PLoS ONE: Allergi og Risiko for hoved- og halscancer: En original Studie plus metaanalyse

Abstrakt

Baggrund

Selvom forholdet mellem allergi og kræft er blevet undersøgt i udstrakt grad, synes mindre konsekvent rolle allergi i hoved og halscancer (HNC). Det er ikke klart, om allergi selvstændigt kan påvirke risikoen for HNC i overværelse af kendte stærke miljømæssige risikofaktorer, herunder indtagelse af alkohol, betelnødder quid, og cigaret.

Metoder

Den nuværende papir rapporter skyldes: 1) en original hospital-baseret case-kontrol undersøgelse, som omfattede 252 indfaldende tilfælde af HNC og 236 kontroller frekvens-matchede til sager om køn og alder; og 2) en meta-analyse at kombinere resultaterne af den igangværende case-kontrol undersøgelse og 13 tidligere publicerede undersøgelser (9 kohorteundersøgelser med 727,569 emner og 550 HNC resultater og 5 case-kontrol studier med 4.017 HNC tilfælde og 10,928 kontroller).

Resultater

i den oprindelige case-kontrol undersøgelse, observerede vi en stærk omvendt sammenhæng mellem allergi og HNC [odds ratio = 0,41, 95% konfidensinterval (CI): 0,27-0,62]. Den meta-analyse viste også en statistisk signifikant omvendt sammenhæng mellem HNC og allergi [meta-relative risiko (RR) = 0,76, 95% CI: 0,63-0,91], særlig stærk for allergisk rhinitis (meta-RR = 0,55, 95% CI : 0,40-0,76). Desuden blev omvendt sammenhæng mellem allergi og HNC kun observeret blandt mænd (meta-RR = 0,67, 95% CI: 0,54-0,84), men ikke blandt kvinder (meta-RR = 0,98, 95% CI: 0,81-1,18).

konklusioner

Disse resultater antyder, at immuniteten spiller en indflydelsesrig rolle i risikoen for HNC. Fremtidige studier, der undersøger immune biomarkører, herunder cytokin profiler og genetiske polymorfier er berettiget at afgrænse forholdet mellem allergi og HNC. Forståelse af forholdet mellem allergi og HNC kan hjælpe udtænke effektive strategier til at reducere og behandle HNC

Henvisning:. Hsiao J-R, Ou C-Y, Lo H-I, Huang C-C, Lee W-T, Huang J-S, et al. (2013) Allergi og Risiko for hoved- og halscancer: En original Study plus meta-analyse. PLoS ONE 8 (2): e55138. doi: 10,1371 /journal.pone.0055138

Redaktør: Michael Scheurer, Baylor College of Medicine, USA

Modtaget: 16 oktober, 2012; Accepteret: December 27, 2012; Publiceret: 1 februar 2013

Copyright: © 2013 Hsiao et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev finansieret af National Health Research Institutes (CA-101-PP-07), National Research Program for Biopharmaceuticals (100CAP1015-6, NSC100-2325-B-400-013), National Science Council (NSC99-2314-B -006-018-MY3, NSC101-2325-B-006-009) og oprettelse af Cancer Research System Excellence Program finansieret af Department of Health, Executive Yuan (DOH101-TD-C-111-003, DOH101-TD C-111-004), Taiwan. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Hoved- og halskræft (HNC), herunder cancere i mundhulen, oropharynx og larynx, er en af ​​de førende cancere verdensplan. Hvert år bliver cirka 400.000 tilfælde af oral og svælg kræft og 160.000 tilfælde af larynx cancer diagnosticeret på verdensplan [1]. HNC er også en førende kræft blandt taiwanske mænd, der har den næsthøjeste forekomst af HNC i verden [2]. Ifølge Institut for Sundhed i Taiwan, HNC var den fjerde mest almindelige kræftform blandt taiwanske mænd i 2009, med en årlig incidens på 41 per 100.000 personer [3].

