PLoS ONE: I Silico Identifikation og in vitro og in vivo Validering af antipsykotisk lægemiddel fluspirilen som en potentiel CDK2- hæmmer og en Kandidat Anti-Cancer Drug

Abstrakt

hepatocellulært carcinom (HCC) er en af ​​de førende årsager til kræft-relaterede dødsfald på verdensplan. Kirurgisk resektion og konventionel kemoterapi og strålebehandling i sidste ende mislykkes på grund af tumor tilbagefald og HCC modstand. Udviklingen af ​​nye behandlingsformer mod HCC er således et presserende behov. De cyklin-afhængige kinase (CDK) veje er vigtige og veletablerede mål for kræftbehandling. Navnlig CDK2 er en vigtig faktor, der regulerer cellecyklus G1 til S overgang og et kendetegn for cancere. I denne undersøgelse, vi udnyttet vores gratis og open-source protein-ligand docking software, iDock, fremadrettet at identificere potentielle CDK2 inhibitorer fra 4.311 FDA-godkendte småmolekylelægemidler bruger en nyorientering strategi og et ensemble docking metode. Sorteret efter gennemsnitlig iDock score blev ni forbindelser indkøbt og testet

in vitro

. Blandt dem, antipsykotisk lægemiddel fluspirilen udviste den højeste antiproliferativ virkning i human hepatocellulært carcinom HepG2 og Huh7-celler. Vi viste for første gang, at fluspirilen behandling signifikant forøget procentdelen af ​​celler i G1-fasen, og faldt udtrykkene for CDK2, cyclin E og Rb, samt phosphoryleringer af CDK2 på Thr160 og Rb på Ser7