PLoS ONE: den prognostiske rolle klasse III β-tubulin i ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) Patienter Modtagelse taxanen /Vinorebine kemoterapi: en meta-analyse

Abstrakt

Baggrund

En række studier har undersøgt sammenhængen mellem udtryk for klasse III-β-tubulin (TUBB3) og behandling svar på taxan /vinorebine kemoterapi hos patienter med ikke-småcellet lungekræft (NSCLC). Men resultaterne af disse undersøgelser var inkonsekvent og ikke særlig overbevisende. Derfor har vi gennemført en up-to-date meta-analyse for at vurdere den prognostiske rolle TUBB3 i taxan /vinorebine kemoterapi.

Metoder

En litteratursøgning for relevante studier blev gennemført i PubMed, Embase, og CNKI. Inklusionskriterierne var taxan /vinorebine kemoterapi hos patienter med NSCLC og evaluering af de kliniske resultater i forbindelse med udtryk for TUBB3. De kliniske resultater analyseret i denne undersøgelse omfattede den samlede responsrate (ORR), gennemsnitlig overlevelse (OS), og event-fri overlevelse (EFS). Odds ratio (OR) eller hazard ratio (HR) med 95% konfidensinterval (CI) blev beregnet til at vurdere risikoen forbundet med den TUBB3 udtryk i taxan /vinorebine kemoterapi.

Resultater

i alt 28 studier med 2401 NSCLC patienter blev kvalificeret til denne meta-analyse. Vi fandt, at den positive eller høje TUBB3 udtryk var forbundet med en dårligere ORR (OR = 0,24, 95% CI = 0,16-0,36,

s

0,001), en ugunstig OS (HR = 1,52, 95% CI = 1,27-1,82,

s

0,001), og en værre EFS (HR = 1,47, 95% CI = 1,24-1,74,

s

0,001) i forhold til den negative eller lave TUBB3 ekspression. De statistisk signifikante associationer mellem TUBB3 og kemoterapi responser blev også observeret i den lagdelte undergruppe analyse, som omfattede en analyse af etniske undergruppe (asiatiske og kaukasiske), kemoterapi (taxan-baserede og vinorebine-baserede), TUBB3 påvisningsmetoden (IHC og PCR ), og behandling strategi (kirurgi plus adjuverende kemoterapi og palliativ kemoterapi).

konklusioner

udtrykket niveau TUBB3 kan være en nyttig biomarkør til at forudsige de kliniske resultater af taxan /vinorebine-baserede kemoterapi hos patienter med NSCLC

Henvisning:. Yang YL, Luo XP, Xian L (2014) den prognostiske rolle klasse III β-tubulin i ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) patienter, der får taxan /Vinorebine kemoterapi: en meta-analyse. PLoS ONE 9 (4): e93997. doi: 10,1371 /journal.pone.0093997

Redaktør: Natasha Kyprianou, University of Kentucky College of Medicine, USA

Modtaget: September 28, 2013; Accepteret: 10 marts 2014; Udgivet: April 4, 2014

Copyright: © 2014 Yang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af projekterne Guangxi Videnskabelig forskning og teknologisk udvikling (bevilge nr. 10124001A-592 44). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Lungekræft er den mest almindelige form for kræft og en førende årsag til kræft dødsfald for både mænd og kvinder over hele verden [1]. Den ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) tegner sig for ca. 85% af alle tilfælde af lungekræft. To tredjedele af NSCLC tilfælde diagnosticeres ved fremskredne stadier, fordi patienterne er typisk asymptomatiske på tidlige stadier [2]. På grund af de seneste fremskridt i kirurgiske teknikker og chemoradiation terapi, har den etårige relative overlevelsesrate for lungekræft steget fra 35,7% til 44,5% [3]. Men prognosen for lungekræft, især for fremskredent stadium af NSCLC, er stadig fattige. De høje sygelighed og dødelighed af lungekræft har fortsat med at være et stort problem for folkesundheden på verdensplan [4].

