PLoS ONE: Behandling Analyse i en Cancer Stem Cell Context Ved hjælp af en Tumor Growth Model Baseret på Cellular Automata

Abstrakt

Kræft kan ses som en emergent adfærd i form af komplekse system teori og kunstigt liv, cellulære automater (CA) er værktøjet mest brugt til at studere og karakterisering af emergente adfærd. Forskellige tilgange med CA modeller blev anvendt til at modellere kræft vækst. Anvendelsen af ​​abstrakt model af erhvervede cancer kendetegnende muliggør direkte modellering på celleniveau, hvor en cellulær automat definerer den mitotiske og apoptotiske cellers adfærd, og giver mulighed for en analyse af forskellige dynamik mobilsystem afhængig af forekomsten af ​​de forskellige kendetegnende. En CA model baseret på tilstedeværelsen af ​​kendetegnene i cellerne, som omfatter en simulering af adfærd cancer stamceller (CSC) og deres betydning for den resulterende vækst opførsel af flercellede systemet, blev ansat. Denne modellering af cancervækst, i den avaskulære fase, blev anvendt til at analysere effekten af ​​kræftbehandling i en cancer stamcelle sammenhæng. Modellen forklarer tydeligt, hvorfor, efter behandling mod ikke-stamceller cancerceller, genvækst evne CSCS genererer en hurtigere genvækst af tumor adfærd, og viser også, at en kontinuerlig lav intensitet behandling ikke begunstiger CSC proliferation og differentiering, derved muliggør en uproblematisk styring af fremtidens tumor genvækst. Analysen udført viser, at i modsætning til de nuværende forsøg på CSC kontrol, forsøger at gøre CSC spredning vanskeligere er et vigtigt punkt at overveje, især i den umiddelbare periode efter en standard behandling til styring af ikke-stamceller kræft celleproliferation.

Henvisning: Monteagudo Á, Santos J (2015) Behandling Analyse i en Cancer Stem Cell Context Ved hjælp af en Tumor Growth Model Baseret på cellulære automater. PLoS ONE 10 (7): e0132306. doi: 10,1371 /journal.pone.0132306

Redaktør: Daotai Nie, Southern Illinois University School of Medicine, UNITED STATES

Modtaget: Marts 6, 2015; Accepteret: 11 Jun 2015; Udgivet: 15 juli, 2015

Copyright: © 2015 Monteagudo, Santos. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden papiret

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af ministeriet for økonomi og konkurrenceevne Spanien (projekt TIN2013-40981-R) (JS)

Konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret at der ikke findes konkurrerende interesser.

Introduktion

Kræft er en kompleks samling af forskellige genetiske sygdomme forenet af forskellige kendetegn (træk, der styrer transformationen af ​​normale celler til maligne celler). Hanahan og Weinberg [1] beskrev disse kendetegn i deres 2000 artikel og dens opdatering i 2011 [2]. I disse artikler, forfatterne beskriver seks væsentlige ændringer: selvforsyning med vækstsignaler, ufølsomhed over for vækst-hæmmende (antigrowth) signaler, unddragelse af programmeret celledød (apoptose), grænseløs replikativ potentiale, vedvarende angiogenese, og væv invasion. I opdateringen [2], forfatterne inkluderet yderligere to stempler: omprogrammering af stofskiftet energi og unddragelse af immun ødelæggelse, der opstod som kritiske kapaciteter kræftceller. Desuden forfatterne beskrev to muliggør karakteristika eller egenskaber neoplastiske celler, der letter erhvervelsen af ​​kendetegnende kapaciteter:. Genom ustabilitet og tumorfremmende inflammation (medieret af immunsystemceller rekrutteret til tumoren) Salg

