DNA Dobbelt Strand Breaks er mest cytotoksiske DNA Læsioner

Selvom DNMT hæmmere, såsom for eksempel 5-Aza og decitabin, har vist sig gode i re-udtrykkende MGMT i kræftceller, den videnskabelige fordelagtige aktiv gengivne MGMT sætning er tvivl fulsince vækster med umethylerede promotor af MGMT gen udseende betydeligt mindre vunerable til de cytotoksiske virkninger af alkylerende drugs.Although de neurologiske virkninger af DNMT inhibitorer på methylering og demethylering stående af genetik fejlparringsreparationsgener er blevet grundigt analyseret, DNA-skader-relaterede følgesygdomme af disse agenturer er stadig ikke fuldt forstået. DNA Double Strand Breaks er de mest cytotoksiske DNA-læsioner. One-brudte DSBs kan dannes via kollaps af en replikationsgaflen af ​​et blokerende genetisk læsion i website.Nutlin-3a

Da nogle kemoterapeutika, foruden DNMT inhibitorer, udvikle irreversibel kovalente DNA-molekyle addukter, konvergensen af ​​disse fænomener producerer cytotoksicitet og kunne muligvis være en mulig mekanisme, hvorved begge disse agenturer synergi. Talrige undersøgelser viser, at 5-Aza, decitabin og zebularin tilskynde DSB reaktioner gennemføres af induceret apoptose. Disse reaktioner kan muligvis være medieret viaATR eller ATM, der er to væsentlige mediatorer fremmer DNA DSB respons signalering. I betragtning af at DSB reaktioner induceret af 5-Aza og doxorubicin engagere sig i distinkte signalveje, kan blandingen af ​​disse to udbydere arbejde og synergistisk producere celledød. Induktion af DNA-skader reaktion ved Chk2 og p53 phosphorylering kan være en anden mekanisme, hvor DNMT hæmmere producere DNA-skader-relevant følgesygdomme og arbejde med kemoterapeutika. Inden denne forbindelse flere undersøgelser vist, at decitabin måske cytotoksisk mod hver p53 vildtype og p53 mutant indeholdende cancerceller, hvilket antyder, at p53 formål ikke ofte nødvendigt at kunne mediere de apoptotiske midler DNMT inhibitorer.

Endelig er det blevet vist, at disse midler kan frembringe DNA beskadigelse på en dosis-afhængig måde, som graden og slags genetiske skader forvoldt ligheder mængden af ​​integrerede DNMT inhibitor. Dette er sandsynligvis en vigtig samarbejdsproces siden når den cytotoksiske effectation af DNMT hæmmere sker i tæt nærhed af enkelt- eller dobbelt-strenget pause induceret af kemoterapeutika skaden kan være dødelig. Fejl og mangler i apoptotiske veje tilskynde kemo resistance.DNMT hæmmere har vist sig at potensere apoptotiske processer gennem forskellige veje. Tyder på, at induktion af TRAIL ved decitabin er kritisk for sensibilisering brystkræftceller til Adriamycin. ophæver chemosensitization medieret og The lyddæmpning af PATH reducerer caspase aktivering ved decitabin. Adskillige mekanismer hvor DNMT hæmmere stimulerer TRAIL er blevet postuleret. Blandt de mulige mekanismer er den første af TRAIL gen expression.UNC1215

Yderligere forskning indebærer, at induktion af TRIAL ved decitabin medieres af den voldsomme stigning i den halve eksistens pister protein eller ved induktion af TRAIL via Akt . Det er kendt, at PI3K-inhibitoren wortmannin kan forårsage TRAIL, og at overekspression af den aktive form af Akt kan eliminere TRAIL induktion medieret af wortmannin. I overensstemmelse med denne forskning, Akt, udfører være en negativ modulator af TRAIL, moduleres af 5-Aza resulterer i en lavere phosphoryleret Akt og forbedret TRAIL expression.If TREK har en central rolle, mens i apoptotiske proces medieret af DNMT hæmmere , andre forskere antyder, at methylering i promotorregionen af ​​caspase 8 og caspase 9 er en anden velkendt mekanisme, hvorved tumorer opnå kemoresistens.

mekanistiske undersøgelser tyder på, at decitabin forårsager caspase-8 og caspase-9 og sensibiliserer tumor celler til TRAIL, etoposid, cisplatin og paclitaxel.Over ekspression af aktivatoren proteiner 2aisanother system, hvormed DNMT hæmmere kan forårsage apoptose og påvirker kemo sensitivity.AP-2a er faktisk en sekvensspecifik DNA-bindende transkriptionsfaktor, der er nødvendige for regulering af mange gener involveret i mange biologiske funktioner.