Omkring halvdelen af ​​NSCLC patienter får kemoterapi som en del af deres behandlinger, hvilket indikerer, at kemoterapi er blevet et fælles behandling fremgangsmåde til NSCLC [5]. Imidlertid har kemoresistens opstået for at være et stort problem, der i høj grad har begrænset fordelene ved kemoterapi i patienter med NSCLC [5], [6]. De kliniske resultater af kemoterapi er normalt meget heterogene og uforudsigelig selv i NSCLC patienter med lignende kliniske og patologiske træk [7]. Desuden kemoresistens resulterer i spild af folkesundheden budget og gør patienter lider unødige negative virkninger af kemoterapi [8]. Da genetiske faktorer kan spille en vigtig rolle i udviklingen af ​​kemoresistens, ville det være af stor værdi at identificere nyttige biomarkører, der kan forudsige de kliniske resultater af kemoterapi i NSCLC [8].

tubulin-bindende midler (TBA’er ), såsom taxaner (paclitaxel, docetaxel) og vinca alkaloider (vinorelbin, vincristin), er ofte blevet brugt til behandling af NSCLC [9] – [11]. Disse midler blokerer celledeling ved at inhibere det mitotiske spindler. Forrige

in vitro

undersøgelser har vist, at et højt niveau af klasse III β-tubulin (TUBB3) udtryk var forbundet med kemoresistens til paclitaxel, docetaxel, og vinblastin [12]. På grundlag af disse prækliniske resultater, har flere undersøgelser undersøgt klinisk rolle TUBB3 i forskellige humane cancere, hovedsagelig i NSCLC [12] – [15]. Til dato har et stort antal kliniske studier undersøgt sammenhængen mellem ekspressionen af ​​TUBB3 og de kliniske resultater af taxan /vinorebine kemoterapi hos patienter med NSCLC. Men resultaterne var stadig usikkert [16] – [43]. Nogle undersøgelser viste en signifikant sammenhæng mellem TUBB3 og taxan /vinorebine kemoterapi, mens andre fandt ingen sammenhæng. I betragtning af den relativt lille stikprøve og den begrænsede statistiske styrke af en individuel undersøgelse, er det nødvendigt at gennemføre en omfattende up-to-date meta-analyse for at vurdere sammenhængen mellem udtryk TUBB3 og de kliniske resultater af kemoterapi, såsom objektiv responsrate (ORR), gennemsnitlig overlevelse (OS), og event-fri overlevelse (EFS) i NSCLC patienter modtager taxan /vinorebine kemoterapi.

Materialer og metoder

Litteratursøgning strategi

Relevante undersøgelser offentliggjort inden august 2013, var hentet fra online-databaser, herunder PubMed, EMBASE, og China National Knowledge Infrastructure (CNKI) ved hjælp af følgende vilkår og kombinationer: “klasse III β-tubulin” eller “tubulin “eller” TUBB3 “eller” lungekræft “eller” neoplasme, lunge “. Søgningen blev begrænset til fuldtekst papirer skrevet på engelsk eller kinesisk. Desuden blev referencerne for de hentede undersøgelser manuelt screenet for yderligere relevante undersøgelser. Hvis det er nødvendigt, blev forfatterne til de originale artikler kontaktes for yderligere data, såsom forholdet mellem ekspressionsniveauet af TUBB3 og ORR, OS, og EFS.

Inklusionskriterier og eksklusionskriterier

Kvalificerede studier blev identificeret i overensstemmelse med følgende kriterier: (1) human-baserede undersøgelser; (2) patologisk bekræftet ikke-småcellet lungekræft; (3) artikler offentliggjort på engelsk eller kinesisk; (4) taxan /vinorebine kemoterapi behandling; (5) undersøgelse af sammenhængen mellem ekspression af klasse III β-tubulin og de kliniske resultater af kemoterapi, herunder ORR, OS, og EFS (herunder progressionsfri overlevelse (PFS), sygdomsfri overlevelse (DFS), og gentagelse overlevelse (RFS)); (6) i fuld ordlyd af publicerede artikler var til rådighed. Udelukkelseskriterierne var som følger: (1) patienter yngre end 18 år; (2) undersøgelser, hvor nødvendige data ikke blev leveret; (3) for overlappende undersøgelser blev studier med en mindre datasæt udelukket