Alle celler i tumoren konkurrere om oxygen, reducerede organiske forbindelser og rum, så kræft kan ses, set fra det komplekse system teori og kunstigt liv discipliner, som en økologisk system, hvor celler med forskellige mutationer konkurrerer om overlevelse. Samspillet mellem celler frembringer en emergent adfærd, dvs. en adfærd stede i systemer, hvis elementer interagerer lokalt, hvilket giver en global adfærd, der ikke kan forklares ved at studere opførslen af ​​et enkelt element, men derimod de gruppe interaktioner [3]. Cellulære automater (CA) var værktøjet mest anvendt i kunstigt liv til undersøgelse og karakterisering af emergent opførsel [4] [5]. En cellulær automat er defineret af et sæt regler, der etablerer den næste tilstand for hver af de steder, hvor et gitter miljø givet den tidligere tilstand af dette websted og staterne i sin definerede kvarter, hvor staterne kan være forbundet med cellen stater i de tilsigtede simuleringer af tumorvækst. Selv beregningsmæssigt er der forskellige tilgange til model kræft vækst og den traditionelle fremgangsmåde blev at bruge differentialligninger til at beskrive tumorvækst [6], letter tilgange afhængige af cellulære automater modeller eller agent-baserede modeller modellering på celleniveau, hvor staten af hver celle er beskrevet ved sin lokale miljø.

Tidligere værker har brugt CA kapaciteter til forskellige formål i tumorvækst modellering [7] [8] [9] [10]. Imidlertid har færre tidligere værker brugt CA modeller baseret på tilstedeværelsen af ​​kendetegnene. Fx Abbott et al. [11] og Spencer et al. [12] undersøgte dynamikken og samspillet mellem kendetegnene i et CA model, hvor den største interesse af forfatterne var at beskrive de sandsynlige sekvenser af forstadier mutationer eller veje, der ender på kræft. De var interesseret i, hvad sekvenser af mutationer er mest sandsynligt, og afhængigheden af ​​veje på forskellige parametre knyttet til kendetegnene. Basanta et al. [13] anvendte en CA model baseret på Hanahan og Weinberg stempler, og deres arbejde fokuserer på at analysere effekten af ​​forskellige miljøforhold på sekvensen for erhvervelse af fænotypiske træk. I vores tidligere undersøgelser, Californien er blevet anvendt til at modellere adfærd celler, når kendetegnende er til stede og i den avaskulære fase, med et andet formål med den for tidligere arbejder, idet fokus blev placeret på studiet af flercellede systemets dynamik med hensyn af emergente adfærd, der kan opnås, analysere den relative betydning af forskellige kendetegn [14] [15], og evnen til cancer stamceller (CSCS) og stempler til at generere tumorvækst og genvækst i forskellige forhold [16] [17].

i betragtning af de indbyrdes mellem forskellige stempler, foruden den afhængighed af kendetegnene på nogle parametre, denne modellering på celleniveau med CA letter undersøgelse af den endelige emergent adfærd, som ikke kan forudses i mange tilfælde. Formålet med det foreliggende arbejde er at analysere, ved hjælp af denne CA model, virkningen af ​​behandling applikationer på væksten af ​​cancer hos en cancer stamcelle sammenhæng. På dette grundlag i de næste to afsnit kræft stamceller teori og aspekter om behandlinger samt relaterede værker er kort diskuteret. Den samme metode som i vores tidligere arbejde [17] er ansat med henblik på at simulere CSCS hjælp af en CA model af tumorvækst baseret på kræft kendetegnende, og er kort omtalt i Methods afsnit. Denne model giver mulighed for analyse af behandlings- applikationer og, i ‘resultater’ sektion, de udførte eksperimenter og opnåede resultater vedrørende virkningen af ​​behandlinger diskuteres, med tilstedeværelsen af ​​cancer stamceller og deres genvækst kapacitet tages i betragtning.

Den kræft stamceller teori

kræft stamceller teori, at en lille fraktion af kræftceller er ansvarlig for tumorvækst og tilbagefald. Disse CSCS har vist sig at have forskellige karakteristika til fælles med stamceller. For eksempel de har kapacitet til at dele sig uendeligt [18]. Derudover disse CSCS foreliggende resistens over for apoptose og også til stede heterogenitet, dvs. potentialet for flerstrenget differentiering [19]. Derfor har afgange fra den klassiske opfattelse af kræft for nylig dukket op på den forudsætning, at hvis de nuværende behandlinger af kræft ikke korrekt ødelægger nok CSCS, vil tumoren sandsynligvis dukke op igen [20].