Forekomsten af ​​de fleste HNC kan tilskrives indtagelse af alkohol, cigaretter, og betel quid [4], [5], selv om human papillomavirus spiller også en rolle, især for svælg kræft [6]. Selvom alkohol, cigaretter, og betel quid er årsagerne til de fleste af de HNC kræfttilfælde, de fleste mennesker, der spiser disse tre agenter vil ikke udvikle HNC i deres levetid, hvilket tyder roller andre miljømæssige og genetiske faktorer [7], [ ,,,0],8]. Andre potentielle risikofaktorer for HNC omfatter erhvervsmæssig eksponering, dårlig mundhygiejne, mundskyllevand, der indeholder alkohol, og lav frugt og grønt [1], [9]; men der ikke er tilstrækkelig viden om patogenesen af ​​HNC

immunreaktioner manifesteret i form af allergi er blevet grundigt undersøgt for deres forhold til kræft risiko [10] -. [12]. Allergier resulterer sædvanligvis fra en overaktiv immunrespons på stoffer i miljøet blandt mennesker med atopisk tendens, der er genetisk disponeret for at frembringe immunglobulin E (IgE) mod almindelige allergener [13] – [15]. Tværbindingen af ​​IgE på overfladen af ​​mastceller og basofile fører til en række begivenheder resulterer i allergiske sygdomme, herunder allergisk rhinitis, astma, eksem, og fødevareallergi [14].

To hypoteser har været foreslået at forklare omvendt sammenhæng mellem allergier og cancer, den “immunosurveillance hypotesen” og “profylakse hypotese” [11]. I “immunosurveillance hypotesen” lægger allergi ikke spille en direkte rolle for at reducere risikoen for kræft, men blot er en bivirkning af en mere aktiv immunfunktion, der effektivt opdager og udrydder maligne celler [11]. I modsætning hertil allergi spiller en direkte rolle for at reducere risikoen for kræft i “profylakse hypotesen” ved at udvise toksiner eller patogener fra kroppen [11]. En reduceret risiko forbundet med allergi har konsekvent observeret for gliom og bugspytkirtelkræft [16], [17], to kræftformer med stort set ukendte miljømæssige risikofaktorer. Sammenlignet med gliom samt pancreascancer, forekommer mindre konsekvent rolle allergi i HNC. Det er ikke klart, om allergi selvstændigt kan påvirke risikoen for HNC i overværelse af kendte stærke miljømæssige risikofaktorer, herunder alkohol, betelnødder quid, og cigaret. Desuden har kun én tidligere studie undersøgte samspillet mellem livsstilsfaktorer (cigaretrygning og alkohol drikke) og allergier om risikoen for HNC [18]. Til dette formål har vi gennemført et hospital-baseret undersøgelse for at undersøge sammenhængen mellem allergi og HNC, herunder samspillet mellem allergi og alkohol, betel quid eller cigaret på udviklingen af ​​HNC. Desuden blev en omfattende litteratursøgning udført for at gennemføre en meta-analyse, der kombinerer resultater fra den offentliggjorte litteratur med den aktuelle undersøgelse for at udforske de forskellige aspekter af forholdet mellem allergi og HNC og til at generere nye hypoteser for yderligere undersøgelser.

Materialer og metoder

Original Study

Denne hospital-baseret case-kontrol undersøgelse blev godkendt af de institutionelle anmeldelse bestyrelser National Cheng Kung University Hospital og National Health Research Institutes . Alle deltagere i undersøgelsen underskrev en skriftligt informeret samtykke.

Undersøgelse fag.

Alle forsøgspersonerne blev rekrutteret fra Institut for Hals-og ørelæge og Institut for Stomatologi på National Cheng Kung University Hospital i september 1, 2010 til 30. juni 2012. Sagen emnerne var patienter nydiagnosticerede med HNC, herunder kræft i mundhulen, oropharynx og strubehovedet, havde ingen kræft historie, i alderen 20 til 80 år, og havde evnen til at give informeret samtykke. Alle HNC sager blev patologisk bekræftet pladecellekræft. Kontrollerne Emnerne var patienter, der krævede operation for ikke-kræft sygdomme relateret til rygning, alkoholindtagelse, eller område møtrik /betelnødder quid tygge, havde ingen kræft historie, havde evnen til at give informeret samtykke, og frekvens-matchede til sagerne om alder (± 5 år) og køn.

Dataindsamling.