Dataudtræk

To efterforskere (YL Yang og XP Luo) uafhængigt udvundet følgende oplysninger fra de kvalificerede publikationer:. Efternavnet af den første forfatter, udgivelsesår, land, etnicitet, stikprøvestørrelse, sygdom fase, ECOG performance status, kemoterapi, afsløring metode TUBB3, og klinisk resultat (ORR, OS, eller EFS). Alle data blev derefter undersøgt af to efterforskere uafhængigt (YL Yang og XP Luo). Uoverensstemmelser mellem efterforskerne blev løst ved diskussion. Når det er nødvendigt, en tredje investigator (L Xian) bidraget til at nå til enighed med alle undersøgere.

kvalitetsvurdering

Kvaliteten af ​​metodologien i de inkluderede studier blev vurderet af Newcastle-Ottawa skala (NOS) anbefalet af Cochrane ikke-randomiserede studier Metoder arbejdsgruppe [44]. Studier med fem eller flere stjerner blev defineret som høj kvalitet studier. Kvalitet vurdering blev foretaget af to forskere (YL Yang og XP Luo) uafhængigt. Uoverensstemmelser blev løst ved diskussion.

Statistisk analyse

ORR blev vurderet af de svar evalueringskriterier i solide kræftsvulster (RECIST) kriterier [45] eller World Health Organization (WHO) kriterier (Godt svar = komplet respons + partielt respons, dårlig respons = stabil sygdom + progressiv sygdom) [46]. HRS og deres 95% CIs for OS og EFS var direkte udvundet fra rapporter, eller indirekte estimeret ud fra Kaplan-Meier-kurver, eller beregnes ved metoder beskrevet af Tierney [47]. Sammenhængen mellem ekspression af TUBB3 og de kliniske reaktioner på taxan /vinorebine kemoterapi blev evalueret af odds ratio (OR) med 95% CI i følgende sammenligning: høj eller positivt udtryk for TUBB3 vs. lav eller negativ udtryk for TUBB3. For OS og EFS, blev de samlede timer og 95% CIs beregnet ud fra HRs og 95% CIs udvundet fra hvert støtteberettiget undersøgelse. Heterogenitet mellem studier blev registreret af Q-test og I

2 metric (ingen heterogenitet: I

2 = 0% -25%; moderat heterogenitet: 25% -50%; stor heterogenitet: 50% -75% og ekstrem heterogenitet: 75% -100%) [48]. En fast effekt model analyse blev udført, da

s

≥0.10 i Q test eller når jeg

2 50% [49], ellers blev gennemført en tilfældig effekt modelanalyse [50]. Undergruppe-analyser af etnicitet (asiatisk eller kaukasisk), kemoterapi (taxan alene, vinorebine alene eller taxan og vinorebine kombineret), TUBB3 påvisningsmetode (IHC, PCR eller Western blot), og behandling strategi (kirurgi plus adjuverende kemoterapi eller palliativ kemoterapi ) blev også udført. Offentliggørelse skævhed blev testet af Begg s tragt plot [51] og Egger test [52]. Alle

s

værdier blev tosidede og en

s Drømmeholdet værdi mindre end 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. De fleste af de statistiske analyser i denne undersøgelse blev udført af STATA softwaren (version 11.2, StataCorp, College Station, Texas USA).

Resultater

Kvalificeret Studies

I alt af 522 studier blev identificeret i den indledende søgning fra de tre databaser (PubMed, EMBASE, og CNKI). Den detaljerede procedure for litteratursøgning blev vist i Figure.1. Efter en gennemgang af titler og abstracts, blev 477 artikler udelukket, fordi de var irrelevant for denne meta-analyse. Den fulde ordlyd af resten 45 potentielt relevante studier blev nøje gennemgået. Som følge heraf blev 17 ud af de 45 undersøgelser udelukket på grund af følgende årsager: ikke taxan /vinorebine-baseret behandling (n = 3), data overlappende (n = 5), utilstrækkelig information (n = 4),

