PLoS ONE: den prognostiske betydning af metabolisk respons Heterogenitet i metastatisk kolorektal cancer

Abstrakt

Baggrund

tumoral heterogenitet er en vigtig faktor for resistens i solide tumorer. FDG-PET /CT kan identificere tidligt under kemoterapi ikke-responsive læsioner i hele kroppen tumor belastning. Denne prospektive multicentrisk proof-of-concept studie udforsker intra-individuelle metaboliske respons (MR) heterogenitet som en behandling effekt biomarkør i chemorefractory metastatisk kolorektal cancer (mCRC).

Metoder

Standardiseret FDG-PET /CT blev udført ved basislinie og efter den første cyklus af kombineret sorafenib (600mg /dag i 21 dage, derefter 800 mg /dag) og capecitabin (1700 mg /m /dag administreret D1-14 hver 21. dag). MR vurdering blev kategoriseret efter andelen af ​​metabolisk ikke-reagere (ikke-MR) læsioner (stabil FDG uptake med SUVmax fald 15%). Blandt alle målbare læsioner

Resultater

Ninety -To patienter blev inkluderet. Den mediane samlede overlevelse (OS) og progressionsfri overlevelse (PFS) var 8,2 måneder (95% CI: 6.8-10.5) og 4,2 måneder (95% CI: 3.4-4.8) hhv. I de 79 vurderbare patienter viste tidligt PET-CT ingen metabolisk ildfast læsion i 47%, en heterogen mR med mindst én ikke-mR læsion i 32%, og en konsekvent ikke-mR eller tidlig sygdomsudvikling i 21%. På eksplorativ analyse, patienter uden enhver ikke-mR læsion viste en signifikant længere progressionsfri overlevelse (HR 0,34; 95% CI: 0,21-0,56, P-værdi 0,001) og OS (HR 0,58; 95% CI: 0,36 til 0,92, P -værdi 0,02) sammenlignet med de andre patienter. Andelen af ​​ikke-MR-læsioner i tumor belastning påvirkede ikke PFS /OS.

Konklusion

tilstedeværelsen af ​​mindst én metabolisk ildfast læsion er forbundet med en dårligere resultat i avancerede FRK patienter behandlet med kombineret sorafenib-capecitabin. Tidlig påvisning af behandling-induceret mR heterogenitet kan være en vigtig prædiktiv effekt biomarkør i mCRC

Prøve registrering

ClinicalTrials.gov NCT01290926

Henvisning:. Hendlisz A, Deleporte A, Delaunoit T, Maréchal R, Peeters M, Holbrechts S, et al. (2015) den prognostiske betydning af metabolisk respons Heterogenitet i metastatisk kolorektal cancer. PLoS ONE 10 (9): e0138341. doi: 10,1371 /journal.pone.0138341

Redaktør: Daniele Santini, University Campus Bio-Medico, ITALIEN

Modtaget: August 6, 2015; Accepteret: August 27, 2015; Udgivet den 30. september, 2015

Copyright: © 2015 Hendlisz et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens Støtte Information filer

Finansiering:. Institut Jules Bordet sponsoreret denne undersøgelse. Bayer Healthcare AG møbleret både et tilskud og sorafenib men spillede ingen yderligere rolle. AH, PF, M. Paesmans, LA, MM havde adgang til de rå data. Den tilsvarende Forfatteren havde det endelige ansvar for at indsende til offentliggørelse. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:. Forfatterne af dette manuskript har læst tidsskriftets politik og har følgende konkurrerende interesser: Institut Jules Bordet sponsoreret denne undersøgelse. Bayer Healthcare AG finansierede denne undersøgelse ved at yde både et tilskud og sorafenib men spillede ingen yderligere rolle. AH, PF, M. Paesmans, LA, MM havde adgang til de rå data. Den tilsvarende Forfatteren havde det endelige ansvar for at indsende til offentliggørelse. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet. AH spillet en rådgivende rolle og modtog honorarer fra Sirtex, Roche, Bayer, Sanofi og Amgen; M. Paesmans spillet en rådgivende rolle og modtog honorarer fra Merck, Roche, Bayer, Sanofi og Amgen; M. Piccart spillet en rådgivende rolle og modtog honorarer fra Roche Bayer; PF spillet en rådgivende rolle og modtog honorarer fra Sirtex, Roche, Bayer. Alle andre medforfattere har nogen interessekonflikter at afsløre. Dette ændrer ikke forfatternes overholdelse PLoS ONE politikker om datadeling og materialer

Introduktion

Udviklingen af ​​nye lægemidler til solide tumorer er i øjeblikket belastet af stigende regulatoriske krav på bedre at definere subpopulationer bærer resistente sygdomme med henblik på at skåne patienter fra ubrugelige toksiciteter og samfundet fra uoverkommelige omkostninger i tilfælde af ineffektive behandlinger.