I-personers interview blev gennemført med hver undersøgelse genstand af en uddannet interviewer ved hjælp af et standardiseret spørgeskema. Demografiske oplysninger, herunder køn, alder og uddannelsesniveau blev indsamlet. Detaljeret information (dosis og varighed) af de tre store risikofaktorer i HNC, herunder alkohol, betelnødder quid, og cigaret, blev konstateret. Undersøgelse forsøgspersoner blev spurgt, om de havde nogen af ​​de fem typer af allergier, herunder allergisk rhinitis, hudallergi, fødevareallergi, lægemiddelallergi, og astma. De, der reagerede positivt blev yderligere spurgt om alder debut for disse allergier.

Statistisk analyse.

For at vurdere de forskelle i demografiske variable og livsstilsvaner (alkoholindtagelse, betel quid tygge, og rygning) mellem cases og kontroller, t-test og chi-squared test blev udført for kontinuerlige variable og kategoriske variabler, henholdsvis. Multivariable ubetinget logistisk regression blev udført for at estimere odds ratio (OR) og 95% konfidensinterval (CI) i HNC forbundet med allergi korrigeret for alder, køn, uddannelse, alkohol drikke (frekvens), betelnødder quid brug (pakke-år), og cigaretrygning (pack-år). Selv om der ikke er etableret pack-års definition for betel-quid brug, for at tilpasse til størrelsen og varigheden af ​​betelnødder quid brug, blev brugt en pakke-års definition svarer til den pakke-år cigaret af rygning, med 1 pakke-år betelnødder quid brug = 1 pakke med betelnødder quid (20 betelnødder euro’er) brug per dag × 1 år. Analysen blev uropført med alle allergi kombineret (ja /nej til nogen af ​​de fem allergier, antal allergier, varighed allergier, og alder allergisk symptomdebut). Efterfølgende analyser blev udført for at vurdere sammenhængen mellem HNC risiko og enkelte typer af allergi. For at vurdere om indflydelsen af ​​allergi på sammenhængen mellem alkohol, betel quid eller cigaret og HNC, var ubetinget logistisk regression udført stratificeret ved allergi status (ja /nej). Den heterogenitet af sammenhængen mellem alkohol, betelnødder quid eller cigaret og HNC risiko ved allergi status blev vurderet ved log-likelihood ratio test sammenligner den ubetingede logistisk regressionsmodel med interaktionen (allergi × alkohol, allergi × betel quid eller allergi × cigaret) til modellen uden samspillet sigt.

Meta-analyse

litteratur søgning.

En litteratursøgning blev foretaget indtil 18 jul 2012 ved hjælp af PubMed databasen og Thomson Reuters Web of Science med søgeordene: “kræft OG (” allergi “eller” allergi “eller” atopi “eller” atopisk “eller” astma “eller” allergisk rhinitis “eller” atopisk dermatitis “eller” hive “eller” eksem ” ) OG risiko “. I alt 1.463 artikler blev identificeret ved hjælp af søgeordene (Figur 1). Artikler blev udelukket, hvis de havde følgende karakteristika: 1) ikke studere allergi og kræft risiko (n = 1248); 2) kommentar eller respons på kommentar (n = 4); 3) oversigtsartikler (n = 9); eller 4) ikke omfatter HNC eller ikke rapportere separate resultater for HNC (n = 191). Elleve artikler blev identificeret ved denne indledende litteratursøgning [18] -. [28] Ingen yderligere artikler blev identificeret ved at gennemgå referencelister for de 11 artikler er identificeret fra litteratursøgningen. To artikler af Ericsson havde overlappende information og kun den seneste artikel er medtaget i den nuværende meta-analyse [21], [22]. Tre flere artikler [29] – [31] blev identificeret ved at søge gennem referencelister af fire oversigtsartikler [10] – [12], [32]. Sammen med vores oprindelige case-kontrol undersøgelse, blev i alt 14 undersøgelser (9 kohorteundersøgelser med 727,569 emner og 550 HNC resultater og 5 case-kontrol studier med 4.017 HNC tilfælde og 10,928 kontroller) (tabel S1), som indgår i metaanalysen .

data abstraktion og beregning af statistiske størrelser.