in vitro

kemosensitivitet assay (n = 3), og TUBB3 skræddersyet kemoterapi (n = 2). Derfor blev 28 undersøgelser, herunder 2401 patienter kvalificeret til denne meta-analyse [16] – [43]. Baseline karakteristika for alle støtteberettigede undersøgelser blev rapporteret i tabel 1. Patienten stikprøvestørrelse af de inkluderede studier varierede fra 19 til 577. Der var 9 undersøgelser i den kaukasiske befolkning [16] – [20], [27] – [30 ]; 19 undersøgelser blev foretaget i den asiatiske befolkning [21] – [26], [31] – [43]; og to undersøgelser blev udført i flere etniske grupper. Adskillige metoder blev anvendt til at vurdere ekspressionen af ​​TUBB3: immunhistokemisk (IHC) i 25 undersøgelser [16] – [30], [32] – [34], [36] – [42], polymerasekædereaktion (PCR) i to undersøgelser [16], [32], og Western blot i en undersøgelse [36] (tabel 1). Alle relevante undersøgelser blev vurderet af NOS kvalitet skala og alle berettigede studier scorede højt (med fem stjerner eller mere). Kvaliteten score af de støtteberettigede undersøgelser kan findes i tabel S1.

Målsætning svarprocent

Sammenhængen mellem ekspression af TUBB3 og behandlingen respons på taxan /vinorebine kemoterapi blev undersøgt i 18 undersøgelser, som bestod af 954 patienter [16] – [19], [22], [23], [27], [31], [34] – [43]. Vi fandt, at den positive eller høje TUBB3 ekspression blev signifikant associeret med en dårligere respons på kemoterapi sammenlignet med den negative eller lave TUBB3 i tilfældig model analyse (positiv /høj vs. negativ /lav: OR = 0,24, 95 % CI = 0,16-0,36,

s

0,001;.. i

2 = 38,6%, P = 0,05 for heterogenitet, tabel 2, figur 2)

Stratificeret undergruppe analyse af etnicitet, kemoterapi, og TUBB3 påvisningsmetode blev også udført i denne meta-analyse. Der var 13 undersøgelser for den asiatiske befolkning, der blev omfattet af 758 sager [22], [23], [31], [34] – [43]. Desuden blev fem undersøgelser sammensat af 196 sager gennemført i den kaukasiske population [16] – [19], [27]. Etniske undergruppe analyse viste, at negative eller lave TUBB3 ekspression blev korreleret med en bedre kemoterapi respons i både asiatiske (OR = 0,23, 95% CI = 0,15-0,36,

s

0,001; I

2 = 37,2%, P = 0,09 for heterogenitet) og kaukasiske patienter (OR = 0,26, 95% CI = 0,09-0,79,

s

= 0,02; i

2 = 51,3%, P = 0,08 for heterogenitet, tabel 2).

i undergruppen analyse af kemoterapi, 13 studier brugte taxan-baserede regimer [16], [18], [19], [22], [23], [35], [37] – [43], fire studier undersøgte vinorebine-baserede regimer [16], [17], [36], [43], og en undersøgelse undersøgte både taxan og vinorebine-baserede regimer [34] . Undersøgelserne af Rosell [16] og Liu [43] rapporterede både patienter, der fik taxan-baserede regime og vinorebine-baserede regime. Undersøgelsen af ​​Xiao [34], dog ikke giver tilstrækkelige oplysninger til at skelne de patienter, der fik taxan kemoterapi fra patienter, der fik vinorebine kemoterapi. Vores analyse foreslog, at negative eller lave TUBB3 udtryk viste et bedre svar end den positive eller høje TUBB3 udtryk i taxan-baserede regime (positiv /høj vs. negativ /lav: OR = 0,18, 95% CI = 0,12 -0,25,

s

0,001; i

2 = 23,4%, P = 0,21 for heterogenitet) og vinorebine-baserede regime (positiv /høj vs. negativ /lav: OR = 0,54 , 95% CI = 0,31-0,93,

s

= 0,03; i

2 = 0,0%, P = 0,72 for heterogenitet). Imidlertid blev disse foreninger ikke fundet i Xiao undersøgelse, hvor analyseresultaterne var baseret på en blandet patientpopulation modtager enten taxane- eller vinorebine-baserede regimer (positiv /høj vs. negativ /lav: OR = 0,34, 95% CI = 0,11-1,07, p = 0,065, tabel 2) [34]

I denne undersøgelse anvendt 14 studier IHC [17] -. [19], [22], [23], [34], [35], [37] – [41], [43], en undersøgelse brugte PCR [16], og en undersøgelse brugte Western Blot [36] for at detektere udtryk for TUBB3. Kun undersøgelserne ved hjælp af IHC viste en signifikant sammenhæng mellem ekspression af TUBB3 og ORR hos patienter med NSCLC (OR = 0,22, 95% CI = 0,14-0,34,

s

0,001; I

2 = 39,4%, P = 0,06 for heterogenitet, tabel 2).