Tumor heterogenitet gennem eksistensen af ​​resistente subkloner (genetisk drift) eller lokale miljømæssige faktorer er i dag accepteret som en vigtig determinant for behandling resistens. Dog er følsomme biomarkører for tumoral heterogenitet mangler. [1-3] Aktuel svar vurderingsmetoder hjælp morfologi (RECIST med MRI /CT) eller metabolisme (PERCIST hjælp FGD-PET /CT) tillader ikke beskrivelsen af ​​tumor heterogenitet fordi dichotomization af respons (versus ikke-respons) kræver opsummering af målinger eller udvælgelsen af ​​en enkelt mest repræsentative læsion. [4] Desuden de fleste af de nye biologiske behandlinger gør respons evaluering endnu mere udfordrende ved få tilfælde af tumor krympning. [5-8]

Imaging tumor stofskifte ved hjælp af

18F-fluorodeoxyglukose positronemissionstomografi kombineret med computertomografi (FDG-PET /CT) giver mulighed for hurtig identifikation af behandlingsrelaterede refraktære læsioner med en høj negativ prædiktiv værdi (NPV). [9 -14] FDG-PET er i øjeblikket centralt i de internationale anbefalinger til respons vurdering for Hodgkins sygdom og aggressive non-Hodgkins lymfom, hvor medicinske tilstande det bruges almindeligt som grundlag for terapeutiske beslutninger. [14-17] I modsætning hertil solide tumorer er ofte mere resistente over for behandling og afslører mindre og langsommere ændringer i FDG optagelse under terapi, der fører til, at der findes forskellige kriterier for metabolisk respons vurdering på læsionen såvel som på patientens niveau. [ ,,,0],18,19] Denne løbende diskussion forklare, hvorfor metabolisk billeddannelse endnu ikke har erhvervet en biomarkør status i solide tumorer.

metabolisk billedbehandling giver en hel-krop kvantitativ vurdering af behandlingsrelaterede forandringer i tumoral glycolysen tidligt efter behandlingsstart, før der observeres nogen morfologiske ændringer. Det har derfor mulighed for at opdage tumoral heterogenitet ved at afsløre, hvordan forskellige tumor sites opfører sig i respons på behandlingen.

Flere forsøg tyder meningsfuld klinisk aktivitet af kombineret sorafenib-capecitabin i metastatisk brystkræft og tarmkræft. Men signifikant toksicitet af kombinationen gør dets anvendelse i praksis er uforenelig med en palliativ indstilling, yderligere understreger behovet for at identificere en følsom biomarkør for patient udvælgelse. [20,21] Foreløbige rapporter i lunge- og nyrekræft tyder på, at FDG-PET-baserede metaboliske respons vurdering kunne bruges som en prædiktiv biomarkør for sorafenib. [22,23]

retssagen er et proof-of-concept studie designet til at udforske intra-individuelle mR heterogenitet som prognostisk biomarkør for denne kombination af en biologisk og et cytotoksisk middel i mCRC.

Materiale og metoder

belgiske kompetente myndigheder og etiske komiteer i de 6 deltagende centre, der er godkendt i undersøgelsen (EudraCT 2010-023695-91, clinicaltrials.gov NCT01290926) , udformet som en potentiel multicentrisk single-arm fase II, med et-trins periodisering.

Patienter med histologisk påvist inoperabel metastaserende CRC ikke alle standard behandlinger, men ikke nødvendigvis bevacizumab var støtteberettigede. Eksklusionskriterier var kontraindikationer for capecitabin og sorafenib, ECOG performance status (PS) 1, alder 18 år, og cerebral metastase. Normal orgel og knoglemarvsfunktion, en forventet capecitabin 850 mg /m

2 gange dagligt på dag 1 til 14, hver 21. dag. En cyklus blev defineret som en periode på 21 dage. Bivirkninger blev rapporteret i henhold til National Cancer Institute Kriterier, version 3.0 (https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/ctcaev3.pdf). Undersøgelse medikamenter skulle standses ved sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet når indtraf. RECIST 1.1-radiologisk respons blev vurderet lokalt hver to cykler (6 uger). Patienterne blev fulgt indtil objektiv sygdomsprogression og hver 3. måned derefter for overlevelse vurdering.