De data udtrukket fra hver artikel omfattede forfattere, udgivelsesår, typer af studier (kohorte eller case-control undersøgelser), nummer af forsøgspersonerne, variabler, der anvendes til at matche og til statistiske justeringer og relativ risiko (RR, som omfatter forekomst forhold eller standardisere forholdet dødelighed for kohortestudier og odds ratio for case-kontrol studier) med tilsvarende 95% kreditinstitutter. For undersøgelser, der præsenteres kun frekvens data, reservekrav og 95% CIs blev beregnet ved hjælp af nøjagtig metode. Hvis en undersøgelse kun rapporteret RRs særskilt af køn, bestemte typer af allergi eller HNC sites, en meta-analyse med en fast model effekter blev udført for at kombinere stratum-specifikke reserve- krav i en samlet RR af HNC.

Statistisk analyse .

STATA software (version 11.0, StataCorp, College Station, TX, USA) blev anvendt til at udføre analyser af den aktuelle meta-analyse. Resumé RRs (meta-RRS) blev genereret af kommandoen “metan” [33]. RRS enkelte studier vises i en skov plot. I

2 statistik blev anvendt til at evaluere uoverensstemmelser mellem undersøgelser [34]. I

2 = 0-24,9%, 25-49,9%, og 50% eller mere repræsenterer lav, moderat og høj heterogenitet mellem studier, henholdsvis. Resuméet RR blev genereret af en tilfældig effekt model ved hjælp af DerSimonian og Laird metode, hvis heterogeniteten var moderat til høj (I

2≥25%) [35], og med en fast effekt model, hvis heterogenitet var lav (I

2 25%). Analysen blev først udført for at fremskaffe en generel meta-RR måle association mellem alle allergier tilsammen og HNC risiko. Yderligere analyser blev udført ved studiedesign (kohorte vs. case-kontrol), efter køn, ved HNC sites, og ved bestemte typer af allergi (allergisk rhinitis, hud allergi eller astma). Følsomhed analyse blev udført ved hjælp af kommandoen “metainf” ved at udelukke en undersøgelse på et tidspunkt at undersøge, om en individuel undersøgelse havde en dominerende indflydelse på resuméet RR. Offentliggørelse skævhed blev undersøgt ved at se tragten plot og Egger regression asymmetri test [36], [37].

Resultater

Original Study

Siden september 1, 2010 til 30 juni 2012, blev 252 HNC sager (166 mundtlige kræft, 61 svælg kræft, og 25 larynx kræft) og 236 kontroller med succes rekrutteret med en deltagelse på 74,3% og 86,5% for de sager og kontroller, hhv. De HNC tilfælde var lidt ældre end kontroller (55,3 år vs. 53,5 år,

P

= 0,05) (tabel 1). HNC sager og kontroller var ens i fordelingen af ​​køn (tabel 1). Sammenlignet med kontroller, sager havde lavere uddannelsesniveau (37% med ≧ high school uddannelse blandt sager vs. 65% med ≧ high school uddannelse blandt kontroller,

P

0,0001) (Tabel 1). Sager havde højere forbrug af alkohol, betelnødder quid, og cigaret sammenlignet med kontroller i hyppighed, varighed og beløb (tabel 1).

Med en eller allergi var forbundet med en nedsat risiko for HNC (OR = 0,41, 95% CI: 0,27-0,62) (tabel 2). blev observeret Denne reduceret risiko på tværs af alle tre HNC sites (oral cancer: OR = 0,36, 95% CI: 0,22-0,57; svælg kræft: OR = 0,49, 95% CI: 0,25 til 0,96; larynxcancer: OR = 0,48, 95% CI: 0,19-1,18). En omvendt sammenhæng mellem allergi og HNC blev observeret blandt begge køn og var især stærk for mænd (OR = 0,42, 95% CI: 0,27-0,64), men ikke statistisk signifikant for kvinder (OR = 0,67, 95 CI: 0,08-5,46), selvom resultatet for kvinder var baseret på små tal (14 sager og 16 kontrol). Ingen klar tendens i HNC risiko blev observeret med antallet af allergier eller varigheden af ​​allergi (tabel 2). Desuden har sammenhængen mellem HNC risiko og allergi ikke afvige i en alder af allergi debut ( 21 år vs. 21 år eller ældre) (tabel 2)

Den mest almindelige form for. allergi rapporteret af forsøgspersonerne var allergisk rhinitis (20% af tilfældene og 41% af kontrol), der var forbundet med en nedsat risiko for HNC (OR = 0,32, 95 CI: 0,20-0,52) (tabel 3). En konsekvent reduktion i risikoen for HNC blev set med de øvrige fire typer af allergier, herunder hudallergi, fødevareallergi, lægemiddelallergi, og astma.