Bortset fra undersøgelse af Azuma K et al. der rapporterede patienter, der fik kirurgi plus adjuverende kemoterapi [22], resten af ​​studierne rapporterede patienter, der fik palliativ kemoterapi [16] – [19], [23], [27], [31], [34] – [43]. Vores analyse foreslået, at patienter med negativ eller lavt TUBB3 udtryk havde et bedre behandlingsrespons end dem med positiv eller højt TUBB3 udtryk i palliativ taxan /vinorebine kemoterapi (OR = 0,23, 95% CI = 0,14 til 0,37 , p 0,001; i

2 = 46,7%, P = 0,04 for heterogenitet, tabel 2)

Samlet overlevelse

18 undersøgelser, herunder 1879 patienter evalueret sammenhængen mellem udtryk for. TUBB3 og OS i NSCLC patienter modtager taxan /vinorebine kemoterapi [17], [19] – [35]. Den samlede analyse viste, at patienter med positiv eller højt TUBB3 havde en kortere OS end patienter med negativ eller lavt niveau af TUBB3 (positiv /høj vs. negativ /lav: HR = 1,52, 95% CI = 1,27-1,82,

s

0,001; i

2 = 38,0%, P = 0,05 for heterogenitet, tabel 2, figur 3)

i den stratificerede analyse af etnicitet, vi. fandt, at ekspressionen af ​​TUBB3 var korreleret med OS i både asiatiske [21] – [26], [31] – [35] (HR = 1,48, 95% CI = 1,21-1,82,

s

i

2 = 13,2%, P = 0,31 for heterogenitet) og kaukasiske patienter [17], [19], [20], [27] – [30] (HR = 1,48, 95% CI = 1,14 -1,92,

s

= 0,004; i

2 = 55,6%, P = 0,04 for heterogenitet, tabel 2). I undergruppen analyse af kemoterapi regime, ti studier undersøgte taxan-baserede regimer [19], [21] – [23], [25], [26], [30], [31], [35], [53 ]; fire rapporterede vinorebine-baserede regimer [17], [20], [32], [33]; og fire undersøgelser undersøgt begge regimer [27] – [29], [34]. Resultaterne af vores analyse viste, at den negative eller lav TUBB3 ekspression var forbundet med en længere OS end den positive eller høj TUBB3 ekspression i NSCLC-patienter, der fik taxanen-baserede, eller vinorebine-baseret, eller begge taxane- og vinorebine-baserede regimer ( taxan regime: HR = 2,06, 95% CI = 1,57-2,72,

s

0,001; i

2 = 0,0%, P = 0,71 for heterogenitet, vinorebine regime: HR = 1,45, 95% CI = 1,17-1,79,

s

= 0,001; i

2 = 37,6%, P = 0,19 for heterogenitet, taxan og vinorebine kombineret regimen: HR = 1,19, 95% CI = 1,01-1,41,

s

= 0,038; i

2 = 39,4%, P = 0,18 for heterogenitet, tabel 2). Undergruppen analyse af TUBB3 påvisningsmetoder indikerede, at ekspressionen af ​​TUBB3 var signifikant associeret med OS i de 16 undersøgelser under anvendelse IHC som påvisningsmetode for TUBB3 [17], [19] – [23], [25] – [30 ], [33], [35], [53] (HR = 1,55, 95% CI = 1,25-1,93,

s

0,001; i

2 = 44,0%, P = 0,03 for heterogenitet), såvel som i de to undersøgelser ved hjælp af PCR [30], [32] (HR = 1,54, 95% CI = 1,18-1,99,