Flere undersøgelser tyder på, at CSCS er relativt modstandsdygtig over for standard cytotoksiske og strålebehandling. For eksempel, Cortes-Dericks et al. [21] forklare flere faktorer vedrørende den ringe effekt af cytotoksiske terapier, der påvirker hurtigt proliferende celler, hvorimod tyder på, at kun en lille brøkdel af CSCS prolifererer aktivt, hvilket indikerer en iboende modstand af CSC befolkning til denne type behandlinger. Vi vil også tage hensyn til dette i vores modellering, når en behandling mod kræftceller anses i simuleringerne.

Cancer behandlinger

Målet med standardbehandlinger som kemoterapi og strålebehandling er at ødelægge svulsten celler, og samtidig opretholde tilstrækkelige mængder af sunde væv. Optimality i behandling kan defineres på mange forskellige måder. Nogle undersøgelser er blevet udført, hvor den totale mængde af indgivet lægemiddel, eller antallet af tumorceller, minimeres. For eksempel i de relevante modeller i [22] [23], var målet at maksimere antallet af cancerceller dræbes af et kemoterapimiddel, eller til at begrænse antallet af cancerceller ved slutningen af ​​terapiforløbet, samtidig med at toksicitet af de normale væv acceptable.

i kemoterapi, er administrationen af ​​et eller flere lægemidler til formål at dræbe tumorceller, hvor vækstraten er hurtigere end normale celler. I den forbindelse har den matematiske modellering af anticancer kemoterapi eksisteret i mere end fire årtier [24] [25]. For eksempel Norton-Simon model [26] [27], at hastigheden af ​​cancercelledød som respons på behandling er direkte proportional med tumorvæksthastighed på tidspunktet for behandlingen. Denne model, for celle-cyklus specifikke lægemidler, tyder på, at moderate tidlige doser efterfulgt af senere dosis intensivering ville dræbe flere tumorceller [26].

I arbejdet med De Pillis og Radunskaya [28] forsøgt, forfatterne at finde ligevægt for en kemoterapi administration tidsplan, der ville dræbe tumorcellerne så effektivt som muligt, med den begrænsning, at behandlingen ikke skal dræbe for mange normale celler. Deres optimale styrealgoritme dikterer, at et lægemiddel skal administreres kontinuerligt over relativt lange tidsrum (i størrelsesordenen dage). Andre forfattere har også anvendt teknikker fra optimal kontrol teori at opdage, hvordan kemoterapi og immunterapi bedst kan kombineres til effektiv behandling af kræft [29].

Flere modeller forudsiger, at kontinuerlig infusion (især af celle-cyklus fase specifikke lægemidler) er mere effektiv end korte pulser [30]. Men hvis lægemidlet påføres for langsomt ved kontinuerlig infusion, kan lægemiddelresistens udvikles [30]. Gardner [31] modelleret denne afvejning overvejer celle-cyklus specifik og celle-cyklus uspecifikke stoffer, og brugte sin model til at give indsigt i, hvordan chancen for en kur er forbundet med dosis og typen af ​​infusion.

Disse repræsentative eksempler er ikke en udtømmende liste over de arbejder vedrørende

i silico

undersøgelser om behandlinger. Nærværende undersøgelse er relateret til dem selv om det vil analysere effekten af ​​behandlinger i en cancer stamceller kontekst.

Metoder

Tumorvækst modellering baseret på kræft kendetegnende

begivenhed model, der anvendes af Abbott et al. [11] i deres undersøgelse af de sandsynlige sekvenser af præcancerøse mutationer, der ender i cancer blev fulgt for at simulere opførslen af ​​celler, når forskellige kendetegnende erhverves som tidligere vist mere detaljeret i tidligere værker [14] [17].

i simuleringen hver celle er bosat i et websted i en 3D-gitter og har en kunstig genom, der viser, om nogen af ​​fem forskellige kendetegn aktiveres som følge af mutationer. De mutationer opstår, når en celle deler: et adelsmærke er erhvervet med et adelsmærke mutation sats (1 /

m

) defineret af parameteren

m

, med default værdi

m

= 100000 som i [11] [12] [13]. De ændringer i celle fysiologi, der omdanner en normal celle til en kræftcelle [1] [32], der er blevet overvejet, er:

Self-Vækst (SG)

,

Ignorer Vækst Inhibit (IGI)

,

Evasion af Apoptose (EA)

,

Effektiv Udødelighed (El)

og

genetisk ustabilitet (GI)

.

