PLoS ONE: Glukuronidering ved UGT1A1 er den dominerende Pathway for Metabolic Disposition af Belinostat i leverkræft patienter

Abstrakt

Belinostat er en hydroxamat klasse HDAC-hæmmer, der har vist aktivitet i perifert T-celle lymfom og gennemgår kliniske forsøg for ikke-hæmatologiske maligniteter. Vi studerede farmakokinetik belinostat i levercellecancer patienter til at bestemme den vigtigste vej af metabolisme af belinostat. Farmakokinetik belinostat i leverkræft patienter blev karakteriseret ved hurtig plasmaclearance af belinostat med omfattende metabolisme med mere end 4 gange større relativ systemisk eksponering af hovedmetabolit, belinostat glucuronid end belinostat. Der var betydelig interindividuel variation af belinostat glukuronidering. Den største vej af stofskiftet indebærer UGT1A1-medieret glucuronidering og en god korrelation er blevet identificeret mellem belinostat glucuronid dannelse og glukuronidering af kendte UGT1A1- substrater. Desuden levermikrosomer huser UGT1A1 * 28 alleler har lavere glucuronidering aktivitet for belinostat i forhold til dem med vildtype UGT1A1. Den primære metaboliske vej for belinostat er gennem glukuronidering medieres primært af UGT1A1, en yderst polymorfe enzym. Den kliniske betydning af dette fund er endnu ikke fastslået

Prøve registrering

ClinicalTrials.gov NCT00321594

Henvisning:. Wang LZ, Ramírez J, Yeo W, Chan M-YM , Thuya WL, Lau J-YA, et al. (2013) Glukuronidering ved UGT1A1 er den dominerende Pathway for Metabolic Disposition af Belinostat i leverkræft patienter. PLoS ONE 8 (1): e54522. doi: 10,1371 /journal.pone.0054522

Redaktør: John Luk, Johnson Johnson Medical, Kina

Modtaget: August 2, 2012; Accepteret: 12. december, 2012; Udgivet: januar 30, 2013