s

= 0,001; i

2 = 0,0% , P = 0,85 for heterogenitet, tabel 2). Yderligere stratificeret analyse baseret på den strategi behandling viste, at ekspressionen af ​​TUBB3 kunne anvendes som prognostisk biomarkør at forudsige kliniske resultater hos patienter behandlet ved kirurgi plus adjuvans kemoterapi [20] – [22], [26], [28], [32], [33] (HR = 1,32, 95% CI = 1,13-1,55,

s

= 0,001; i

2 = 0,0%, P = 0,71 for heterogenitet) og patienter behandlet med palliativ kemoterapi [17], [19], [23] – [25], [27], [29] – [31], [34], [35] (HR = 1,51, 95% CI = 1,26-1,80,

s

0,001; i

2 = 36,2%, P = 0,11 for heterogenitet, tabel 2)

begivenhed overlevelse

i alt 14 studier, der består af 1640 patienter rapporterede hændelsen overlevelse (EFS) i denne metaanalyse [16] – [20], [22], [23], [27] – [33], [35]. Blandt dem, en undersøgelse brugte RFS som sin endpoint [20], tre undersøgelser undersøgte DFS [28], [32], [33], og resten ti undersøgelser vurderet PFS [16] – [19], [22 ], [23], [27], [29] – [31], [35]. Der var stærke beviser til støtte, at ekspressionen af ​​TUBB3 blev korreleret med EFS (positiv /høj vs. negativ /lav: HR = 1,47, 95% CI = 1,24-1,74,

s

0,001; I

2 = 37,0%, P = 0,08 for heterogenitet, tabel 2, figur 4).

den stratificerede analyse af etnicitet viste, at sammenhængen mellem TUBB3 og EFS var signifikant i både asiatiske [22 ], [23], [31] – [33], [35] og kaukasiske befolkning [16], [17], [20], [27] – [30] (i Asiatisk: HR = 1,65, 95% CI = 1,35-2,02,

s

0,001; i

2 = 3,3%, P = 0,40 for heterogenitet, kaukasisk: HR = 1,27, 95% CI = 1,10-1,46,

p

= 0,001; i

2 = 36,3%, P = 0,14 for heterogenitet, tabel 2). Blandt de 14 undersøgelser, der indberettede data om EFS, otte studier brugte taxan-baserede regime [16], [18], [19], [22], [23], [30], [31], [35], fire studier undersøgte vinorebine-baserede regime [17], [20], [32], [33], og tre studier undersøgt begge regimer [27] – [29]. Den stratificerede analyse af kemoterapi regimen foreslog, at den positive eller høj ekspression af TUBB3 var korreleret med en dårligere EFS hos patienter i taxanen-baserede eller vinorebine-baserede regimer, men ikke hos patienter behandlet med taxanen og vinorebine kombinerede regime (taxan regime: HR = 2,05, 95% CI = 1,55-2,71,

s

0,001; i

2 = 0,0%, P = 0,50 for heterogenitet, vinorebine regime: HR = 1,50, 95% CI = 1,22 -1,86,

s

0,001; i

2 = 0,0%, P = 0,67 for heterogenitet, taxan og vinorebine kombineret regimen: HR = 1,16, 95% CI = 0,99-1,36,

p

= 0,075; i

2 = 0,0%, P = 0,67 for heterogenitet, tabel 2). I den stratificerede analyse ved TUBB3 påvisningsmetode, tre undersøgelser brugte PCR til at detektere TUBB3 udtryk [16], [30], [32], og de resterende 11 studier valgte IHC at vurdere TUBB3 udtryk [17] – [20], [22] , [23], [27] – [29], [31], [33], [35]. Vores analyse viste, at ekspressionen af ​​TUBB3 var signifikant associeret med EFS i begge grupper (PCR: HR = 1,30, 95% CI = 1,14-1,39,