Selvom Abbott et al. [11] behandlede kendetegnende angiogenese, i denne undersøgelse metastase og angiogenese betragtes ikke, da målene er fokuseret på de første avaskulære faser af tumorigenese. Således hver celle har sin genom, som består af fem binære kendetegn (SG, IGI, EA, EI og GI) plus to parametre gælder for hver celle:

telomer længde

kendetegnende mutation sats

. Denne cellens genom arves af datterceller, når en mitotisk division opstår.

I modelleringen, er celle mitose planlagt mellem 5 og 10 gang gentagelser i fremtiden til simulering variabel varighed af cellen-livscyklus ( mellem 15 og 24 timer). Under hensyntagen til disse tidsintervaller, hver iteration repræsenterer et gennemsnit på 2,6 timer; for eksempel 5000 iterationer i simuleringen indebærer en gennemsnitlig tid på 77,4 uger.

Simuleringerne begynde med en indledende gitter fuld af sunde celler. Mitose er planlagt til disse celler (en mitotisk begivenhed er lagret, for hver celle, i en prioriteret begivenhed kø mellem 5 og 10 gang iterationer i fremtiden). Efterfølgende simuleringen popper konstant begivenheden fra begivenheden køen med den højeste prioritet (det nærmeste i tid), ved at udføre følgende processer (Fig 1):

Tilfældig celledød test

: Celler undergår tilfældig celledød med lav sandsynlighed (1 /

en

chance for død, med default værdi

en

= 1000, som i [11]).

skader på arveanlæg test

: jo større antal kendetegnende mutationer, jo større er sandsynligheden for celledød, givet af

n

/

e Hotel (

n

er antallet af kendetegnende muteret, default værdi på

e

= 10 [11]). Hvis “unddrage apoptose” (EA) er ON, død som følge af den genetiske skader ikke anvendes

mitose test

:.

replikativ potentiel kontrol

: Hvis telomer længde (

tl

) er 0, cellen dør, medmindre kendetegnende “Effektiv udødelighed” (Grænseløs replikative potentiale, EI) er muteret (ON). Med hver celledeling af telomer længde er faldet i én enhed, som er den oprindelige længde

tl

= 50 [12]

Vækst faktor kontrol

:. Som i [11 ] [12] [13], celler kan udføre divisioner, hvis de er inden for en foruddefineret rumlig grænse, som repræsenterer en tærskel i koncentrationen af ​​vækstfaktor; ud over dette område (95% af det indre rum i hver dimension, dvs. 85,7% af 3D grid indre rum) vækst signaler er for svag til at bede mitose (medmindre kendetegnende SG er ON).

Ignorer vækst hæmmer kontrol

: Hvis der ikke er tomme steder i nabolaget, kan cellen ikke udføre en mitotisk division. Efter simuleringen anvendes i [11] [12], hvis adelsmærke “Ignorer vækst hæmmer” (IGI) er ON, så cellen konkurrerer om overlevelse med en nabo celle og med en sandsynlighed for succes (1 /

g

, med default værdi

g

= 30). Vejviser

mitose er planlagt mellem 5 og 10 gang gentagelser i fremtiden. Når en mitose begivenhed behandles (poppet fra begivenheden køen), er flere tests udført for at bestemme, om cellen dør, fortsætter hvilende eller kan udføre divisionen. De rektangler angiver en handling, en rombe angiver en kontrol med en tilhørende binær spørgsmål som forklaret i teksten (Metoder afsnit). Denne proces gentages for alle cellerne i gitteret miljø. Hver celle er repræsenteret med en lille cirkel. Hvis cellen dør efter en tjekke den er repræsenteret med en overstreget cirkel

Hvis de tre undersøgelser tyder mulighed for mitose:.