FDG-PET /CT Imaging

For FDG-PET /CT patienterne blev henvist til en af ​​de 5 deltagende PET /CT-centre, der tidligere er godkendt til deltagelse baseret på FDG-PET fantom imaging undersøgelse for kvalitet centrale vurdering [24]. En uafhængig akademisk molekylær billeddannelse core laboratorium (OriLab) centraliseret alle FDG-PET /CT-billeder via anonyme cd-rom, kontrolleres billedets kvalitet, DICOM overskrifter, overholdelse af de standardprocedurer Imaging Manuelle og billedbehandling Case Report Forms.

Baseline FDG-PET /CT blev udført inden for 7 dage forud for kemoterapi initiering og gentages under samme tekniske og patienttilstande på dag (D) 21 (interval D19-D23), med D1 som den første dag i kemoterapi administration. Før FDG injektion, faste ≥ 6 timer og glykæminiveauer niveauer 120 mg /dl for ikke-diabetikere, og 180 mg /dl for krævedes diabetespatienter. Korttidsvirkende brug insulin på dagen for FDG-PET /CT var ikke tilladt.

PET /CT blev indledt 60 til 90 minutter efter intravenøs injektion af 3,7-7,4 MBq /kg FDG, optimeret til kropsvægt . Tilsvarende FDG aktivitet (+/- 15%) og tidsvindue (+/- 15 min) blev anvendt til den anden PET /CT.

Hele kroppen scanning med en lav dosis CT (uden intravenøs eller oral kontrast, fra proksimale femur til kraniet) blev udført, umiddelbart efterfulgt af købet PET. Imaging erhvervelse og genopbygning været stabil gennem hele studieperioden. Den anden FDG-PET /CT var strengt blindet til efterforskerne, og blev ikke tilføjet til patientens (elektronisk) medicinske journaler.

Den standard optagelse værdi (SUV) af FDG anvendte var muskelmassen-baserede maksimal SUV værdi inden læsionen (SUVmax, g /ml).

Alle FDG-PET /CT-billeder blev analyseret i partier bruger den samme software (PETVcar version 4.6, General Electric, USA) og vise teknikker. To ledende nuklearmedicinske læger (PF, CG) udførte uafhængig mR-analyser ved hjælp af en foruddefineret 3-trins metode [13] For det første på grundlinjen PET /CT blev target læsioner identificeret efter følgende kriterier:. Transaksial diameter (målt på CT af PET /CT) 15 mm, intens FDG optagelse ( 2 x normal lever parenkymatisk optagelse), og med en entydigt neoplastisk basis. Hvert mål læsion blev derefter klassificeret som ikke reagere (fald på SUVmax på anden PET-CT 15%) eller reagere. For det andet blev patienterne klassificeret i henhold til den læsionale fordeling af mR; klasse I: mangel af metabolisk ikke-reagerer læsion, klasse II: en mindre del af hele kroppen tumor belastning viser en ikke-svar, klasse III: betyder stor del af hele kroppen target tumor belastning ikke reagerer, og klasse IV: alle target-læsioner er ikke-reagere, eller tilstedeværelsen af ​​en progressiv læsion (progression defineres som 25% stigning i SUVMax, eller fremkomsten af ​​en ny læsion). (Figur 1) Endelig forskellige metoder til patientens respons dichotomization (metaboliske responders versus ikke-respondenter) blev udforsket

Klasse 1:. Ingen metabolisk reagerer læsion; Klasse 2: mindretal af reagerer læsion blandt hele kroppen target tumor belastning; Klasse 3: størstedelen af ​​hele kroppen target tumor belastning reagerer ikke; Klasse 4:. Alle target læsioner er ikke-reagere, eller tilstedeværelsen af ​​progressive læsioner [progression defineres som 25% stigning af FDG optagelse på anden PET, eller fremkomsten af ​​en ny læsion]

statistiske overvejelser

en første co-primære mål defineret minimal klinisk aktivitet nødvendig for at udforske den negative prædiktive værdi af metabolisk respons imaging på OS som en overlevelsesprocent på 6 måneder 30% ifølge den eksisterende litteratur om chemorefractory CRC. For at afvise nulhypotesen, at seks måneder-OS sats ville være 30% ved hjælp af en binomialfordeling, en 1-sidet test med α = 0,025 og en effekt på 90% i tilfælde af en ægte 6 måneder-OS ≥ 50% blev anvendt, kræver en prøvestørrelse på 66 egnede patienter blev fulgt i mindst 6 måneder. En intent-to-treat (ITT) metode blev anvendt.