Den øgede risiko for HNC forbundet med alkoholindtagelse, betelnødder quid tygge eller cigaretrygning dukkede stærkere blandt dem uden historie allergi, selv om test for heterogenitet ikke var statistisk signifikante (tabel 4).

Meta-analyse (tabel 5)

Ved at kombinere data fra 14 studier (9 kohorte og 5 case-control undersøgelser), viste meta-analyse en reduceret risiko for HNC forbundet med at have allergi (meta-RR = 0,76, 95% CI: 0,63-0,91, jeg

2 = 76,5%) (figur 2). Følsomhedsanalyse ved at droppe en undersøgelse på et tidspunkt indikerer ikke en dominerende indflydelse af en enkelt undersøgelse af resumé RR. Den Egger regression asymmetri test viste ingen tegn på offentliggørelse bias (p = 0,07). Tragt plot (figur 3) viste, at der kan være mindre bevis for offentliggørelse skævhed med en svag overrepræsentation af mindre undersøgelser (n = 2) [22], [31] med en RR værdi større end meta-RR. Men metaanalysen undtagelse af de to mindre studier genereret, et resultat (meta-RR = 0,74, 95% CI: 0,62 til 0,90, jeg

2 = 79,0%), som var næsten identisk med det resultat, at kombinerede alle 14 studier , hvoraf det fremgik, at muligheden for publikationsbias var minimal.

den kombinerede analyse af 9 kohortestudier med 727,569 personer med allergi og 550 HNC resultater viste en reduktion i HNC risiko 9% i forbindelse med allergier, men ikke statistisk signifikant (meta-RR = 0,91, 95% CI: 0,71-1,17, jeg

2 = 74,0%). Den kombinerede analyse af 5 case-kontrol studier med 4.017 HNC tilfælde og 10,928 kontroller viste en statistisk signifikant omvendt sammenhæng mellem allergi og HNC (meta-RR = 0,58, 95% CI: 0,44-0,78, jeg

2 = 76,1%) .

Når stratificeret efter køn, blev omvendt sammenhæng mellem allergi og HNC kun observeret blandt mænd (meta-RR = 0,67, 95% CI: 0.54-0.84, jeg

2 = 68,2%), men ikke blandt kvinder (meta-RR = 0,98, 95% CI: 0.81-1.18, jeg

2 = 20,2%). I analysen med specifikke typer af allergi, blev der observeret den stærkeste reduceret risiko for HNC for allergisk rhinitis (meta-RR = 0,55, 95% CI: 0,40 til 0,76, jeg

2 = 46,1%) og en svagere reduktion i HNC blev observeret risiko for hudallergi (meta-RR = 0,84, 95% CI: 0,62-1,14, jeg

2 = 43,0%) og astma (meta-RR = 0,86, 95% CI: 0,71-1,05, jeg

2 = 63,1%). En reduceret risiko forbundet med allergi blev observeret på tværs af alle tre steder i HNC (meta-RR for oral cancer = 0,78, 95% CI: 0.61-1.00, jeg

2 = 72,2%; meta-RR for svælg kræft = 0,69, 95% CI: 0,58-0,82, jeg

2 = 33,6%; meta-RR for larynx cancer = 0,66, 95% CI: 0,47-0,92, jeg

2 = 53,0%) (tabel 5); dog ligner resultaterne af alle steder tilsammen, det omvendt sammenhæng mellem allergi og subsites af HNC forekom overvejende blandt mænd.