Forøg kendetegnende mutation sats, hvis genetisk ustabilitet (GI) er ON .

Tilføj mutationer til de nye celler i overensstemmelse med den kendetegnende mutation sats (1 /

m

).

Fald

tl

i begge celler.

Push-arrangementer. Planlæg mitotiske begivenheder (push-in event kø) for begge celler:. Mor og datter, med tilfældige tidspunkter i fremtiden

Hvis der ikke kan anvendes mitose:

Planlæg en mitotisk begivenhed (i kø) for mor celle.

således efter de nye datterceller er skabt, mitose er planlagt for hver af dem, og så videre. Hver mitotiske deling udføres ved at kopiere den genetiske information (kendetegnende status og associerede parametre) af cellen på en ledig tilstødende rum i gitteret. Som angivet forekommer tilfældige fejl i denne kopieringen, så nogle kendetegnende kan aktiveres, under hensyntagen til at når et stempel aktiveres i en celle, vil det være aldrig repareret af en anden mutation [11].

parametre har standardværdier, som indstilles kun som reference. Sådanne værdier, da de fleste etablere sandsynligheder, definere scenarier, hvor særlige kendetegn er mere relevante i tumor progression, så vi kan ræsonnere om emergente adfærd under forskellige omstændigheder, selv om det er vanskeligt i de fleste tilfælde til at bestemme en bestemt tumor type, hvor et adelsmærke er fremherskende

Kræft stamceller modellering

der er to modeller, når overvejer oprindelsen af ​​kræftceller:. den hierarkiske model forudsætter, at tumorer stammer fra CSCS der giver anledning til afkom med selvbegrænsende proliferativ kapacitet, hvor de fleste af cellerne i tumoren er genetisk homogen. Den anden model er den stokastiske model eller klonal evolution model, som postulerer, at tumorigenese er en flertrins proces, der fører til progressivt genetiske ændringer med omdannelsen af ​​sunde celler til maligne fænotyper [33].

Til simulering af hierarkisk CSC model, den ordning, der skelner mellem CSCS og Differentieret Cancer Cells (DCC’er) blev overvejet. CSCS har to definerer egenskaber: ingen grænseværdier i deres proliferation kapacitet og modstandsdygtighed over for apoptose [19]. I denne undersøgelse model er det let at inkorporere disse egenskaber, da de indebærer, at CSCS har erhvervet kendetegnende

effektiv udødelighed Hotel (El) og

unddrage apoptose

(EA). I simuleringerne, er et lavt antal CSCS i det indre område med vækstfaktor indført for at kontrollere deres effekt på adfærd flercellede systemudviklingen.

simulering bruges af Enderling og Hahnfeldt [20] vedrørende CSC differentiering blev fulgt. Således vil CSCS dele symmetrisk, med en lav sandsynlighed (

s

s

= 0.01 i [20]) eller asymmetrisk (med sandsynlighed 1 –

s

s

) for at fremstille en CSC og en ikke-stamceller cancercelle (Differentieret cancer Cell-DCC). Desuden i denne simulering, i den asymmetriske division, de differentierede ikke-stamceller kræft celle erhverver (tilfældigt) et af kendetegnene overvejes i denne undersøgelse er modellering samt den indledende telomer længde, som definerer sit finite replikativ potentiale. Derfor er denne nuværende model er mere generelt, som den anser i CSC-ordningen de forskellige evner kendetegnende erhvervet i cellerne. Denne model derfor ikke, begge modeller vedrørende oprindelsen af ​​kræftceller som gensidigt udelukkende, da DCC’er er genetisk heterogene grund af de forskellige kendetegn, der er erhvervet i sådanne celler. Som angivet af Yap et al. [33], der er en høj grad af konvergens mellem de to modeller som vist, for eksempel i leukæmi [33].