Den anden co-primære mål var den prognostiske værdi af mR klassificering. Baseret på en tidligere undersøgelse [13], og foregribelse af en 95% berettigelse sats, en 50% tidlig PET /CT ikke responderede sats, og en hazard ratio (HR) omkring 0,385 til sammenligning mellem overlevelse distributioner, var nødvendige 54 arrangementer for en magt 90% og en tosidet logrank test på 2,5% niveau.

Fordi mR sats overvåget i løbet af undersøgelsen var højere end forventet, at antallet af hændelser, der skal overholdes blev øget til 62. Denne beslutning blev taget uden at ændre HR at blive opdaget og uden at estimere denne HR under forsøgets gennemførelse.

Sekundære mål var at beskrive PFS, objektiv responsrate og toksicitet og at bestemme den prædiktive værdi af tidlig MR på PFS.

for første co-primære mål, den 6 måneder-OS, median (m) OS og MPFS blev beregnet ud fra patientens inklusion. For det andet co-primære mål blev den prædiktive værdi vurdering af mR på OS og PFS sker fra tidspunktet for den anden FDG-PET /CT på patienter, der har gennemgået den anden FDG-PET /CT for at styre som garanti-tid bias. [25] PFS blev beregnet op til tidspunktet for sygdomsprogression eller død, alt efter hvad indtraf først. Kaplan-Meier-estimater blev anvendt til at karakterisere PFS og OS, og log-rank test for at undersøge sammenligninger mellem overlevelseskurver. Cox ‘proportionale farer model blev brugt til at beregne HR og deres 95% CI

Den multivariate analyse blev udført ved hjælp af Cox’ proportionale hazard model. Variabler med en univariat P-værdi 0,20 blev anset som mulige prædiktorer i den flerdimensionale model. Vi udførte trinvis fremad udvalg af variabler, dvs. fremad valg, men på hvert trin variabler allerede i modellen kunne blive droppet, hvis deres tilhørende p-værdi blev 0,05. For at verificere den endelige model, blev også bagud udvalg af variabler udført på alle variabler med univariat p-værdi 0,20, hvilket resulterer i det samme sæt af variabler [26]

Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af SAS 9.4 (. SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) og GraphPad Prism 6 software.

Patienter fundet med en tidlig metabolisk progressiv sygdom (klasse IV) ikke blev udelukket fra de statistiske analyser, som målene for papiret skulle viser den prædiktive værdi af tidlig metabolisk respons på OS og PFS, hvilket indebærer nødvendigheden af ​​en intent-to-treat analyse. Arrangementet “progression” i definitionen af ​​PFS er desuden en radiologisk progression. Patienter, der tilhører klasse IV ikke opfylder denne definition af radiologisk progression, som stadig er en begivenhed, der skal forudsiges.

Resultater

Mellem februar og oktober 2011 blev 97 konsekutive patienter indskrevet i 6 kliniske centre . Consort diagram beskriver de grunde til at mene 5 patienter som støtteberettigede, med undtagelse af dem fra al analyse (figur 2). De støtteberettigede patienter (

N

= 92), median alder 63 (interval 28-83), mand /kvinde-forhold på 54/46, PS 0 (55%) eller 1 (45%) fik en median på 5 (interval 0-44 +) cykler af sorafenib-capecitabin efter en historie om en median på 3 (interval 1-6) tidligere terapeutiske linjer, herunder bevacizumab i 55% af patienterne. Codon 12-13 KRAS mutationer var til stede i 52%.

toksicitet (tabel 1)

Patienter præsenteret en median på 7 (Q1 = 4, Q3 = 9) forskellige bivirkninger under behandlingen. Alle undtagen én patient oplevede mindst én toksicitet enhver grad, hvoraf 61,4% med mindst én grad III-IV. Grad III-IV bivirkninger var hovedsagelig træthed (21,6%), hand-foot hudreaktioner (HFSR) (15,9%) og diarré (12,5%). Ingen giftige død blev observeret. Toksicitet førte til dosere modifikationer i 63,6% og terapi afbrydelse i 5,7% af tilfældene