s

0,001; I

2 = 34,1 %, P = 0,13 for heterogenitet, IHC: HR = 1,68, 95% CI = 1,32-2,14,

s

0,001; i

2 = 11,9%, P = 0,32 for heterogenitet, tabel 2 ). I undergruppen analyse ved behandling strategi, fire studier evalueret kirurgi plus adjuverende kemoterapi [20], [28], [32], [33] og ti studier rapporteret resultater fra palliativ kemoterapi [16] – [18], [22 ], [23], [27], [29] – [31], [35]. Vores analyse viste, at patienter med negativ eller lavt niveau af TUBB3 havde en længere EFS end patienter med positiv eller højt TUBB3 (kirurgi plus adjuverende kemoterapi: HR = 1,32, 95% CI = 1,12-1,54,

p

= 0,001; i

2 = 0,0%, P = 0,42 for heterogenitet, palliativ kemoterapi: HR = 1,63, 95% CI = 1,24-2,14,

s

0,001; i

2 = 47,1%, P = 0,05 for heterogenitet, tabel 2).

Offentliggørelse skævhed

Offentliggørelse skævhed blev vurderet ved tragten plots kvalitativt og testet af Begg s og Egger tests kvantitativt. Visuel inspektion af Begg s tragt parceller viste ikke signifikante beviser på asymmetri i ORR, OS, og EFS (figur ikke vist), hvilket tyder på nogen offentliggørelse skævhed i denne meta-analyse. Desuden blev ingen signifikant skævhed fundet i Begg test og Egger test. For Begg test, P var 0,17, 0,48, og 0,16 for ORR, OS, og EFS henholdsvis; for Egger test, P var 0,20, 0,07, og 0,06 for ORR, OS, og EFS henholdsvis (figur ikke vist).

Diskussion

I denne meta-analyse, vi udforskede prædiktiv rolle TUBB3 i patienter, der fik taxan /vinorebine kemoterapi. Vi fandt, at det høje TUBB3 udtryk var forbundet med en lavere objektiv responsrate (ORR), en kortere samlet overlevelse (OS), og en værre begivenhed overlevelse (EFS) i forhold til det lave niveau af TUBB3 udtryk. Konsekvent, en tidligere metaanalyse af Zhang et al. [54] rapporterede, at TUBB3 var en biomarkør for følsomhed paclitaxel /vinorebine kemoterapi hos patienter med NSCLC.

Vi synes, det er nødvendigt at gennemføre en opdateret meta-analyse for at revurdere sammenhængen mellem udtryk for TUBB3 og effekten af ​​taxan /vinorebine kemoterapi af følgende årsager. Først og fremmest de nyeste undersøgelser med i forrige meta-analyse af Zhang et al. [54] blev offentliggjort før 2009. Der har været en række undersøgelser med stor patientprøve størrelse bliver udgivet siden 2009. Faktisk har vores undersøgelse har en meget større stikprøve (2401 patienter fra 28 studier) i forhold til den undersøgelse, som Zhang et al. (552 patienter fra 10 undersøgelser), hvilket giver mere pålidelige resultater i vores analyse. Desuden Zhang og kolleger kun undersøgte objektiv responsrate og median overlevelsestid i deres analyse. I vores undersøgelse, brugte vi den objektive responsrate, gennemsnitlig overlevelse, og begivenhed overlevelse som de primære parametre for at vurdere sammenhængen mellem udtryk for TUBB3 og de kliniske resultater af taxan /vinorebine kemoterapi. Fordi en lav ORR foreslår tumor modstand mod kemoterapi og en kort OS /EFS indikerer en dårlig prognose, er det nødvendigt at medtage alle tre parametre for at foretage en omfattende vurdering om behandlingen svar på en kemoterapi [55]. I vores analyse, vi viste, at det høje TUBB3 udtryk var forbundet med en lavere ORR, kortere OS, og en dårligere EFS, som støttes kraftigt at TUBB3 havde en prognostisk værdi forudsige behandlingsrespons på taxan /vinorebine-baserede kemoterapi. Desuden udførte vi en undergruppe analyse ved TUBB3 påvisningsmetode og behandlingsstrategi, som ikke blev gjort i den undersøgelse, som Zhang og kolleger.