Diskussion

En statistisk signifikant omvendt sammenhæng mellem allergi og HNC blev observeret i vores hospital-baseret case-kontrol undersøgelse. Ved at kombinere resultaterne af vores undersøgelse, og dem fra de 13 publicerede studier, meta-analyse viste også en statistisk signifikant omvendt sammenhæng mellem HNC og allergier, især for allergisk rhinitis og overvejende blandt mænd.

omvendt sammenhæng mellem allergi og kræft kan forklares ved to hypoteser, den “immunosurveillance hypotesen” og “profylakse hypotesen” [11]. I “immunosurveillance hypotesen”, allergi er en bivirkning af en overaktiv immunfunktion, der effektivt opdager og udrydder maligne celler og spiller ingen direkte rolle for at reducere risikoen for kræft [11]. I modsætning hertil i “profylakse hypotesen”, allergi er direkte involveret i forebyggelse af kræft ved at udvise toksiner eller patogener fra kroppen [11]. En gennemgang af Sherman

et al.

Observeret, at omvendt sammenhæng mellem allergi og kræft blev mere almindeligt forekommende blandt væv eller organsystemer, at grænsefladen med det ydre miljø (

dvs

glia, mund og svælg , tyktarm og endetarm, bugspytkirtel, hud, uterus og cervix, lunge, blære, og mavetarmkanalen) end blandt dem, der ikke gør (

dvs.

æggestokke, hjernehinderne, prostata, bryst, og blodceller); dette førte dem til at konkludere, at “profylakse hypotese” kan være mere passende forklaring på stedspecifikke omvendt sammenhæng mellem allergi og visse kræftformer [11]. Selvom resultaterne fra vores case-kontrol undersøgelse og meta-analyse synes at være i overensstemmelse med “profylakse hypotese”, fordi de tre steder i HNC, mundhulen, oropharynx og larynx, direkte interface med det ydre miljø, rollen som “immunosurveillance hypotese “kan ikke udelukkes af beviser fra denne analyse. Foretages yderligere undersøgelser for at afgrænse den underliggende biologiske mekanisme for omvendt sammenhæng mellem allergi og HNC risiko.

IgE spiller en central rolle i de fleste allergiske reaktioner og beviser for, at IgE selv kan have anti-tumor aktiviteter [38] . En immunhistokemisk undersøgelse af Neuchrist

et al.

Undersøgt fordelingen af ​​immunoglobuliner i pladecellecarcinom i hoved og hals ved at sammenligne tumor og normale væv [39]. De fandt, at fordelingen af ​​IgE viste den største forskel, med betydeligt højere antal IgE-positive celler fundet i tumorvæv sammenlignet med det normale væv [39], som antydede, at IgE kan deltage i tumor overvågning. Derudover kan IgE også binde til celleoverflade IgE receptorer, FceRI og CD23, og engagere flere typer af effektorceller i antistof-afhængig cellulær cytotoksicitet og antistof-afhængig cellulær fagocytose mod cancerceller [38]. Samlet set kan de mulige anti-tumor aktiviteter IgE delvist forklare omvendt sammenhæng mellem allergi og kræft, herunder HNC.

I vores oprindelige case-kontrol undersøgelse, der var en antydning af, at allergi kan dæmpe kræftfremkaldende effekt af alkohol, betelnødder quid eller cigaret på udviklingen af ​​HNC risiko, selv om resultaterne ikke var statistisk signifikante sandsynligvis på grund af en stikprøve uden tilstrækkelig statistisk styrke. En mulig forklaring på den dæmpende effekt af allergi på HNC risiko på grund af alkohol, betel quid eller cigaret kan være en hyperaktiv immunforsvar, der kan opdage og ødelægge maligne celler, før de har en chance for at vokse og ekspandere. Alternativt kan allergi-associerede immunaktiviteter befri kroppen af ​​de kræftfremkaldende stoffer, før de har en chance for at inducere onkogene transformation af normale celler. . Men i en tidligere undersøgelse af Michaud

et al

sammenhængen mellem allergi og HNC risiko adskilte sig ikke ved at ryge status (aldrig ryger: OR = 0,75, 95% CI: 0,54-1,04; tidligere ryger: OR = 0,80, 95% CI: 0,62-1,02) eller drikke status (mindre end 7 genstande om ugen: OR = 0,78, 95% CI: 0,60-1,01; mere end 25 genstande om ugen: OR = 0,59, 95% CI: 0,37 -0,95) [18]. Desværre, blandt undersøgelserne til dato kun Michaud

et al

. [18], og vores undersøgelse havde undersøgt samspillet mellem allergi og livsstilsfaktorer (rygning, alkoholindtagelse, eller betel quid tygge) på HNC risiko, og derfor var vi i stand til at udforske dette emne yderligere i meta-analyse.