Overlevelsesdata og radiologisk respons

MOS og MPFS var 8,2 måneder (95% CI: 6,8-10,5). og 4,2 måneder (95% CI: 3.4-4.8) hhv. OS rate ved 6 måneder var 71% (65/92) (95% CI: 61% -79%), hvilket er betydeligt højere end den minimale virkningsgrad 30% foruddefineret i det statistiske plan (

s

-værdi . 0,001), møde den kliniske co-primære endepunkt

Ifølge RECIST blev delvis respons observeret i 7/92 patienter (7,6%, 95% CI 2,2-13,0). I de 79 evaluerbare patienter blev sygdomsbekæmpelse ved første evaluering (partielle responser og stabile sygdomme i henhold til RECIST) bemærkede i 32/37 (80%) af patienterne med konsekvent mR versus 24/42 (57%) i andre patienter (

s

-værdi 0,006) (tabel 2)

Metabolisk respons analyse

MR-data var tilgængelige for 79 patienter:. 37 (46,8%) blev klassificeret som klasse JEG; 14 (17,7%) som klasse II; 11 (13,9%) som klasse III; og 17 (21,5%) som klasse IV. Inden klasse IV, 8 patienter (10%) viste tidligt metaboliske sygdomsprogression.

Patienter uden metabolisk ikke-responderende læsioner (klasse I) udføres bedre end patienter med heterogene reaktioner (klasse II og III) eller med en konsekvent manglende respons eller progressiv sygdom (klasse IV). Forskellen mellem de fire klasser er statistisk signifikant for MPFS (

s

-værdi 0,001), men ikke for MOS (

s

-værdi = 0,13). (Fig 3A og 3B)

Klasse 1: ingen metabolisk reagerer læsion; Klasse 2: mindretal af reagerer læsion blandt hele kroppen target tumor belastning; Klasse 3: størstedelen af ​​hele kroppen target tumor belastning reagerer ikke; Klasse 4: alle target læsioner er ikke-reagere, eller tilstedeværelsen af ​​progressive læsioner [progression defineres som 25% stigning af FDG optagelse på anden PET, eller fremkomsten af ​​en ny læsion]. * Fra datoen for den anden FDG PET-CT

To klassifikationer blev anset for at rapportere svar på en dikotomiseret måde ifølge hr heterogenitet blandt læsioner:. Klasser (I og II) versus klasser (III og IV ) [13], og klasser (I) versus klasser (II + III + IV). Den første sammenligner resultatet i overensstemmelse med den dominans af ikke-MR-læsioner i tumor belastning, den anden i henhold til den konsistens af mR (tabel 3, figur 4). “Brug af” dominans “klassifikation til at definere tidlig metabolisk manglende respons, var den anden co-primære mål, som var at identificere en prognostisk værdi på overlevelse for tidlig metabolisk vurdering, ikke er opfyldt, mens det lykkedes at skelne patienter i henhold til deres udfald ved hjælp sonderende “konsistens” klassifikation “. Fem af de 42 patienter (12%) med mindst én ikke-reagerer læsion forblev fri for sygdomsprogression efter 6 måneder, versus 15 af de 37 klasse i patienter (41%) (

p

-værdi 0,005).

Multivariat analyse efter trinvis variabel udvælgelse af alder, PS, antallet af tidligere kemoterapi linjer, bevacizumab forbehandling, køn, Body Mass Index (BMI), HFSR forekomst og mR beholdt fraværet af metabolisk resistente læsion (klasse i) som den eneste variabel signifikant korreleret med både MOS og MPFS (tabel 4).

diskussion

tumoral heterogenitet, beskrevet som sameksistensen af ​​genomisk forskellige subkloner inden en patient tumor belastning eller til lokale miljøforhold, er anerkendt som en vigtig faktor for resistens over for behandling i solide tumorer. [1-3] Men interlesional tumor heterogenitet i metastatisk indstilling er ikke omfattet af nuværende metoder respons vurdering på grund af analysen “metoden udfører gennemsnit af svarene blandt læsioner. Denne prospektive multicentrisk proof-of-concept studie udforskede interlesional mR heterogenitet som en biomarkør for behandling modstand i fremskredne solide tumorer.