Endelig kan en CSC kun opdele når den har ledig plads i dets umiddelbare nabolag. Dette er den samme tilstand anses af Morton et al. [34] eller Vainstein et al. [35]. For eksempel, Morton et al. [34], at “sandsynligheden for symmetrisk og asymmetrisk CSC division er konstant og stokastisk, og celler kræver tilstødende plads til at migrere eller formere”. Tilsvarende i Vainstein et al. [35] forfatterne antager, at hver CSC er enten “ikke-cycling” (inaktiv) eller “cykle”, dvs. cellen skrider frem gennem hele cellecyklus og efter en fastsat tidsperiode deler sig i to CSCS. Deres ikke-cykling CSCS kan komme ind i cellecyklus til enhver tid, og det afhænger af det samlede celletæthed i CSC nærhed: jo mere ledig (dvs. ubesatte af andre celler) plads til rådighed, desto større er sandsynligheden for, at CSC vil indtaste cellecyklus. Ikke desto mindre blev deres model af en “quorum sensing” kontrolmekanisme (direkte stimulering af differentiering af en stamcelle af dets tilgrænsende stamceller) ikke anvendes, da den førnævnte model af CSC differentiering blev anvendt, under hensyntagen til en sandsynlighed for symmetrisk og asymmetrisk division, som i [20] og [36].

Resultater Salg

Simulation setup

Her effekten af ​​en behandling af kræft, idet der tages hensyn til tilstedeværelsen af ​​CSCS simuleres. Generiske kræft protokoller tidlige avaskulære stadier af kræft betragtes, da de er ideelle behandlinger, der kun dræber kræftcellerne, selv om denne forenkling ikke ændrer de konklusioner, der kan drages her. Til denne undersøgelse repræsentative scenarier er blevet overvejet for at analysere adfærd flercellede vækst, når en behandling er anvendt.

Et gitter af 125000 celle sites (50 steder i hver dimension), som i [11], og [12], blev betragtet. Til simulering en række CSCS i det indre område med vækstfaktor (i tilfældige stillinger) blev introduceret i starten. Simuleringerne begynde med gitteret fuld af celler, som alle er sunde undtagen de inkorporerede CSCS. Ikke desto mindre emergent vækst adfærd er uafhængige af denne første betingelse (det oprindelige antal raske celler) samt gitterstørrelse, som anført i tidligere værker [14] [17].

Som tidligere forklaret CSCS vil splitte symmetrisk, med samme sandsynlighed bruges af Enderling og Hahnfeldt [20] (

s

s

= 0,01), eller asymmetrisk at producere en CSC og en ikke-stilk kræft celle med sandsynlighed 1 –

s

s

. Med hensyn til antallet af CSCS indført fra starten, svarer det til en lille procentdel af nettet størrelse (1-5%), idet andelen af ​​identificerede CSCS varierer blandt forskellige kræftformer. For eksempel, Ricci-Vitiani et al. [37] viste, at tumorigene celler i tyktarmskræft population (med CD133 + markør) tegner sig for omkring 2,5% af tumorcellerne og Korkaya et al. [38] fastslået, at CSCS omfatter 1-5% af primære tumorer i humane brystcarcinomer.

Effekt af behandlinger på genvækst adfærd

For at forklare effekten af ​​behandlinger i en CSC sammenhæng, et scenarie med høj invasion potentiale, hvor værdien af ​​parameteren

g

var sat til 5, og resten af ​​de kendetegnende parametre blev indstillet til deres standard værdier i kørsler blev overvejet. Ikke desto mindre ville de forklaringer og konklusioner være ens i andre scenarier. Det svarer derfor til et forløb med en høj invasion potentiale ved at ignorere kontakt hæmning mekanisme (med sandsynlighed 1 /

g

), da sådan en lav værdi i parameter

g Hotel (5) blev anvendt . De parametre i dette scenarie er de samme som anvendes af Spencer et al. [12] i deres tilfælde at studere, hvordan sekvensen af ​​erhvervede mutationer påvirker timingen og cellulære makeup af den resulterende tumor. Således celler, som har erhvervet kendetegnende

ignorere vækst hæmmer

(IGI) vil have en høj evne til at invadere det omgivende rum. Livmoderhalskræft er et eksempel, mens tværtimod, den nøgne muldvarp-rotte viser overfølsomhed at kontakte hæmning, som tillægger det en ekstraordinær modstand mod kræft [39].