mikrotubulus består af polymerer af tubulindimerer og spiller en vigtig rolle i udviklingen og vedligeholdelse af cellepolaritet, vesikel og organel transport, cellulær signalering og celledeling. Tubulin og mikrotubuli er de vigtigste mål for vinca alkaloider. Vinorelbin binder til β-underenheden af ​​tubulindimerer på et bestemt område kaldet vinca-bindende domæne. Derimod paclitaxel binder til p-tubulin i lumenet af mikrotubulus. Denne binding begivenhed påvirker et protein loop, kaldet M-bue, som menes at stabilisere de laterale interaktioner mellem de tilstødende protofilamenter af mikrotubulus [12], [57]. Binding af taxan /vinorebine inhiberer associering /dissociation af tubulindimerer i mikrotubulus og dermed forstyrrer spindlen dynamik, hvilket resulterer i standsning af cellecyklus i overgangen fra metafase til anafase og til sidst forårsager apoptotisk celledød [56]. Men den molekylære mekanisme, der ligger sammenhængen mellem ekspressionsniveauet af TUBB3 og følsomheden af ​​taxan /vinorebine kemoterapi fortsat et ubesvaret spørgsmål. er behov for yderligere undersøgelser af dette spørgsmål.

Vores meta-analyse viste, at overekspression af TUBB3 kan være en vigtig faktor for udviklingen af ​​kemoresistens til taxan /vinorebine. Derfor kan ekspressionsniveauet af TUBB3 fungere som et nyttigt biomarkør i individuelt tilpasset personlig kemoterapi i fremtiden. Patienten med lavt niveau af TUBB3 kan drage fordel af de taxan /vinorebine-baserede regimer, mens dem med højt TUBB3 bør undgå taxan eller vinorebine kemoterapi og erstatte dem med kemoterapi narkotika, der kan overvinde kemoresistens, såsom ixabepilon [57 ].

Der er visse begrænsninger på metaanalyse. For det første, de undersøgelser, der indgår i denne meta-analyse havde forskellige studiedesign, såsom patientens udvælgelseskriterier og kemoterapi protokoller. Nogle undersøgelser omfattede strålebehandling i tillæg til kemoterapi, mens de andre ikke gjorde. Disse forskelle vil kunne bidrage til heterogenitet blandt disse undersøgelser.

For det andet, nogle faktorer som alder, køn, rygevaner, histologi typen, tumor stadie, og behandlingsmetode kan påvirke prognosen hos patienter i kemoterapi behandling. Men vi kunne ikke gennemføre en stratificeret analyse for at vurdere virkningerne af forstyrrende faktorer på den prædiktive rolle TUBB3 i NSCLC patienter på grund af de begrænsede oplysninger i de oprindelige udgivelser.

Desuden HRs og deres 95% CI vi udvundet fra tid-til-hændelse data var ikke konsekvent. Vi er nødt til at vurdere HRs ved at læse Kaplan-Meier kurver fordi nogle studier ikke rapportere HRs. Nogle undersøgelser rapporterede de ujusterede HRs mens de andre forudsat de justerede HRs. Desuden cofounders de justerede var ikke den samme for de justerede HRs. Alle disse faktorer mere eller mindre bidraget til heterogenitet i denne undersøgelse.

Ved sidste, potentielle offentliggørelse fordomme kan eksistere. Artikler blev ikke skrevet på engelsk eller kinesisk og undersøgelser har undladt at få offentliggjort på grund af negative eller nul-resultat ikke kan identificeres i vores litteratursøgning og derfor ikke indgik i denne analyse. Desuden har nogle rapporter ikke tilstrækkelige data blev også udelukket fra vores analyse.

Som konklusion, vores meta-analyse viste, at ekspressionen af ​​TUBB3 kan være en nyttig biomarkør til at forudsige de kliniske resultater af taxan /vinorebine -baseret kemoterapi hos patienter med NSCLC. Med de begrænsninger, heterogene og bias metaanalyse, vores konklusioner i denne undersøgelse skal fortolkes med forsigtighed. Fremtidige store prospektive studier med strengt designet metodik er berettiget til at bekræfte vores resultater.

Støtte oplysninger

Tjekliste S1.

PRISMA tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0093997.s001

(DOC)

tabel S1.

Kvalitetsvurdering af støtteberettigede undersøgelser af Newcastle-Ottawa Scale

doi:. 10,1371 /journal.pone.0093997.s002

(DOCX)