Som tidligere rapporteret i flere solide tumorer, FDG-PET /CT respons vurdering efter en terapi cyklus tillader en hurtig identifikation af ikke-reagere læsioner /patienter, der opfylder de nødvendige betingelser for at blive potentielt en god prædiktiv biomarkør, hvilket er afgørende for at undgå ubrugelige toksicitet. [4,9-12,22,27] Desuden betydelige skrider frem, og gennemførelsen af ​​standardiserede metode for FDG-PET /CT scanning, herunder homogenisering af billeddiagnostiske procedurer og patientens forberedelse, kvalitetskontrol og uafhængig central analyse, giver nu dens anvendelse i multicentrisk forsøg. [24,27,28]

At studere tumoral heterogenitet kræver evaluering af respons af hele baseline metastatisk tumor belastning uden begrænsning i antal eller site. Men eksisterende morfologiske (WHO, RECIST) og metabolisk (EORTC, PERCIST) svar vurderingsmetoder ikke tager hensyn til dette svar heterogenitet, fordi de kun overveje et begrænset antal operatør-udvalgte target læsioner og /eller udføre summen eller gennemsnit af responsvariabler . [4,19,29,30] Desuden bliver klassisk udføres sent under behandlingen, disse vurderingskriterier foranstaltning respons, mens fra et klinisk synspunkt, er det tilstedeværelsen af ​​ikke-svar, der udløser behov for behandling tilpasning. Til dette, er baseret på tidligere forskning, for at optimere den negative prædiktive værdi (NPV) af mR vurdering, en 15% cut-off værdi på SUVmax falde i stedet for standard 25-30% respons cut-off værdi blev valgt. [ ,,,0],18,31] en sådan low cut-off værdi maksimalt undgår uberettiget benægtelse til en potentielt aktiv behandlingsregime.

med hensyn til karakterisering af respons heterogenitet blandt læsioner, denne undersøgelse vedtog en flertrins beskrivende procedure. Først blev en læsion-by-læsion respons analyse af alle målbare læsioner på baseline FDG-PET /CT uden begrænsning af deres antal udførte anvende 15% cut-off for manglende besvarelse. Derefter blev en patient-baseret 4-class klassificering gældende, beskriver tilstedeværelse og andelen af ​​metabolisk ikke-responderende læsioner blandt hele kroppen tumor belastning. [13]

Brug af disse metoder, 22% af patienterne viste samlede behandling modstand hvoraf 10% viste tidligt metaboliske sygdomsprogression på 3 uger. Denne observation viser vigtigheden af ​​at udføre baseline FDG-PET /CT så tæt som muligt før starten af ​​den testede lægemiddelindgivelse, fordi hurtig sygdomsprogression under denne tidsramme kan føre til falsk negative mR vurdering.

På anden side efter en behandlingscyklus, 32% af patienterne viste heterogene metaboliske reaktioner kombinerer resistente med potentielt reagerer læsioner (klasse II og III). Af disse 18% udviste ikke-mR i den mindre, mens 14% viste en ikke-mR i størstedelen af ​​tumor belastning. Andelen af ​​heterogene respons observeret i denne undersøgelse er betydelig, hvilket bekræfter tidligere observationer i en uafhængig mCRC patientgruppe behandlet med kemoterapi, hvor heterogenitet mR blev beskrevet i 67% af patienterne. [13] Andre sammenligninger er umuligt, fordi oplysninger om heterogenitet mangler i de fleste tilgængelige litteratur, der gælder dichotomization til respons vurdering. [32-34]

Faktisk til klinisk beslutningstagning, vurdering reaktion er generelt rapporteret dichotomously, fordi klinikere nødt til at beslutte, om at fortsætte eller tilpasse påbegyndt behandling. Sådanne oplysninger-reducerende svar rapportering kan kun være tilstrækkelig i tilfælde af homogen mR, men slører nyttig information i tilfælde af reaktion heterogenitet.

Resultat analyse i denne undersøgelse viste, at MPFS og MOS er sammenlignelige hos patienter, der bærer et eller flere metabolisk modstandsdygtige læsion. Kun patienter uden resistente læsion (klasse I) syntes at have et bedre resultat (MPFS og MOS) sammenlignet med alle andre. Det synes derfor, at tilstedeværelsen, men ikke antallet /andelen af ​​ikke-reagere læsioner er den vigtigste prognostiske faktor. Desuden er dens værdi forstærket af en multivariat analyse viser ikke foreligger nogen metabolisk behandlingsresistent læsion som en selvstændig prognostisk faktor for både PFS og OS.