Figur 2 indeholder et eksempel på dette scenario med en kørsel af systemudviklingen. Den øverste del af figur 2 viser udviklingen gennem tiden gentagelser af ikke-stamceller cancerceller (dccs) og CSCS når antallet af CSCS svarer til 1% af gitterstørrelse (125000), CSCS der blev indført i begyndelsen i tilfældige positioner af det indre område med vækstfaktor. Da denne undersøgelse har forklaret, gitteret indledningsvis fyldt med celler, som er praktisk taget alle sunde bortset fra CSCS inkorporeret. Figur 2 viser også udviklingen i de to mest fremherskende kendetegn (overvejer kendetegnene erhvervet i alle DCC’er) i løbet af flercellede systemudviklingen.

Grafen viser udviklingen gennem tiden gentagelser af antallet af differentierede Cancer Cells-DCC’er (kontinuerlig rød linje) med g = 5, mens resten af ​​de parametre blev indstillet til deres standard værdier. En række cancer stamceller (CSCS) svarende til 1% af gitteret størrelse indføres fra begyndelsen af ​​simuleringen (stiplet grøn linje). Ved iteration 5000 100% af DCC’er bliver dræbt. Grafen viser også udviklingen i de to mest fremherskende kendetegn erhvervet i DCC’er (IGI og EA). Den nederste del viser snapshots af centrale dele af flercellede systemudviklingen svarende til forskellige tidspunkter iterationer (Farver: Grå-sunde celler, Blue-dccs, Rød-forstørret størrelse-CSCS)

Da der er. ikke praktisk nogen gratis hjemmeside, de fleste CSCS forbliver hvilende indtil de har fri plads til at udføre mitoser. På grund af den ringe sandsynlighed for symmetrisk opdeling af antallet af CSCS forbliver stabil under de 6000 iterationer vist i fig 2. Imidlertid er de ikke-stamceller kræftceller begynder at vokse på grund af den asymmetriske fordeling af CSCS og på grund af købet af kendetegnende

ignorere vækst hæmmer

(IGI) i nogle af disse DCC’er, som hurtigt kan formere grund af deres fordel i denne situation med næsten ingen gratis sider (døtrene erhverve den samme adelsmærke). Som flere mutationer optræder i denne proliferation af DCC’er, den apoptotiske proces begynder at være en vigtig grænse for deres proliferation. Derfor, som en evolutionær og emergent konsekvens, kendetegnende

unddrage apoptose

(EA) vises også i mange DCC’er at undgå apoptotiske proces. Udsvingene i udvidelsen af ​​DCC’er er fordi de fleste cancerceller har kendetegnende IGI erhvervede. Men når koncentrationer eller klynger af celler med IGI erhvervet når en vis størrelse, så den apoptotiske proces kan reducere deres størrelse for en lille tid, indtil den når en anden lavere størrelse, hvor spredning fortsætter igen.

På tidspunktet iteration 5000 100% af ikke-stamceller cancerceller dræbes, simulerer en (perfekt) cancerterapi og forårsager drastiske fald af de ikke-stamceller cancerceller. Men da CSCS er mere modstandsdygtige over terapeutiske indgreb, såsom kemoterapi eller bestråling sammenlignet med deres differentierede modparter [36], de CSCS forbliver i simuleringen.