resultaterne fra meta-analyse viste, at omvendt sammenhæng mellem allergi og HNC var stærkere blandt de case-kontrol studier (meta-RR = 0,58, 95% CI: 0,44-0,78) sammenlignet med, at der blandt kohorteundersøgelser (meta-RR = 0,91, 95% CI: 0,71-1,17). Alle undtagen én af kohorteundersøgelser på sammenhængen mellem allergi og HNC brugte data fra journaler eller kliniske forsøg, mens alle de case-kontrol studier brugte selvrapporterede data for allergi. Selvrapporterede data kan være mere upræcis pga huske fejl i forbindelse med falsk hukommelse eller fejlfortolkning af ikke-allergiske symptomer (

f.eks.

Almindelige kolde) som allergi. Disse husker fejl var sandsynligvis ikke-differentieret og ville have forudindtaget resultaterne mod nul; derfor bør den faktiske omvendt sammenhæng mellem allergi og HNC være stærkere i fraværet af ikke-differentierede tilbagekaldelse fejl. Selvrapporterede data i en case-kontrol undersøgelse kan også være underlagt differential recall bias. Normalt case emner er mere tilbøjelige til at gruble over de mulige årsager til deres sygdomme, og kan således rapportere mere allergiske symptomer, der fører til en falsk positiv sammenhæng mellem allergi og HNC. Men den nuværende meta-analyse viste en omvendt sammenhæng mellem allergi og HNC for case-kontrol-studier. Desuden er den potentielle sammenhæng mellem allergi og kræft er ikke kendt for offentligheden derfor omvendt sammenhæng mellem allergi og HNC blandt case-kontrol studier er usandsynligt på grund af forskellen recall bias. Sammenlignet med de kohortestudier, case-kontrol studier de var mere tilbøjelige til at lide af omvendt kausalitet, da oplysninger om allergi blev konstateret efter diagnosen HNC og immunforsvaret kan påvirkes af den onkogene proces. I vores oprindelige hospital-baseret case-kontrol undersøgelse, selv når vi overvejet allergier forekommer mere end 10 år før diagnosen kræft (eller før datoen for samtalen for kontrollen), en stærk omvendt sammenhæng mellem allergi og HNC stadig eksisterede. I et hospital-baseret case-kontrol af Vena et al. som betragtes kun allergi diagnosticeret fem år før hospitalsindlæggelse, en nedsat risiko for HNC forbundet med allergi blev observeret blandt mænd [26]. Disse indikerer, at omvendt kausalitet ikke kan spille en vigtig rolle i omvendt forhold mellem allergi og HNC. Selvom kohortestudier ikke lider recall bias eller omvendt kausalitet, er de ikke uden begrænsninger. En væsentlig begrænsning af kohortestudier, især når studerer en sjælden sygdom eller en sygdom med en lang latenstid (

f.eks

kræft), er, at der ikke kan være nok udfald i follow-up perioden for at producere en præcis effekt skøn [40].

en alternativ metode til at studere sammenhængen mellem allergi og HNC er “Mendelsk Randomisering”, som udnytter en funktionel genetisk polymorfisme som en instrumental variabel til at studere sammenhængen mellem modificerbare eksponeringer og sygdomme i observationelle undersøgelser [41]. Genetiske polymorfier er ikke omfattet af tilbagekaldelse eller udvælgelse bias, og derfor kan tjene som en mere objektiv markør. For eksempel, interleukin-4 er et centralt cytokin, der inducerer naive T-hjælper celler til at differentiere til T-hjælper 2 celler, der spiller en stor rolle i udviklingen af ​​allergi [42]. T allel af en promotor enkelt-nukleotid polymorfisme af interleukin-4-genet, C-589T (også kendt som C-590T eller rs2243250), er blevet forbundet med et højere niveau af serum IgE og en højere risiko for allergi [43]. Til dato har tre undersøgelser undersøgt sammenhængen mellem rs2243250 og HNC, specifikt oral cancer [44] – [46]. To af de tre studier viste en øget risiko for oral cancer med enten C-allelen [45] eller CC-genotypen [46], i overensstemmelse med en omvendt sammenhæng mellem allergi og HNC. Men en undersøgelse rapporteret en modsat konstatering med en øget risiko for oral cancer associeret med TT genotype [44]. Med flere undersøgelser af rs2243250 og andre genetiske polymorfier associeret med allergi, kan den sande foreningen og den underliggende biologiske mekanisme mellem allergi og HNC klarlægges.