En gyldig vurdering af en prædiktiv biomarkør kræver en betydelig grad af aktivitet regime under undersøgelse. Dette blev opnået, da 71% af de inkluderede patienter var stadig i live efter 6 måneder, hvilket var betydeligt højere end den minimale aktivitet foruddefineret i undersøgelsen design. ITT-analyse af de 92 egnede patienter viste en MPFS på 4,2 måneder og en MOS på 8,2 måneder respektivt, hvilket tyder på en samlet gavnlig effekt for dette stof kombination i forhold til de seneste historiske data med 2 måneder MPFS og 4-6 måneder MOS i samme kliniske omgivelser . [6,31,35-37]

Desuden er denne undersøgelse bekræfter behovet for en effektiv prædiktiv svar biomarkør for en sorafenib indeholdende regime, på grund af den høje toksicitet profil sammen med de fattige følsomhed morphology- baserede imaging (CT /MR) til påvisning af reaktioner (kun 8% af delvis respons ifølge RECIST) under behandlingen. [7,8,38]

En stor anvendelse af standardiserede metaboliske imaging forventes i begyndelsen af ​​lægemiddeludvikling (fase i-II) af to grunde: (i) som FDG-PET respons analyse synes at være korreleret med prognose, det giver en hurtig vurdering af det nye lægemiddel aktivitet selv i små patientpopulationer, og (ii) billede-styrede biopsier af resistente læsioner kunne identificere den molekylære basis for behandling resistens ved at påvise genomisk eller epigenomic heterogenitet.

i denne undersøgelse for eksempel halvdelen (47%) af patienterne ikke udviste nogen resistente læsion, hvilket indikerer en bemærkelsesværdig aktivitet niveau for sådan en stærkt forbehandlet patienter befolkning, upåagtede af klassisk morfologisk billeddannelse.

Desuden ved metastasebehandling, FDG-PET /CT kan give et redskab til identifikation af patienter med en eller meget få metastatisk sites modsætter til behandling, for hvem en fortsættelse af uændret terapi bærer en grum prognose. Dette rejser potentiale tilsætte locoregional ablative behandlinger styret af billeddannelse af metabolisk respons, for at opnå homogenitet af sygdomsbekæmpelse og genoprette prognose. Hvis den aktuelle observation bekræftes af en igangværende multicentrisk retssag, (clinicaltrials.gov NCT01929616), randomiserede prospektive forsøg hjælp tidligt FDG-PET /CT respons vurdering som et interventionel værktøj til at målrette locoregional terapi (f.eks. Kirurgi, radioembolization, radiofrekvens ablation), vil begrundes.

Endelig i mangel af randomiserede data baseret på PET respons, er det fortsat skal bevises, om tilstedeværelsen af ​​metabolisk ikke-reagerer læsioner er en biomarkør identificerer mere heterogene sygdomme med sig selv en dårligere prognose, eller en virkelig terapeutisk prædiktiv værktøj til en given behandling.

konklusioner

Metabolisk respons vurdering muliggør tidlig identifikation af behandlingsresistente tumor sites. Tilstedeværelsen af ​​metabolisk ildfaste læsioner forekommer negativ indflydelse samlede behandlingsresultat uanset deres antal, hvilket bidrager til den stigende dokumentation for, at tumor heterogenitet er et centralt element i kræftbehandlingen.

Tidlig vurdering af mR heterogenitet er en potentielt stærk prædiktiv biomarkør muliggør personalisering af kræftmidler ved at øge deres omkostningseffektivitet og besparende ubrugelige toksiciteter.

Støtte Information

S1-protokollen. . Undersøgelse protokol

doi: 10,1371 /journal.pone.0138341.s001

(PDF)

S1 TREND Tjekliste. TREND Tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0138341.s002

(PDF)

Tak

Vi takker de deltagende patienter og deres familier, personale på hver af de studiecentre og tilsagn om klinisk forskning associate Frederic Hoerner og data leder Veronique Van Laethem. Forfatterne takker fru Carolyn Straehle, Caroline Vandeputte, Jalal Vakili og Anne Denis til redigering og brainstorming hjælp under udarbejdelse og indsendelse af dette manuskript.