Den nederste del af fig 2 viser tværsnit af denne flercellede systemudviklingen på forskellige tidspunkter iterationer. Disse tværsnit svarer til 2D sektioner af et plan, der krydser midt på gitteret, som viser en udvidelse af tumorcellerne (DCC’er), med koloniseringen af ​​mange områder, der tidligere startet med nogle DCC’er som følge af den kontinuerlige tilstedeværelse af CSCS (vist med forstørrede størrelser i tværsnit). Den øjebliksbillede på

t

= 5000 viser, hvordan disse DCC’er elimineres ved effekten af ​​behandlingen. De næste snapshots viser, hvordan de raske celler, der ikke har udført det maksimale antal divisioner fylde rummet hurtigt (se f.eks tværsnittene ved t = 5020 og 5250), men de ikke-stamceller cancerceller komme sig hurtigt, fordi CSCS ikke dræbt producere ikke-stamceller kræftceller igen. Disse DCC’er producere en evolution mønster ligner den i begyndelsen af ​​simulationen, som vist i tværsnittene og i den øverste del af fig 2.

Der er imidlertid en vigtig og tydelig forskel i forhold til den første vækstmønster for DCC’er: denne anden proliferation på ikke-stamceller cancerceller er hurtigere. Dette skyldes efter eliminering af DCC’er, CSCS havde flere muligheder for at formere og differentiere i den lille mængde tid, indtil gitteret er helt fyldt med det meste sunde celler. Derfor de få ikke-stamceller cancerceller, efter differentiering, kan producere hurtigere proliferation af ikke-stamceller cancerceller. På den anden side, i den første del af simuleringen blev mange iterationer nødvendig for at opnå et par DCC’er med kendetegnende IGI erhvervet i betragtning af de få muligheder for celledeling og den lave kendetegnende mutationsrate.

Dog situationen ville ændre sig, hvis CSCS ikke havde mulighed for at formere sig og differentiere i kort interval med tilstrækkelig ledig plads efter behandlingen. Forsøget blev gentaget, men denne gang ved at overveje en situation, hvor behandlingen dræber DCC’er gradvist og inden for en given periode. Figur 3 viser en anden kører, selv nu behandlingen påføres mellem iterationer 5000 og 6000, dræbte 1% af DCC’er i hver iteration. Nu er der en vigtig forskel efter begyndelsen af ​​behandlingen, fordi der i de næste iterationer de raske celler hurtigt erstatte de frie websteder, der er opført som en konsekvens af afskaffelsen af ​​et begrænset antal DCC’er. De fleste af de få CSCS derfor omringet af celler, uden mulighed for proliferation og differentiering, som i det tidligere tilfælde. Dette kan observeres i de snapshots, der svarer til iterationer 5000 og 5250.

Grafen viser udviklingen gennem tiden gentagelser af antallet af differentierede Cancer Cells-DCC’er (kontinuerlig rød linje) med g = 5, mens resten af de parametre blev indstillet til deres standard værdier. En række cancer stamceller (CSCS) svarende til 1% af gitteret størrelse indføres fra begyndelsen af ​​simuleringen (stiplet grøn linje). Mellem iterationer 5000 og 6000 DCC’er dræbes med en sandsynlighed på 1%. Den nederste del viser snapshots af centrale dele af flercellede systemudviklingen svarende til tre forskellige tidspunkter iterationer (Farver: Grå-sunde celler, Blue-DCC’er, Rød-forstørret størrelse-CSCS)

På tidspunktet. iteration

t

= 6000 behandlingen ophørt, og DCC’er begynder at formere sig igen. Ikke desto mindre hældning i genvækst er ikke så høj som i det foregående tilfælde (figur 2), fordi behandlingen strategi ikke tillod differentieringen af ​​et betydeligt antal CSCS som i det første tilfælde. Dette kan ses i udviklingen grafer (figur 2 og 3), eller i snapshots. For eksempel sammenligning af øjebliksbillede af figur 2 på

t

= 6000 (1000 iterationer efter begyndelsen af ​​genvækst) og snapshot på

t

= 8000 i figur 3 (2000 iterationer efter begyndelsen af ​​genvækst da behandlingen ophører ved

t

= 6000), viser klart hurtigere stigning af DCC’er anvendelse af en høj intensitet behandling i en kort periode. Dette indikerer derfor, og forklarer, at denne strategi, at anvendelsen af ​​en behandling mod ikke-stamceller kræftceller med lav intensitet og med en længere periode, er bedre hensyn til den fremtidige genvækst af tumor adfærd.