Den nuværende meta-analyse tyder på, at omvendt sammenhæng mellem allergi og HNC kan være særlig stærk for allergisk rhinitis. Det har været længe observeret, at ikke alle mennesker med atopisk tendens vil udvikle allergiske symptomer, og dem, der udvikler allergi kan have forskellige symptomer med nogle udvikler astma, mens andre udvikler allergisk rhinitis eller forskellige kombinationer af symptomer [13], [15]. Undersøgelser har påvist IgE til specifikke allergener i nasal vask blandt patienter med allergisk rhinitis uanset deres systemiske allergi test status, hvilket antyder vigtigheden af ​​lokal IgE produktion i udviklingen af ​​allergisk rhinitis [15]. Det er muligt, at allergisk rhinitis kan være en indikator for en mere aktiv lokal immunitet i den øvre aerodigestive tarmkanalen mod fremmede stoffer, hvilket fører til en reduceret risiko HNC; men dette skal bekræftes med yderligere undersøgelser.

omvendt sammenhæng mellem allergi og HNC var til stede overvejende blandt mænd som indikeret af resultaterne af den aktuelle meta-analyse. Mens der er ingen indlysende forklaring på denne observation, kan flere HNC forskelle mellem mænd og kvinder give et fingerpeg. Forekomsten af ​​HNC er højere blandt mænd end kvinder, der spænder fra 1,6 gange til 9,8 gange højere afhængig af de anatomiske steder og regioner i verden. Undersøgelser har vist, at en højere andel af HNC blandt mænd (74-82%) kan tilskrives alkohol og cigaret i forhold til kvinder (50-61%) [7], [47], [48], hvilket antyder, at HNC hos kvinder kan have andre årsager, der er mindre udbredt blandt mænd. Selvom cigaretrygning kan forklare flere af HNC tilfælde blandt mænd end blandt kvinder, kvinder synes at være mere modtagelige for den kræftfremkaldende effekt af cigaretter. For dem, der røget op til en cigaret pakke om dagen, det HNC risikoen var højere hos kvinder (hazard ratio: 3,08, 95% CI: 1,77-5,36) end hos mænd (hazard ratio: 1,26, 95% CI: 0,99-1,61) [49]. De mulige forskelle i årsager til og modtageligheden for HNC mellem mænd og kvinder kan have bidraget til deres forskelle i sammenhængen mellem allergi og HNC. Flere undersøgelser på disse kønsforskelle kan hjælpe med at etablere den biologiske mekanisme bag forholdet mellem allergi og HNC.

Flere begrænsninger skal overvejes, når fortolkning af resultaterne af den aktuelle analyse. Fordi vores case-kontrol undersøgelse er hospital-baseret, er det vanskeligt at afgøre, om de sager og kontroller opstår fra den samme kilde befolkning. Vores rekruttering hospital er en stor medicinsk center i det sydlige Taiwan, og over 95% af vores forsøgspersoner kom fra det amt, hvor hospitalet ligger. Selvom vi forsøgte at udelukke kontrol med sygdomme relateret til brugen af ​​alkohol, betelnødder quid, og cigaretrygning, muligheden er, at vores kontrol ikke kan være repræsentative for baggrundsbefolkningen for sagerne. For metaanalysen, studier var heterogene i design, patientpopulation, sygdom sites, og typer af allergi vurderes. Vi udforskede kilderne til heterogenitet ved at udføre undergruppe analyser af studiedesign, sygdom steder, typer af allergi, og køn.

PRISMA Tjekliste.