status og respons på adjuverende kemoterapi efter operationen. Denne undersøgelse viste, at patienter med vildtype K-ras genet ikke drage yderligere fra kemoterapi. Vi kunne se, at patienter med eller uden mutant K-ras-genet delte lignende poolede kort tid DFS og OS sats og langsigtet OS hastighed, hvilket ikke var statistisk signifikante. Med andre ord kan K-ras-genet ikke betragtes som en af ​​de biomarkører til at forudsige patienternes respons på nuværende første linje kemoterapi.

Da kun én artikel i denne meta-analyse rapporteret om prognostisk betydning specifikke KRAS mutationer i codon 12 og 13, vi var ude af stand til yderligere at analysere potentialet forholdet mellem disse specifikke mutationer og CRC prognose. Gnanasampathan et al rapporterede, at patienter med vildtype og kodon 13 mutationer afledt betydelig gavn af kemoterapi, mens dem med kodon 12 mutationer fik grænse fordel [20]. Imamura et al rapporterede også patienter med mutant codon 12 lidt dårligere kræftspecifikke overlevelsesrate [33]. Selvom vi forskere forventes at opdage lignende resultat fra vores undersøgelse, K-ras genet undertype mutationer undladt at vise deres prædiktive evne. Ingen af ​​andre 6 studier rapporterede prognose af CRC patienter med codon 12 eller 13 henholdsvis, hvilket førte til undergruppe analyse ikke blive udnyttet.

Siden 5-FU baseret kemoterapi er blevet anbefalet som den første linje regimer til fase III-patienter (oxaliplatin anbefales ikke til stadie II patienter, mens andre 5-FU kemoterapier accepteres [29]), har det blive et brændende spørgsmål, at patienter, hvor CRC etape fordel meste fra standard behandling. Desværre, kan aktuelle metaanalyse ikke besvare spørgsmålet. Blanding af fase II og fase III CRC patienter påvirkede også følsomheden af ​​denne analyse. Blandt de 7 omfattede genstande, rapporterede kun 2 artikler patienter fik standard 5-FU baseret kemoterapi [19]. Forskellige kemoterapiregimer også forstyrret resultatet af vores undersøgelse. En artikel rapport ikke-standard behandling primært afhang af levamisol, mens en anden undersøgelser rapporteret regime baseret på oxaliplatin eller irinotecan, som ikke var standard første linje behandling, ifølge de seneste NCCN retningslinjer [4,5,16,22]. Ingen af ​​disse undersøgelser rapporterede de cyklusser, CRC patienter modtaget. Disse forskelle kan føre til klinikken partiskhed, når analyse blev anvendt.

Konklusioner

Denne undersøgelse indikerer det første, at der kan være nogen sammenhæng mellem K-ras mutant status og kort /lang sigt prognose for patienter, der modtage adjuverende kemoterapi. Vores data understøtter, at K-ras ikke kan være en nyttig prædiktiv biomarkør for CRC patienternes prognose. Vi forventer yderligere undersøgelser for at bevise sammenhængen mellem specifikke K-ras-mutation og patientens forskellige resultater.

Alle forfattere bidrog i skrivning og kritisk udvikling af manuskriptet. Alle forfattere har læst og godkendt den endelige manuskript. Alle forfattere mener, at det er en original artikel.

Støtte oplysninger

Tjekliste S1.

PRISMA tjekliste for meta-analyse.

doi: 10,1371 /journal.pone.0077901.s001

(TIF)